Rozuwastatyna

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku ROZUWASTATYNA (ROSUVASTATIN)

Sk³ad:

substancja czynna: rozuwastatyna;

1 tabletka zawiera rozuwastatynê (w postaci wapnia rozuwastatyny) – 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa; laktoza jednowodna; wodorofosforan wapnia dwuwodny; kros powidon; stearynian magnezu;

mieszanka do pow³okowania zawiera: alkohol poliwinylowy, tlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (makrogiol), talk, tlenek ¼elaza ¼ó³ty (E 172), tlenek ¼elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletka powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizyko-chemiczne: tabletka powlekane, od pomarañczowo-ró¼owego do ró¼owego koloru, o kszta³cie okr¹g³ym, z powierzchni¹ dwuwypuk³¹.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba, organ docelowy odpowiedzialny za obniżenie poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, w efekcie zmniejszając ogólną liczbę cząstek VLDL i LDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu we frakcji LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu we frakcji HDL. Ponadto zmniejsza stężenia apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90% maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań rozuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dozowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasilonego dozowania odpowiedź na stosowanie rozuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22%.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko według skali Framinghama <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej (IMT)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postęp maksymalnego IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentatywni dla populacji docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestników badania losowo przydzielono do grupy placebo (n=8901) lub rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45% (p<0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20% według skali Framinghama (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-rok. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyku (9302 uczestnicy łącznie) z wartością wyjściową ≥5% według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-rok. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2% uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były mialgia (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% – placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% – placebo) i wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% – placebo), ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% – placebo) i mialgia (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo 12-tygodniowych badaniach (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego dozowania rozuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów miało 10–13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio w grupach przyjmujących rozuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie zaobserwowano żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Badanie to (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę odpowiedzi lipidowej i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni bezprzerwowej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i cholesterolu nieHDL (7,4%) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%.

W otwartym badaniu nasilonego dozowania u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0%), całkowitego cholesterolu (19,2%) i cholesterolu nieHDL (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co obserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rozuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład

Rozuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90%, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rozuwastatynę przypada ponad 90% aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90% dawki rozuwastatyny wydalane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Około 5% wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności – 21,7%). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pomocą białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowym eliminowaniu rozuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rozuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne pacjentów.

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rozuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewydolnością lekką lub umiarkowaną. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rozuwastatyny w osoczu były trzykrotnie wyższe, a poziomy metabolitu N-desmetylowego – dziewięć razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rozuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

W badaniu pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji rozuwastatyny u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pomocą białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji rozuwastatyny. Przy określonych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja rozuwastatyny (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja leku u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja rozuwastatyny była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych środków nielikwiowych (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety oraz innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

Profilaktyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów, u których oszacowano wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako dodatek do korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywnym schorzeniem wątroby, w tym z trwałym podwyższeniem transaminaz osoczowych nieznanej etiologii oraz z jakimkolwiek trzykrotnym przekroczeniem górnej granicy normy (GGN) aktywności transaminaz w osoczu;
• pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomyolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad obecności dziedzicznych chorób mięśni;
• wywiad miotoksykowatości podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym wątrobowego białka transportowego OATP1B1 oraz efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlekowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku Rozuwastatyna ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gefibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gefibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rozuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gefibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki lipidotropowe (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na to, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po podaniu leku Rozuwastatyna. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniżało AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilenia perystaltyki jelit spowodowanego działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania leku Rozuwastatyna z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę leku Rozuwastatyna należy skorygować. Jeśli przewiduje się, że AUC leku wzrośnie około dwukrotnie lub więcej, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących na lek; na przykład przy stosowaniu z gefibrozylem dawka rozuwastatyny będzie wynosić 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (wzrost 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż dwukrotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Rozuwastatyna powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane przedstawione jako zmiana w krotnościach to stosunek wartości przy stosowaniu rozuwastatyny w kombinacji do wartości przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % to różnica procentowa w odniesieniu do wartości przy stosowaniu rozuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/funkcje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryt 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fozamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rozuwastatyny na współlekowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Rozuwastatyna lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) możliwe jest wzrost Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przecenienie leczenia rozuwastatyną lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/zastępcza terapia hormonalna (HRT)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów stosujących jednocześnie rozuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rozuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został dotąd wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rozuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rozuwastatyny.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, obserwowano białkomocz wykrywany za pomocą pasków testowych, pochodzący głównie z kanalików nerkowych, który w większości przypadków był przemijający lub okresowy. Białkomocz nie był wskazówką na ostre lub postępujące schorzenie nerek (patrz dział „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zaburzeniach nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość donoszenia o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny mogą wywoływać de novo lub nasilać istniejące już miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie Rosuwastatyny. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Poziom kreatynokinazy (CK)

Poziomu CK nie należy oznaczać po dużym obciążeniu fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowy poziom CK jest znacznie podwyższony (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórzonego badania potwierdza, że wyjściowy poziom CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• miotoksyczność w wywiadzie na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowy poziom CK jest znacznie podwyższony (>5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują dolegliwości w codziennym funkcjonowaniu (nawet jeśli poziom CK ≤5 × GGN). Po zniknięciu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię lekiem Rosuwastatyna lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom CK w surowicy, który utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i inne leki. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść wynikająca z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Rosuwastatyna w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być dokładnie ważona w porównaniu z potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydyłowym. Jeśli stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydyłowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, jeśli odczuwają osłabienie, ból lub skurcze mięśni. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady padaczki, wskazujące na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy.

Poważne działania niepożądane ze strony skóry

Donoszono o poważnych działaniach niepożądanych ze strony skóry, w tym o zespole Stevensa-Johnsona i wywołanej lekami eozynofilii z objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrozić życiu lub prowadzić do śmierci podczas stosowania rosuwastatyny. Podczas przepisywania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie je monitorować. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS), leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i nigdy więcej go nie stosować.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Rosuwastatyna należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie GGN. Częstość donoszenia o poważnych zaburzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii lekiem Rosuwastatyna.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongoloidalnej około dwukrotnie w porównaniu do pacjentów rasy europejskiej (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą leku Rosuwastatyna u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposoby dawkowania i stosowania”).

Nietolerancja laktozy

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby śródmiąższowej płuc (patrz dział „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn są większe niż to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI>30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego wg skali Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona okresem 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz dział „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy niezwłocznie przerwać.

Rosuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki u ludzi (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rosuwastatyny, mało prawdopodobne jest, że lek będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie terapii. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Rozuwastatynę można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Tabletki 10 mg nie mogą być dzielone, dlatego w przypadku konieczności podania rozuwastatyny w dawce 5 mg należy stosować leki rozuwastatyny innych producentów umożliwiające dawkowanie po 5 mg.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przełożonych z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby zwiększenie dawki do następnego poziomu można przeprowadzić po 4 tygodniach (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg niepożądane reakcje występują częściej niż przy niższych dawkach (patrz rozdział „Działania niepożądane”), ostateczne dozygowanie do maksymalnej dawki 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą przebywać pod regularną kontrolą (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku rozpoczęcia stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu obniżania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa rozuwastatyny dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) jest 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie leku Rozuwastatyna pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w dowolnych dawkach (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa–Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rozuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa–Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Brakuje doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa–Pugha. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Zalecaną dawką początkową dla pacjentów rasy mongolskiej jest 5 mg; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii jest 5 mg (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportujących (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rozuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać terapię rozuwastatyną. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z rozuwastatyną, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z takim współbieżnym stosowaniem oraz odpowiednio skorygować dawkę rozuwastatyny (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecaną dawką początkową jest od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie należy przeprowadzać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie leczenia tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci w wieku do 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 6 lat nie były badane. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana u dzieci w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć środki wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane zdarzenia występujące podczas stosowania rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przemijające.

W tabeli 3 przedstawiono profil niepożądanych reakcji na rozuwastatynę na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia zastosowań pozarejestracyjnych. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemowo-organowych (SOC).

Niepożądane reakcje podzielono według częstości: często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), rzadziej (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania według danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z zastosowań pozarejestracyjnych rozuwastatyny

Tabela 3

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, w wywiadzie nadciśnienie tętnicze).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rozuwastatynę obserwowano proteinurię wykrytą za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wyjściu na rynek nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W przebiegu stosowania leku Rozuwastatyna odnotowano przypadki hematurii, częstotliwość których była niska według danych z badań klinicznych.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym mięsini) oraz rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano podczas stosowania dowolnych dawek rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (>5-krotnie powyżej GNR) należy przerwać leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

W przebiegu stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnej

Odmienne przypadki choroby płuc typu interstycyjnego, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstotliwość donoszenia o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie poziomu CK >10-krotnie powyżej GNR oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jednak profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych.

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane zgodnie z krajowym systemem zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistry w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.