Rosuvastatina Krka: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Rosuvastatina Krka

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg o 30 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: copolimero acrilico, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171), monoidrato di lattosio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

15 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e incise con «15» su un lato;

30 mg: compresse bianche, biconvesse, rivestite con film, di forma capsulare con una linea di divisione su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina Krka è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della conversione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi, e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre l’ApoB, il C-nonHDL, il colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (C-VLDL), il complesso trigliceridico delle lipoproteine a densità molto bassa (TG-VLDL) e aumenta l’ApoA-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e il rapporto ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (modifica media percentuale corretggiata rispetto al basale)

Dosaggio	N	Col-Catt	Col totale	Col-HDL	trigliceridi	Col-nonHDL	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90 % della risposta massima si raggiunge entro 2 settimane. La risposta massima si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, e nelle popolazioni speciali, come i diabetici o i pazienti con ipercolesterolemia familiare.

I dati della fase III dimostrano che la rosuvastatina è efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) raggiungendo gli obiettivi raccomandati dalla Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina da 20 mg a 80 mg in un regime di titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto favorevole sui parametri lipidici e sul raggiungimento degli obiettivi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL è diminuito del 53 %. Il 33 % dei pazienti ha raggiunto le raccomandazioni EAS per il colesterolo-LDL (<3 mmol/l).

Durante una titolazione forzata in uno studio aperto, 42 pazienti (inclusi 8 pediatrici) con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati valutati per la risposta a 20–40 mg di rosuvastatina. Nel gruppo complessivo, la riduzione media del livello di LDL-C è stata del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, si è dimostrato che la rosuvastatina ha un'efficacia additiva nel ridurre i trigliceridi quando usata in combinazione con fenofibrato e un aumento del colesterolo-HDL quando usata in combinazione con niacina (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio di Framingham <10 % in 10 anni), con un valore medio di colesterolo-LDL di 4 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (rilevata mediante lo spessore della intima-media carotidea) sono stati randomizzati a ricevere 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o placebo per 2 anni. La rosuvastatina ha significativamente rallentato la velocità di progressione dello spessore massimo CIMT per 12 segmenti carotidei rispetto al placebo di -0,0145 mm/anno (intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196 a -0,0093; p <0,0001). Il cambiamento rispetto alla baseline è stato di -0,0014 mm/anno (0,12 %/anno (trascurabile)) per la rosuvastatina rispetto a un progresso di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p <0,0001)) per il placebo. Non è stata ancora dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione studiata nello studio METEOR ha un basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione bersaglio per la dose di 40 mg di rosuvastatina. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Giustificazione per l'uso delle statine nella prevenzione primaria: lo studio JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), in cui l'impatto della rosuvastatina sull'insorgenza delle principali malattie cardiovascolari aterosclerotiche è stato valutato in 17802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

Ai partecipanti allo studio è stato assegnato in modo casuale placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901), con un follow-up medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL è diminuita del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

Durante un'analisi specifica di un sottogruppo ad alto rischio con un valore di rischio di Framingham iniziale >20 % (1558 pazienti), si è osservata una riduzione significativa del punto finale combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,028) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di evento per 1000 pazienti-anno è stata di 8,8. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). Durante un'analisi specifica di un sottogruppo ad alto rischio (totale 9302 pazienti) con un valore di rischio SCORE ≥ 5 % (estrapolato per includere pazienti di età ≥ 65 anni), si è osservata una riduzione significativa del punto finale combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di evento è stata di 5,1 per 1000 pazienti-anno. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei soggetti trattati con rosuvastatina e il 6,2 % dei soggetti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3 % – rosuvastatina, 0,2 % – placebo), dolore addominale (0,03 % – rosuvastatina, 0,02 % – placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % – rosuvastatina, 0,03 % – placebo). Le reazioni avverse più comuni con una frequenza maggiore o uguale a quella del placebo sono state: infezioni del tratto urinario (8,7 % – rosuvastatina, 8,6 % – placebo), nasofaringite (7,6 % – rosuvastatina, 7,2 % – placebo), dolore alla schiena (7,6 % – rosuvastatina, 6,9 % – placebo) e mialgia (7,6 % – rosuvastatina, 6,6 % – placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da uno studio aperto di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), con fase di titolazione della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (scala di Tanner II–V, femmine almeno 1 anno dopo la menarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto 5 mg, 10 mg o 20 mg di rosuvastatina o placebo una volta al giorno per 12 settimane, seguiti da tutti i pazienti che hanno ricevuto rosuvastatina una volta al giorno per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente alla scala di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL è diminuito del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % con rosuvastatina a 5 mg, 10 mg e 20 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione dello 0,7 % con placebo. Alla fine dei 40 settimane di titolazione aperta verso un obiettivo (fino a 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto l'obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Questo studio (n=176) non era adatto per confrontare eventi avversi rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore iniziale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore iniziale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi d'età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni rispettivamente.

Il trattamento con rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori iniziali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apoB, rapporto apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento della risposta lipidica e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (età 6–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio ha incluso una fase attiva di 4 settimane di preparazione con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e apoB (17,1 %, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del colesterolo-LDL si è mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età 8–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) rispetto ai valori iniziali dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina subisce solo un minimo metabolismo mediato dal sistema CYP450, e questo metabolismo non è clinicamente rilevante. CYP2C9 è l'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo, con minori contributi di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina circolante nel flusso ematico ha un'inibizione dell'attività della HMG-CoA reduttasi superiore al 90 %.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata con le feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita della sostanza attiva), mentre il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato in forma invariata con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 20 ore. L'emivita non aumenta con dosi più elevate. L'eliminazione plasmatica media geometrica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose. Non si osservano cambiamenti nei parametri farmacocinetici dopo somministrazione ripetuta giornaliera.

Gruppi di pazienti

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte dei valori medi di AUC e Cmax. L'analisi farmacocinetica del gruppo di pazienti non ha rilevato differenze clinicamente significative tra caucasici e afroamericani.

Insufficienza renale

In uno studio con pazienti con vari gradi di compromissione renale, una lieve o moderata compromissione renale non ha influenzato la concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione plasmatica è aumentata di 3 volte e quella del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi è stata circa il 50 % superiore rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

In uno studio con pazienti con vari gradi di compromissione epatica, non è stata osservata un'aumentata esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh ≤7. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata (almeno 2 volte) è stata osservata in 2 pazienti con punteggio di Child-Pugh 8 e 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di utilizzare una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Bambini

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come complemento alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altri trattamenti lipidici (ad esempio aferesi delle LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente;
malattie epatiche in fase attiva, comprese quelle di etiologia sconosciuta (aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi o aumento di qualsiasi transaminasi superiore a 3 volte il limite superiore della norma);
grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
somministrazione concomitante di ciclosporina;
pazienti che assumono concomitantemente sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
controindicato durante la gravidanza e l’allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza da lattasi, malassorbimento glucosio-galattosio;
nei bambini (fino ai 17 anni di età) è controindicato l’uso di dosi pari o superiori a 30 mg;
miopatia o fattori di rischio per miopatia/rabdomiolisi; tali fattori comprendono: moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di malattie muscolari congenite; anamnesi di tossicità muscolare indotta da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o da un fibrato; alcolismo; condizioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina (ad esempio grave insufficienza epatica); razza mongoloide; assunzione concomitante di fibrati; età superiore ai 70 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori dei trasportatori proteici

La rosuvastatina è substrato di specifici trasportatori proteici, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un rischio maggiore di miopatia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e tabella 1).

Ciclosporina

Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono stati mediamente 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che ricevono ciclosporina concomitante (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto dell’interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare fortemente l’effetto della rosuvastatina (vedi tabella). Ad esempio, in uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di una combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione della riduzione della dose di rosuvastatina in base all’aumento previsto dell’esposizione (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia» e tabella).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha portato ad un raddoppio della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sulla base di dati provenienti da studi specifici di interazione, non ci si attende un’interazione farmacocinetica significativa con fenofibrato, ma è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi di acido nicotinico (niacina) ≥1 g al giorno aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati da soli. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate con l’assunzione concomitante di un fibrato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A questi pazienti va iniziata una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha portato ad un aumento di 1,2 volte dell’AUC della rosuvastatina in pazienti con ipercolesterolemia (vedi tabella). Tuttavia, non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica in termini di effetti avversi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidi

La somministrazione concomitante di rosuvastatina con una sospensione antiacida contenente idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato attenuato quando l’antiacido è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di Rosuvastatina Krka. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una riduzione del 20% dell’AUC0-t e del 30% della Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un povero substrato per questi isoenzimi. Pertanto, interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella)

Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentarne l’esposizione, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Si deve iniziare con una dose di rosuvastatina di 5 mg una volta al giorno se si prevede un aumento dell’AUC di circa 2 volte o superiore. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non superi probabilmente quella ottenuta con una dose di 40 mg di rosuvastatina assunta senza interazioni farmacologiche, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati da studi clinici

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell'AUC della rosuvastatina*
Aumento dell'AUC della rosuvastatina di 2 volte o più
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir +(400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg una volta al giorno	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg una volta al giorno	↑ 2,6 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg una volta al giorno	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, successivamente 75 mg al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell'AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte**
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte**
Diminuzione dell'AUC della rosuvastatina
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

*I dati riportati come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come variazione percentuale indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato dal simbolo ↑, una diminuzione da ↓.

**Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

I seguenti medicinali o le loro combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente:

Aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni di trattamento; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina sui medicinali assunti in associazione

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose di Rosuvastatina Krka in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può portare ad un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione o la riduzione della dose di Rosuvastatina Krka può portare ad una diminuzione dell'INR. In tali situazioni è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi livelli plasmatici più elevati devono essere considerati nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Sulla base dei dati degli specifici studi di interazione, non ci si aspetta un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, incluso il rischio di rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Lopinavir/ritonavir

In uno studio farmacologico, la somministrazione concomitante di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani ha determinato un aumento rispettivamente di circa due e cinque volte dell'AUC(0-24) a stato stazionario e della Cmax della rosuvastatina. L'interazione tra rosuvastatina e altri inibitori della proteasi non è stata studiata.

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e influire sull'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo della rosuvastatina. In alcuni casi, la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di CPK e rabdomiolisi. Quando ticagrelor e rosuvastatina vengono somministrati contemporaneamente, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i livelli di CPK.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sui reni

Nei pazienti che assumevano il medicinale Rosuvastatina Krka in dosi elevate, in particolare alla dose di 40 mg, sono stati osservati casi di proteinuria (rilevata con il test della striscia reattiva), prevalentemente di origine tubulare e nella maggior parte dei casi transitoria o di breve durata. La proteinuria non indicava una malattia renale acuta o progressiva. Gli effetti indesiderati renali nel periodo post-marketing sono stati riportati più frequentemente con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 30 o 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di Rosuvastatina Krka, in particolare con dosi superiori a 20 mg. Sono stati riportati molto raramente casi di sviluppo di rabdomiolisi con l'associazione di ezetimibe e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nel periodo post-marketing, i casi di rabdomiolisi associati all'uso di Rosuvastatina Krka si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione, clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, durante il trattamento o dopo l'interruzione della terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. In tali casi, potrebbero essere necessari ulteriori esami neuromuscolari e sierologici, nonché un trattamento con farmaci immunosoppressori.

In alcuni casi, si è riportato che le statine possano causare o aggravare una miastenia grave preesistente o la miastenia oculare (vedi "Effetti indesiderati"). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso della rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive quando si è ripreso l'uso dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Determinazione dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)

Il livello di CPK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK, che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati. Se il livello iniziale di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma - LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello iniziale superiore a 5 volte il LSN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

La Rosuvastatina Krka, come tutti gli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con fattori che favoriscono lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
età >70 anni;
situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e si raccomanda un monitoraggio clinico. Il trattamento non deve essere iniziato in caso di livelli iniziali di CPK significativamente elevati (>5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere generale o aumento della temperatura corporea. In tali pazienti, deve essere determinato il livello di CPK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CPK è significativamente elevato (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se il livello di CPK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi regrediscono e il livello di CPK ritorna alla norma, si può tentare di riprendere il trattamento con Rosuvastatina Krka o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, ma a dosi minime e sotto stretto controllo medico. Non è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di CPK nei pazienti privi dei sintomi sopra indicati. Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante mediata da immunoreazione (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi (CK), che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Negli studi condotti su un numero limitato di pazienti che assumevano Rosuvastatina Krka e altri farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sul muscolo scheletrico. Tuttavia, un aumento della frequenza di miosite e miopatia è stato osservato nei pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto concomitantemente con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, l'uso concomitante di Rosuvastatina Krka con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici ottenuto con l'associazione di Rosuvastatina Krka con fibrati o niacina deve essere valutato rispetto ai potenziali rischi di tale combinazione. L'associazione concomitante di Rosuvastatina Krka a dosi di 30 o 40 mg con fibrati è controindicata.

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione"). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o iperalgesia.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di statine e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

La Rosuvastatina Krka non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che possono causare miopatia o aumentare il rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; crisi convulsive non controllate).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la Rosuvastatina Krka deve essere usata con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattie epatiche.

Si raccomanda di valutare la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se i livelli delle transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma, l'uso di Rosuvastatina Krka deve essere interrotto. Nel periodo post-marketing, sono stati riportati più frequentemente gravi disturbi della funzionalità epatica (principalmente aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) con l'uso della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve prima trattare la malattia di base e solo successivamente iniziare il trattamento con Rosuvastatina Krka.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica nei pazienti di razza asiatica rispetto ai pazienti di origine europea (vedi "Modalità di somministrazione e posologia", "Controindicazioni", "Farmacocinetica").

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica della rosuvastatina nei pazienti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con rosuvastatina nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio e durante il titolazione del dosaggio nei pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'associazione concomitante con inibitori della proteasi non è raccomandata, a meno che non sia stata adeguatamente aggiustata la dose di rosuvastatina (vedi sezioni "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione" e "Modalità di somministrazione e posologia").

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata. I sintomi comprendono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a elevato rischio futuro di diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio cardiovascolare delle statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nei pazienti trattati con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Reazioni cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni o sintomi che suggeriscono tale reazione, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante il trattamento con rosuvastatina, non si deve riprendere il trattamento con questo farmaco.

Pediatria

L'analisi della crescita lineare (altezza), del peso corporeo, dell'IMC (indice di massa corporea) e delle caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sullo sviluppo sessuale (vedi sezione "Farmacodinamica"). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

Rosuvastatina Krka è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Poiché un altro medicinale di questa classe è stato rilevato nel latte materno umano e considerando che gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono causare gravi reazioni avverse nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di astenersi dall'allattamento al seno. Non sono disponibili dati sull'escrezione del medicinale nel latte materno nell'uomo (vedi sezione "Controindicazioni").

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In base alle proprietà farmacodinamiche della rosuvastatina, la probabilità di un tale effetto è scarsa. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi vertigine.

Modalità e posologia.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate in vigore.

Rosuvastatina Krka può essere assunta in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Inghiottire la compressa intera con acqua. Non masticare né frantumare la compressa.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg, per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine sia per quelli che hanno già assunto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, occorre considerare il livello individuale di colesterolo nel paziente, il rischio cardiovascolare futuro e il potenziale rischio di sviluppare reazioni avverse (vedere oltre). Se necessario, dopo 4 settimane la dose può essere aumentata alla dose successiva. Poiché con la dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori, la titolazione della dose fino a 30 mg o 40 mg deve essere effettuata solo per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in soggetti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere il risultato desiderato con la dose di 20 mg e che devono essere sottoposti a monitoraggio regolare. All’inizio dell’assunzione della dose di 30 mg o 40 mg si raccomanda il monitoraggio da parte di uno specialista.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, la dose giornaliera del farmaco era di 20 mg. Ai pazienti con ipercolesterolemia deve essere effettuata la determinazione standard dei livelli lipidici e devono essere seguite le raccomandazioni relative alla posologia per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 70 anni è di 5 mg. Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 30 mg e 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Rosuvastatina Krka è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con compromissione renale grave.

Posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9. In questi pazienti deve essere valutata la funzionalità renale. L’esperienza con l’uso del farmaco nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 9 è mancante. Rosuvastatina Krka è controindicata nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva. Nei pazienti con compromissione epatica grave si è osservato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina; pertanto, in questi pazienti l’uso di Rosuvastatina Krka in dosi superiori a 10 mg deve essere effettuato con cautela.

Razza

Un’esposizione sistemica aumentata è stata osservata nei soggetti di origine asiatica (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate per questi pazienti.

Polimorfismi genetici

Sono noti specifici tipi di polimorfismi genetici che possono portare a un aumento dell’effetto di rosuvastatina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti noti per avere tali specifici tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Posologia nei pazienti predisposti alla miopatia

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti predisposti alla miopatia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di sviluppare miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Rosuvastatina Krka con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio, ciclosporina e certi inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»). Ove possibile, si devono considerare farmaci alternativi e, se necessario, si deve valutare la possibilità di interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui l’uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento concomitante e si deve considerare l’adeguamento della posologia di rosuvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner <II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale in dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale in dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento dei bambini (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L’esperienza nel trattamento di questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico. Se necessario, si adottano misure di supporto. Si devono controllare i livelli di CPK e si deve effettuare un test per la funzionalità epatica. La probabile utilità dell’emodialisi è scarsa.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Rosuvastatina Krka sono generalmente lievi e transitori.

Dal punto di vista ematico

Trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, incluso edema angioneurotico.

Dal punto di vista del sistema endocrino

Diabete mellito1,2.

Disturbi psichici

Depressione.

Dal punto di vista del sistema nervoso

Cefalea, capogiri, polineuropatia, perdita di memoria, neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Tosse, dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale (TGI)

Stipsi, nausea, dolore addominale, pancreatite, diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare

Ittero, epatite, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, eruzioni cutanee e orticaria, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Mialgia, miopatia (incluso miosite) e rabdomiolisi, sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare, artralgia, miopatia necrotizzante mediata da immunoreattività, malattie dei tendini, talvolta complicate da rottura.

Dal punto di vista del sistema urinario

Ematuria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Ginecomastia.

Dal punto di vista degli organi della vista

Miastenia oculare.

Disturbi generali

Asthenia, edemi.

1La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, aumento dei livelli di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla dose.

Effetti sui reni

Nei pazienti trattati con Rosuvastatina Krka sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con il test della striscia reattiva). Variazioni del contenuto proteico nell'urina, da assenza o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in meno dell'1% dei pazienti che assumevano rosuvastatina alle dosi di 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti alla dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento della proteina nell'urina da assenza o tracce a + è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. Secondo i dati degli studi, ad oggi non è stato dimostrato un legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

L'ematuria osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina si è verificata con bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Alterazioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite), raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di Rosuvastatina Krka, in particolare con dosi >20 mg. Sono stati riportati casi rari di rabdomiolisi, talvolta associati a insufficienza renale, con l'uso di rosuvastatina e di altri statini.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se il livello di CPK è elevato (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Con l'uso di alcuni statini sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Depressione.

Disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi notturni.

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente in caso di terapia prolungata.

La frequenza di casi di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dei livelli di transaminasi) è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti livelli di CPK > 10 × LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumento dell'attività fisica (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). D'altro canto, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Krka, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.