Rosuvastatina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROSUVASTATINA (ROSUVASTATIN)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta contiene rosuvastatina (en forma de rosuvastatina cálcica) – 10 mg o 20 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; fosfato de calcio dihidrato; crospovidona; estearato de magnesio;

mezcla para recubrimiento que contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de color de rosa anaranjado a rosa, forma redonda, superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutárico en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el órgano diana principal de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de baja densidad (LDL), reduciendo así la concentración total de partículas de LDL y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (HDL). Asimismo, reduce los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol en LDL, triglicéridos en LDL, y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). La rosuvastatina también reduce la relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, colesterol total/colesterol-HDL, colesterol-no-HDL/colesterol-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el valor basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90% del efecto máximo se logra a las 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia y seguridad clínicas

Rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios, rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente el 80% de los pacientes que recibieron el fármaco a una dosis de 10 mg lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg siguiendo un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable del fármaco sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo en un 53%. En el 33% de los pacientes se alcanzaron niveles normativos de C-LDL según EAS (<3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL se redujo en promedio un 22%.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de rosuvastatina en la reducción de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica (definido como riesgo según la escala de Framingham <10% en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida [IMTCA]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día o bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. En comparación con el placebo, rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del IMTCA máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12%/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12%/año (p<0,0001)) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del IMTCA y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular isquémica y no representan la población diana para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de eventos cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para justificar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥50 años) y mujeres (≥60 años).

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n=8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL se redujeron en un 45% (p<0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de una subpoblación de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20% según la escala de Framingham (1558 participantes), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En un análisis post-hoc de una subpoblación de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥5% según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años), se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción absoluta del riesgo de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en esta subpoblación de alto riesgo permaneció sin cambios (p=0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6% de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3% en el grupo de rosuvastatina, 0,2% en placebo), dolor abdominal (0,03% en el grupo de rosuvastatina, 0,02% en placebo) y erupción cutánea (0,02% en el grupo de rosuvastatina, 0,03% en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7% en el grupo de rosuvastatina, 8,6% en placebo), nasofaringitis (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 7,2% en placebo), dolor de espalda (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 6,9% en placebo) y mialgia (7,6% en el grupo de rosuvastatina, 6,6% en placebo).

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n=176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período abierto de 40 semanas de titulación de dosis de rosuvastatina (n=173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (estadios II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron durante 12 semanas rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo, tras lo cual todos los participantes recibieron diariamente rosuvastatina durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30% de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17%, 18%, 40% y 25% se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3%, 44,6% y 50,0% en los grupos que recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7% en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), se logró el nivel objetivo de C-LDL <2,8 mmol/l en 70 de 173 pacientes (40,5%).

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n=176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

Rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la meta en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner <II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n=64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n=134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43% (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media ajustada desde el valor basal del C-LDL, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43% (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45% (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35% (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación TG/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL, apoB, relación apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,005) del nivel de C-LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1%, p=0,003), C-noHDL (22,9%, p=0,003) y apoB (17,1%, p=0,024). Asimismo, se observó una reducción de los niveles de TG, relación C-LDL/C-HDL, relación colesterol total/C-HDL, relación C-noHDL/C-HDL y relación apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0%), colesterol total (6,7%) y C-noHDL (7,4%) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1% y -21,3%.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (ver arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0%), colesterol total (19,2%) y C-noHDL (21,0%) desde el valor basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de estudios con rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de enfermedades cardiovasculares (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso pediátrico).

Farmacocinética

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20%.

Disposición

Rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90% de rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10%). Estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoformo principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de 2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50% menos activo que rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. Rosuvastatina representa más del 90% de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90% de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5% se excreta sin cambios en orina. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento plasmático del fármaco es de aproximadamente 50 l/hora (coeficiente de variación: 21,7%). Como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos de pacientes especiales

Edad y sexo

No se observó un impacto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar a la de voluntarios adultos (ver sección «Pacientes pediátricos»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la Cmáx fueron aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmáx fueron aproximadamente 1,3 veces más altos. Un análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteraciones de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más altas que en voluntarios sanos.

Alteraciones de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con una puntuación de Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor que en genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipificación específica no está prevista en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo que utilicen una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Pacientes pediátricos

Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

A adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de eventos cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares graves en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular (véase la sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

El rosuvastatina está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier elevación de transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente;
• durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

• disfunción renal moderada (clearance de creatinina <60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• tratamiento concomitante con fibratos (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración de rosuvastatina en plasma y un mayor riesgo de miopatía (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase la tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no afectó la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no es conocido, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (véase la tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina con un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una cuidadosa consideración de la ajuste de la dosis de rosuvastatina en vista del aumento esperado de exposición (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (véase la sección «Precauciones de uso»).

Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (> o igual a 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (véase la tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que pueda provocar reacciones adversas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un débil sustrato de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con otros medicamentos por metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (véase también la tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que el AUC del medicamento aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de forma que la exposición esperada no supere la observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos concomitantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento 3,1 veces).

Si el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Regimen de dosificación del medicamento concomitante	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Obitasvir 25 mg /paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg /pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menor de 2 veces
Regimen de dosificación del medicamento concomitante	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eltopob 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	No conocido	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Regimen de dosificación del medicamento concomitante	Regimen de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

*Los datos presentados como cambio en veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores tras la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con el símbolo ↓.

**Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación AUC de rosuvastatina tras administración concomitante: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento Rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento del cociente internacional normalizado (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un adecuado monitoreo del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En los pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Ticagrelor

El ticagrelor puede causar insuficiencia renal y puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando así el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CPK) y rabdomiólisis. Se recomienda realizar un control de la función renal y de los niveles de CPK cuando se administren ticagrelor y rosuvastatina concomitantemente.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe realizar un control regular de la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Trastornos del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con la combinación de ezetimiba y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede descartarse la posibilidad de una interacción farmacodinámica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada al uso de rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En casos aislados, se ha notificado que las estatinas pueden inducir «de novo» o exacerbar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe interrumpir el tratamiento con rosuvastatina. Se han notificado recurrencias al reiniciar el mismo u otro estatinas.

Niveles de creatincinasa (CK)

El nivel de CK no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (>5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si los resultados del análisis repetido confirman que el valor basal de CK es más de 5 veces superior al LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
• administración concomitante de fibratos.

En estos pacientes, debe evaluarse el riesgo asociado al tratamiento comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (>5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser informados de que deben notificar inmediatamente cualquier dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes, debe medirse el nivel de CK. El tratamiento debe interrumpirse si el nivel de CK está marcadamente elevado (>5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si el nivel de CK ≤5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK regresa a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estrecha vigilancia. No es necesario controlar regularmente el nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de CK en suero, incluso tras la interrupción de la estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que toman otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por tanto, no se recomienda administrar rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contienen ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente si experimentan debilidad, dolor o fatiga muscular. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos graves, como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas, que puedan indicar miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome DRESS (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos), que pueden poner en peligro la vida o causar resultados fatales con el uso de rosuvastatina. Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y considerar una terapia alternativa. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y no debe volver a usarse en el futuro.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El tratamiento con rosuvastatina debe interrumpirse o reducirse si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el LSN. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con pacientes de raza caucásica (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que toman rosuvastatina concomitantemente con diferentes inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del tratamiento con rosuvastatina para reducir los niveles de lípidos en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de ciertas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas, como clase, pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6–6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo de rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia niveles de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de su biosíntesis desempeñan un papel fundamental en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, es poco probable que el medicamento afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías aceptadas actualmente.

Rosuvastatina puede tomarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

Los comprimidos de 10 mg no pueden dividirse, por lo tanto, si se requiere una dosis de rosuvastatina de 5 mg, se debe utilizar un medicamento con rosuvastatina de otro fabricante que permita dosificar 5 mg.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que cambian de otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas (ver sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se utilizó a una dosis de 20 mg al día (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste posológico en pacientes con disfunción renal leve o moderada.

La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal moderada (clearance de creatinina <60 ml/min) es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con disfunción renal moderada. El uso de rosuvastatina está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave (ver secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas evaluadas con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (ver sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, se recomienda evaluar la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Afinidad racial

En pacientes de raza mongoloide se observó una mayor exposición sistémica al medicamento (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (ver sección «Farmacocinética»). Se recomienda utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina en pacientes con estos tipos conocidos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (ver sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de rosuvastatina y ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de rosuvastatina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes pediátricos

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis diaria inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, se debe prescribir a los niños y adolescentes una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 mg a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, peso corporal y uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (ver sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, se debe prescribir a los niños y adolescentes una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Los comprimidos de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, rosuvastatina no se recomienda en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y el nivel de CK. La eficacia de la hemodiálisis es improbable.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos observados durante la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales.

En la Tabla 3 se presenta el perfil de reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y la amplia experiencia tras la comercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia y por categorías de sistemas y órganos (SOC).

Según frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (≥1/100 y <1/10), infrecuentes (≥1/1000 y <1/100), raros (≥1/10000 y <1/1000), muy raros (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas según datos de estudios clínicos y experiencia tras la comercialización de rosuvastatina

Tabla 3

Clasificación sistémica y orgánica	Frecuentes	Infrecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmune			Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema
Trastornos del sistema endocrino	Diabetes mellitus1
Trastornos psiquiátricos					Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, mareo			Polineuropatía, pérdida de memoria	Neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia gravis
Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino					Tos, dificultad respiratoria
Trastornos del aparato gastrointestinal	Estreñimiento, náuseas, dolor abdominal		Pancreatitis		Diárrhea
Trastornos del sistema hepatobiliar			Aumento de los niveles de transaminasas hepáticas	Ictericia, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito, erupción cutánea, urticaria			Síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Mialgia		Miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, rotura muscular	Artralgia	Alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada
Trastornos renales y del aparato urinario				Hematuria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias				Ginecomastia
Trastornos generales y en el lugar de administración	Astenia				Edema
Trastornos oculares					Miastenia ocular

1 La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en antecedentes).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta un valor de ++ o más, se observaron en <1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta un valor de + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha identificado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con el medicamento Rosuvastatina se han descrito casos de hematuria, con una frecuencia baja según los estudios clínicos.

Efecto sobre el músculo esquelético

Lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis >20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si el nivel de CK está elevado (>5 veces el LSN), el tratamiento debe suspenderse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos este fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas se han descrito los siguientes eventos adversos:

Alteraciones de la función sexual

Casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Instrucciones de uso»).

La frecuencia de informes sobre rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con el uso del medicamento a la dosis de 40 mg.

Niños

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento del nivel de CK >10 veces por encima del LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con el sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

En el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 01032, ciudad de Kiev, calle Saksaganskogo, 139.