Rozuwastatyna Krka

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku Rozuwastatyna Krka (RosuvastatinKRKA)

Skład:

substancja czynna: rozuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 15 mg lub 30 mg rozuwastatyny (w postaci wapnia rozuwastatyny);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza, krosplawidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: kopolimer akrylanu, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), monohydrat laktozy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

15 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o skośnych krawędziach z wygrawerowanym „15” po jednej stronie;

30 mg: białe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsuły z rowkiem po obu stronach.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna – lek selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba – organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co nasila wychwyt i katabolizm LDL, a także hamuje wątrobową synteza lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i VLDL.

Skutki farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Ponadto obniża poziom ApoB, Ch-nieHDL, cholesterolu w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (Ch-VLDL), trójglicerydów w kompleksie lipoproteinowym o bardzo niskiej gęstości (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom ApoA-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna obniża również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity cholesterol/Ch-HDL oraz Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz stosunek ApoB/ApoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia procentowa zmiana od linii wyjściowej)

Efekt terapeutyczny uzyskuje się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90 % maksymalnej odpowiedzi osiąga się po 2 tygodniach. Maksymalna odpowiedź jest zwykle osiągana po 4 tygodniach i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna Krka jest skuteczna u dorosłych z hipercholesterolemia, z hipertriglicerydiemią i bez niej, niezależnie od rasy, płci czy wieku, oraz u grup specjalnych populacji, takich jak pacjenci z cukrzycą lub z hipercholesterolemią rodzinną.

Dane z badań fazy III wykazują, że rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosi około 4,8 mmol/l) w kierunku uznanych celów kierunkowych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); około 80 % pacjentów przyjmujących 10 mg osiągnęło cele EAS dotyczące poziomu cholesterolu LDL (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowało rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg w ramach intensywnego dozowania. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych poziomów. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto zalecane poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W trakcie intensywnego dozowania w otwartym badaniu 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg. W całej populacji średnie zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło 22 %.

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów wykazano, że rozuwastatyna wykazuje działanie addytywne w obniżaniu trójglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca (określonym jako ryzyko Framinghama <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subklinicznym miażdżycą (wykrytą za pomocą grubości kompleksu intyma-media) zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej 40 mg rozuwastatyny raz dziennie lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo postępującego maksymalnego CIMT (grubość kompleksu intyma-media) dla 12 odcinków tętnicy szyjnej w porównaniu z placebo o -0,0145 mm/rok (95 % przedział ufności: -0,0196 do -0,0093; p <0,0001). Zmiana od linii bazowej wyniosła -0,0014 mm/rok (0,12 %/rok (nieistotne)) dla rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p <0,0001)) dla placebo. Nie wykazano jeszcze bezpośredniej korelacji między obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR ma niskie ryzyko choroby niedokrwiennej serca i nie reprezentuje grupy docelowej dla dawki 40 mg rozuwastatyny. Dawka 40 mg powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podstawy stosowania statyn w profilaktyce pierwotnej: badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), wpływ rozuwastatyny na występowanie głównych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego oceniano u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rozuwastatyny 20 mg raz dziennie (n=8901), obserwacja trwała średnio 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p<0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W trakcie specjalnej analizy podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wyjściowym ryzykiem Framinghama >20 % (1558 pacjentów) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar i zawał mięśnia serca (p=0,028) w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzenia na 1000 pacjentów-roku wyniosło 8,8. Ogólna śmiertelność nie zmieniła się w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W trakcie specjalnej analizy podgrupy z wysokim poziomem ryzyka (łącznie 9302 pacjentów) z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥ 5 % (ekstrapolowane na włączenie pacjentów w wieku ≥ 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar i zawał mięśnia serca (p=0,0003) przy leczeniu rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzenia wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-roku. Ogólna śmiertelność nie zmieniła się w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2 % pacjentów przyjmujących placebo przerwało leczenie z powodu niepożądanych zdarzeń. Najczęstsze niepożądane zdarzenia prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % – rozuwastatyna, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % – rozuwastatyna, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % – rozuwastatyna, 0,03 % – placebo). Najczęstsze niepożądane zdarzenia o częstości przekraczającej lub równej częstości w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % – rozuwastatyna, 8,6 % – placebo), nieżyt nosa i gardła (7,6 % – rozuwastatyna, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % – rozuwastatyna, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % – rozuwastatyna, 6,6 % – placebo).

Populacja pediatryczna

W podwójnie ślepej, randomizowanej, wieloośrodkowej, placebo-kontrolowanej 12-tygodniowej studium (n=176, 97 mężczyzn i 79 kobiet), po której nastąpił 40-tygodniowy otwarty etap z dozowaniem rozuwastatyny, pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (według skali Tanner II–V, kobiety nie wcześniej niż 1 rok po menarche) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali codziennie 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało od 10 do 13 lat, a około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na stopniu Tanner II, III, IV i V.

Cholesterol LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio przy dawkach rozuwastatyny 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7 % przy placebo. Na końcu 40-tygodniowego otwartego etapu dozowania (dawkowanie do 20 mg raz dziennie) 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnęło cel LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Badanie to (n=176) nie nadawało się do porównania rzadkich niepożądanych zdarzeń.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z dozowaniem docelowym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników płci męskiej i 110 płci żeńskiej, stadium rozwoju według Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Dawka była dozowana u pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, obliczone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, obliczone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Zastosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg skutkowało również statystycznie istotnymi średnimi zmianami w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, trójglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę odpowiedzi lipidowej i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym oceniano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało 4-tygodniową aktywną fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjenci leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów trójglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieHDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

W trakcie dalszego otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z intensywnym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) odsetek zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieHDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rozuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90 %, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna podlega jedynie minimalnemu metabolizmowi zależnemu od CYP450, a ten metabolizm nie ma znaczenia klinicznego. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, z mniejszym udziałem CYP2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-detylo i laktonu. Metabolit N-detylo jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, forma laktonu jest uważana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna ma ponad 90 % hamującej aktywności wobec HMG-CoA-reduktazy krążącej w ogólnym krążeniu.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składający się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta z moczem. Oколо 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średni klirens osocza wynosi geometrycznie około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę zależy od białka transportującego OATP-C. Ten transporter jest ważny dla wydalania rozuwastatyny z wątroby.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rozuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do wzrostu dawki. Nie obserwuje się zmian parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym, codziennym podawaniu.

Grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku ani płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotny wzrost powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) i Cmax rozuwastatyny u przedstawicieli populacji azjatyckiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się wzrost średnich wartości AUC i Cmax o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, łagodne lub umiarkowane schorzenie nerek nie wpływało na stężenie rozuwastatyny ani metabolitu N-detylo w osoczu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie w osoczu wzrosło trzykrotnie, a stężenie metabolitu N-detylo w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników – dziewięciokrotnie. Stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych sesjom hemodializy było o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono dowodów zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikami 7 lub mniej według klasyfikacji Childa-Pugha. Jednak zwiększoną ekspozycję systemową (co najmniej dwukrotną) zaobserwowano u 2 pacjentów z wynikami 8 i 9 według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się przy udziale białek transportujących OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA AUC rozuwastatyny jest zwiększone w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieńcom i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych metod nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieńcom i dzieciom od 6. roku życia z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie poważnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko pierwszego epizodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rozuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym o nieznanej etiologii (trwałe podwyższenie poziomu transaminaz we krwi oraz podwyższenie poziomu dowolnej transaminazy we krwi powyżej 3-krotnej górnej granicy normy);
• ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• jednoczesne stosowanie cyklosporyny;
• pacjenci stosujący jednocześnie sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• wrodzona nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy, niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy;
• dzieciom (do 17. roku życia) – przeciwwskazane stosowanie dawek 30 mg i wyższych;
• miopatia lub czynniki ryzyka rozwoju miopatii/ rabdomiolizy; czynniki te obejmują: umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); niedoczynność tarczycy; obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym wrodzonych zaburzeń mięśni; obecność w wywiadzie toksyczności mięśni spowodowanej innym inhibitorem HMG-CoA reduktazy lub fibratem; uzależnienie od alkoholu; stany, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (np. ciężka niewydolność wątroby); rasa mongoloidzka; jednoczesne stosowanie fibratów; wiek powyżej 70 lat.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na rozuwastatynę

Inhibitory białek transporterów

Rozuwastatyna jest substancją dla określonych białek transporterów, w tym dla transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów efluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami tych białek transporterów, może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi oraz do zwiększonego ryzyka miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki” oraz tabela 1).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie cyklosporyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększyć działanie rozuwastatyny (patrz tabela). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny i kombinowanego leku dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy może być rozważone po dokładnym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny na podstawie oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki” oraz tabela).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań specyficznych interakcji nie przewiduje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki lipidów (≥1 g na dobę) niacyny (kwas nikotynowy) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą one wywoływać miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjentom tym należy również rozpocząć dawkę 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymiby prowadziło do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (patrz tabela). Jednakże interakcji farmakodynamicznej pod względem niepożądanych efektów między rozuwastatyną a ezetymibą nie można wykluczyć (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacidy

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną antacynową zawierającą wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadziło do zmniejszenia stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był osłabiony, gdy antacyd został podany 2 godziny po przyjęciu Rozuwastatyny Krka. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC0-t o 20% i zmniejszenia Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki jelit wywołaną przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, interakcje lekowe wynikające z metabolizmu pośredniczonego przez cytochrom P450 nie są oczekiwane. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela)

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi lekami, które znane są z zwiększania działania rozuwastatyny, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz dziennie, jeśli oczekiwane zwiększenie AUC wynosi około 2 razy lub więcej. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę najprawdopodobniej nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny podanej bez interakcji lekowych, np. dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawka 10 mg rozuwastatyny z kombinacją atazanawir/rytonawir (zwiększenie 3,1-krotne).

Wpływ współleków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych.

*Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności są stosunkiem między zastosowaniem rozuwastatyny w kombinacji a zastosowaniem pojedynczym. Dane przedstawione jako zmiana w % reprezentują różnicę procentową w stosunku do wartości uzyskanych przy zastosowaniu rozuwastatyny pojedynczo.

Zwiększenie oznaczono znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Następujące leki lub ich kombinacje nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy współużywaniu:

Alelglitazar 0,3 mg przez 7 dni dawkowania; Fenofibryna 67 mg 3 razy dziennie przez 7 dni; Flukenazol 200 mg 1 raz dziennie przez 11 dni; Fosamprzenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy dziennie przez 8 dni; Ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni; Ryfampicyna 450 mg 1 raz dziennie przez 7 dni; Sylibin 140 mg 3 razy dziennie przez 5 dni.

Wpływ rozuwastatyny na leki stosowane współbieżnie

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, rozpoczęcie leczenia lub dawkowanie Rozuwastatyną Krka u pacjentów przyjmujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepiche z grupy kumaryn) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przeciągnięcie lub zmniejszenie dawkowania Rozuwastatyną Krka może prowadzić do obniżenia INR. W takich sytuacjach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna/zastępcza terapia hormonalna (ZTH)

Współużywanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do zwiększenia AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy wziąć pod uwagę te podwyższone stężenia w osoczu przy doborze dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i ZTH, dlatego podobnego efektu nie można wykluczyć. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie danych konkretnych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie jest znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fuzydowym doustnie, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”.

Lopinawir/rytonawir

W badaniu farmakologicznym jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (lopynawir 400 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około dwu- i pięciokrotnym wzrostem odpowiednio AUC(0-24) i Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Interakcje między rozuwastatyną a innymi inhibitorami proteazy nie były badane.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej kumulacji. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy. W przypadku jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u populacji pediatrycznej jest nieznany.

Особливости stosowania.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących lek Rozuwastatyna Krka w wysokich dawkach, szczególnie w dawce 40 mg, obserwowano przypadki proteinurii (określonej testem paskowym), głównie kanalikularnej i w większości przypadków tymczasowej lub krótkotrwałej. Proteinuria nie wskazywała na ostre lub postępujące choroby nerek. Niepożądane zjawiska ze strony nerek w okresie postmarketingowym obserwowano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 30 lub 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, np. mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących dowolne dawki Rozuwastatyny Krka, szczególnie dawki powyżej 20 mg. W przypadku stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem Rozuwastatyny Krka w okresie postmarketingowym występowały częściej przy dawce 40 mg.

Zgłaszano rzadkie przypadki immunomedoiowanej miopatii nekrotyzującej, klinicznie przejawiającej się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kreatynokinazy w surowicy, podczas leczenia lub po jego zakończeniu lekami sterynowymi, w tym rozuwastatyną. W takich przypadkach mogą być konieczne dodatkowe badania neurologiczne i serologiczne oraz leczenie lekami immunosupresyjnymi.

W kilku przypadkach zgłaszano, że steryny wywołują lub nasilają istniejące już miastenie ciężkie lub miastenię oczu (patrz „Reakcje niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie rozuwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym przyjmowaniu tego samego lub innego sterynu.

Oznaczenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK)

Poziom CK nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowy poziom CK jest znacznie podwyższony (ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN)), należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego oznaczenia potwierdza poziom wyjściowy przekraczający 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę Krka, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• wywiad o miotoksyczności wywołanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać ryzyko i możliwą korzyść z zastosowania leku, zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego podwyższenia początkowego poziomu CK (>5 × GGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedoboru samopoczucia lub podwyższenie temperatury ciała. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (>5 × GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × GGN). Jeśli objawy ustępują, a poziom CK powraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Rozuwastatynę Krka lub alternatywny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, ale w minimalnych dawkach i pod ścisłą kontrolą. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest konieczna. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o immunomedoiowanej miopatii nekrotyzującej (IMMN) podczas lub po leczeniu sterynami, w tym rozuwastatyną. Klinicznie IMMN charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kreatynokinazy (CK) w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia sterynami.

W badaniach u niewielkiej liczby pacjentów stosujących Rozuwastatynę Krka i leki towarzyszące nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak częstsze przypadki miątwy i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego nie zaleca się stosowania Rozuwastatyny Krka w połączeniu z gemfibrozylem. Korzystny wpływ dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Rozuwastatyny Krka z fibratami lub niaciną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie Rozuwastatyny Krka w dawce 30 lub 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane.

Rozuwastatyny nie należy stosować jednoczesnie z lekami zawierającymi kwas fusydowy w formie dożylnej lub doustnej ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydownym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego w formie dożylnej lub doustnej jest konieczne, leczenie sterynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy i steryny w połączeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu mięśni lub nadmiernej wrażliwości bólowej.

Leczenie sterynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania steryny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rozuwastatyny Krka nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, które mogą prowadzić do rozwoju miopatii lub zwiększają ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Rozuwastatynę Krka należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się kontrolować przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli stężenie transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie GGN, należy przerwać stosowanie Rozuwastatyny Krka. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych) w okresie postmarketingowym zgłaszano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie Rozuwastatyny Krka.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów azjatyckich w porównaniu z Europejczykami (patrz „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa rozuwastatyny obserwowana była u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów przy stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i potencjalne zwiększenie stężeń rozuwastatyny we krwi przy inicjowaniu i doborze dawek rozuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli nie zostanie skorygowana dawka rozuwastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywątrobowa

Odnotowano pojedyncze przypadki choroby płuc międzywątrobowej przy stosowaniu niektórych steryn, szczególnie przy długotrwałej terapii. Objawy obejmują duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc międzywątrobowej u pacjenta, należy przerwać stosowanie steryn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że steryny jako klasa leków mogą podnosić poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym wskazane jest leczenie przeciwcukrzycowe. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego przy stosowaniu steryn przeważają nad tym ryzykiem i nie powinny być przyczyną przerwania leczenia sterynami. Pacjentów z ryzykiem (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z zaleceniami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 2,3% u grupy placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l.

Ciężkie reakcje niepożądane ze strony skóry

Przy stosowaniu rozuwastatyny zgłaszano ciężkie reakcje niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy poinformować o objawach i sygnalizach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie obserwować. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS, podczas stosowania rozuwastatyny, nie można ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (indeksu masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie stężenia CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ponieważ inny lek tej klasy przechodzi do mleka matki, a biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA-reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rozuwastatyną należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny, prawdopodobieństwo takiego wpływu jest niewielkie. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, stosując obowiązujące uzgodnione rekomendacje.

Rozuwastatyna Krka może być stosowana o dowolnej porze dnia niezależnie od przyjmowania posiłków.

Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletki.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie 1 raz dziennie, zarówno u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i u pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy wziąć pod uwagę indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do następnej. Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych przy dawce 40 mg niż przy niższych dawkach, dawkowanie do 30 mg lub 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu przy dawce 20 mg i którzy powinni być pod regularną obserwacją. Na początku stosowania dawki 30 mg lub 40 mg zaleca się obserwację przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu oceniającym obniżenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dawka dzienna leku wynosiła 20 mg. Pacjentom z hipercholesterolemią należy przeprowadzać standardowe oznaczenie poziomu lipidów oraz przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu hipercholesterolemii.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg. Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Lek Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek we wszystkich dawkach.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozwastatynę u pacjentów z 7 punktami w skali Childa-Purga. Jednak zauważono zwiększenie ekspozycji systemowej u pacjentów z oceną stanu na 8 i 9 punktów w skali Childa-Purga. Takim pacjentom należy ocenić funkcję nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z oceną 9 punktów w skali Childa-Purga. Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobami wątroby w aktywnej fazie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby obserwowano zwiększenie ekspozycji na rozwastatynę, dlatego stosowanie Rozuwastatyny Krka w dawce powyżej 10 mg należy prowadzić z ostrożnością.

Rasa

Zwiększona ekspozycja systemowa występuje u podmiotów azjatyckich (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane tym pacjentom.

Polimorfizmy genetyczne

Istnieją określone typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do nasilenia działania rozwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom, u których znane są takie specyficzne typy polimorfizmów, zaleca się niższą dawkę dobową rozwastatyny.

*Dawkowanie u pacjentów predysponowanych do miopatii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg u pacjentów predysponowanych do miopatii (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terapia współistniejąca

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko wystąpienia miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu Rozuwastatyny Krka z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych, a w razie potrzeby – tymczasowe wstrzymanie terapii rozwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z rozwastatyną jest nieuniknione, należy dokładnie przeanalizować korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia oraz dostosować dawkowanie rozwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 6 do 17 lat (stopień Tanner’a <II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zwykła dawka początkowa u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie zostały zbadane.
• Zwykła dawka u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie zostały zbadane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie należy zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozwastatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci poniżej 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6 roku życia nie zostały zbadane. W związku z tym rozwastatyna nie jest zalecana u dzieci poniżej 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. Leczenie jest objawowe. W razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy sprawdzić poziomy CK oraz przeprowadzić test funkcji wątroby. Korzyść z przeprowadzenia hemodializy jest mało prawdopodobna.

Reakcje niepożądane.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania Rozuwastatyny Krka są zazwyczaj słabe i przemijające.

Ze strony układu krwiotwórczego

Trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego

Cukrzyca1,2.

Zaburzenia psychiczne

Depresja.

Ze strony układu nerwowego

Bóle głowy, zawroty głowy, polineuropatia, utrata pamięci, neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i noce strachów), miastenia gravis.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego (ŻKP)

Zaparcia, nudności, bóle brzucha, zapalenie trzustki, biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Żółtaczka, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Świąd, wysypka i pokrzywka, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości

Mialgia, miopatia (w tym miątwienie) i rabdomioliza, zespół podobny do toczenia układowego, pęknięcie mięśnia, artralgia, miopatia immunomedylowana z martwicą, choroby ścięgien, czasem komplikowane pęknięciem.

Ze strony układu moczowego

Hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Ginekomastia.

Ze strony narządów wzroku

Oczna miastenia.

Ogólne zaburzenia

Asthenia, obrzęki.

1Częstość występowania zależy od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących Rozuwastatynę Krka obserwowano przypadki białkomoczu, głównie o pochodzeniu kanalikowym (określone metodą „pasków testowych”). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u <1 % pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości występowania białkomoczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub samoistnie ustępowało przy kontynuowaniu leczenia. Według danych z badań, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria obserwowana u pacjentów stosujących rozuwastatynę występowała rzadko.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miątwienie), rzadziej – rabdomioliza, z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek Rozuwastatyny Krka, szczególnie przy dawkach >20 mg. O rzadkich przypadkach rabdomiolizy, czasem skojarzonych z niewydolnością nerek, donoszono przy stosowaniu rozuwastatyny, jak również innych statyn.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające. W przypadku podwyższenia stężenia CK (> 5 × GPN), leczenie należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające.

Podczas stosowania niektórych statyn donoszono o następujących działaniach niepożądanych:

Depresja.

Zaburzenia snu, w tym bezsenność i noce strachów.

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Odmładzające przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii.

Częstość występowania przypadków rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższone stężenie aminotransferaz) była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Populacja pediatryczna

Zwiększenie stężenia CK > 10 × GPN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniach fizycznych lub zwiększeniu aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych w 52-tygodniowym badaniu klinicznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Z drugiej strony profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3, 6 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.