Rozulip®

ULATWIAJĄCA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO ROZULIP® (ROSULIP®)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5,34 mg lub 10,68 mg lub 21,36 mg cytrynianu rosuwastatyny cynku (co odpowiada 5 mg lub 10 mg lub 20 mg rosuwastatyny odpowiednio);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, povidon, crospovidon, stearynian magnezu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane, białe lub prawie białe, z grawerem w postaci stylizowanej litery E po jednej stronie i numerem 591 po drugiej stronie, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletki 10 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane, białe lub prawie białe, z grawerem w postaci stylizowanej litery E po jednej stronie i numerem 592 po drugiej stronie, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletki 20 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane, białe lub prawie białe, z grawerem w postaci stylizowanej litery E i numerem 593 po jednej stronie, bez zapachu lub prawie bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w osoczu. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozulip® to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozulip® jest wątroba, gdzie zachodzi synteza cholesterolu.

Rozulip® zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i LDL.

Efekty farmakodynamiczne

Rozulip® obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Ponadto zmniejsza poziom apoB, cholesterolu nieHDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (patrz tabela 1). Rozulip® zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią przyjmowało rosuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg według schematu nasycenia dawki. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasyceniem dawek odpowiedź na lek rosuwastatynę w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny leku rosuwastatyna na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomu cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazydą (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (określonym jako ryzyko według skali Framingham < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) podzielono losowo do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności (PU) -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzielani do grupy placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901), obserwowano ich średnio przez 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wartością wyjściową > 20 % według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku ≥ 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone w częstości zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % – w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % – w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – w grupie placebo) i wysypka (0,02 % – w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – w grupie placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % – w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – w grupie placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % – w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – w grupie placebo), ból pleców (7,6 % – w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – w grupie placebo) i miastenia (7,6 % – w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – w grupie placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach trwających 12 tygodni (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawek rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią przez 12 tygodni otrzymywali rosuwastatynę w dawce 5 mg na dobę, 10 mg na dobę lub 20 mg na dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawek w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Doświadczenie kliniczne u dzieci i nastolatków jest ograniczone, dlatego długoterminowe skutki rosuwastatyny (> 1 roku) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie (Cmax) rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biodostępność absolutna wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Prawie 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (w tym rosuwastatyna absorbowana i nieabsorbowana). Reszta substancji czynnej wydalana jest z moczem. Oколо 5 % wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w proces wychwytu hepaticznego rosuwastatyny zaangażowany jest transporter błonowy cholesterolu OATP-C. Transporter odgrywa ważną rolę w hepaticznej eliminacji rosuwastatyny.

Linowość. Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewydolnością nerek lekką lub umiarkowaną. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu jest 3 razy wyższe, a stężenie N-desmetylu 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie równowagi rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie było o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu chorych z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższym wynikiem. Doświadczenie stosowania rosuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha jest brakujące.

Polimorfizm genetyczny

W farmakokinetyce inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego wpływu rosuwastatyny. Poszczególne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższym wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. To specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dobową rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa farmakokinetyczne badania rosuwastatyny (w formie tabletek), w których wzięło udział 214 pacjentów w wieku 10–17 lub 6–17 lat (łącznie) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, wykazały, że wpływ leku u dzieci odpowiada wpływowi u dorosłych pacjentów. Wpływ rosuwastatyny był przewidywalny na podstawie dawki i w okresie 2-letnim.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych nieliekowych środków (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie poważnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozulip®, tabletki powlekane otrzewnowo, są przeciwwskazane:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałym podwyższeniem transaminaz surowiczych nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz surowicy krwi przekraczającym trzykrotnie górne granice normy (GGN);
• pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmowali kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom z jednoczesnym stosowaniem cyklosporyny;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z podwyższonym ryzykiem rozwoju miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• miotoksyczność spowodowana innymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy lub fibranami w wywiadzie;
• nadużywanie alkoholu;
• stany, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibranów.

(Patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współużywanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transporterów

Rozuwastatyna jest substancją podstawową dla niektórych białek transporterów, w tym dla wątrobowego białka pobierającego OATP1B1 oraz efluksemu BCRP. Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® z lekami hamującymi te białka transporterów może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”, a także tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania leku Rozulip® i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Lek Rozulip® jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie stosują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współużywanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku Rozulip®, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”, a także tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Na podstawie danych ze specjalnych badań nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibry i leki obniżające poziom lipidów (≥ lub 1 g na dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibranów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Rozulip® a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwymiotne

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® z zawiesinami przeciwwymiotnymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwymiotne były stosowane 2 godziny po podaniu leku Rozulip®. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® i erytromycyny obniżało AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny

W razie potrzeby stosowania leku Rozulip® z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę leku należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie leku Rozulip® należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną leku Rozulip® należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg na dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka leku Rozulip® wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji o 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie o 3,1 raza). Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną – 5 mg (zwiększenie o 7,1 raza).

Jeśli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współużywanych leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane podane jako zmiana w k-krotności są stosunkiem przy stosowaniu rosuwastatyny w kombinacji w porównaniu z monoterapią. Dane podane jako % zmiany reprezentują % różnicę w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny monoterapią.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach leku Rozulip®; w tabeli 2 podano najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryna 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprinawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Rozulip® lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzeplicze z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przerwanie leczenia lekiem Rozulip® lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Peroralne środki antykoncepcyjne/terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® i peroralnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestrogenu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów jednoczesnie przyjmujących lek Rozulip® i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja ta była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygoxyna

Na podstawie specjalnych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxyyną.

Kwas fusydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fusydywym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu leków zawierających kwas fusydowy działającego ogólnie i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie jest znany. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących tę kombinację leków. Jeżeli konieczne jest stosowanie leku zawierającego kwas fusydowy działający ogólnie, leczenie rosuwastatyną należy tymczasowo przerwać na cały okres leczenia lekiem zawierającym kwas fusydowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rosuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej nagromadzenia. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rosuwastatyny.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie pochodząca z kanalików nerkowych, obserwowana była u pacjentów leczonych wyższymi dawkami leku Rozulip®, szczególnie 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych działaniach niepożądanych ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek podczas obserwacji.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących lek Rozulip® w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Pojedyncze przypadki rabdomiolizy opisywano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość donoszenia o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem leku Rozulip® w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej WNM), należy powtórzyć oznaczenie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórzonego oznaczenia potwierdza, że początkowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy WNM, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek Rozulip®, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających takie ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni o podłożu dziedzicznym;
• wywiad o miotoksyczności w przebiegu stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej WNM), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 × WNM) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × WNM). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię lekiem Rozulip® lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko opisywano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii martwiczej (IMM) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu CK w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie rosuwastatyny. Znane są nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących lek Rozulip® i leki współużywane. Jednak zwiększenie częstości miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwpogrybkowymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współużywaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania leku Rozulip® w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść wynikająca z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Rozulip® w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie rozważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Leku Rozulip® nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (sepsa, hipotensja tętnicza, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, lek Rozulip® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Rozulip® należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3 razy WNM. Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Rozulip®.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rosuwastatynę u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą leku Rozulip® u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki leku Rozulip® u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka leku Rozulip® nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby płuc międzywistowatej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię taką, przy której konieczne jest odpowiednie leczenie cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z kierownictwami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Ciężkie działania niepożądane skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny donoszono o przypadkach ciężkich działań niepożądanych skórnych, w tym o zespole Stevensa-Johnsona i lekowej reakcji z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą prowadzić do śmiertelnego skutku. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie ich obserwować. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na taką reakcję, należy niezwłocznie przerwać przyjmowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub lekowa reakcja z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), leczenie należy natychmiast przerwać i nigdy więcej nie stosować tego leku.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 2 lata podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej WNM oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż u dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek Rozulip® jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania HMG-CoA-reduktazy przewyższa oczekiwaną korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Rozulip® na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku mało prawdopodobne jest, że lek Rozulip® będzie wpływał na tę zdolność. Podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Lek Rozulip® można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od przyjmowania posiłków.

Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletu. Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych w przyszłości oraz prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.

W razie potrzeby dawkę można zwiększać do następnego poziomu co 4 tygodnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne dotytrowanie dawki do maksymalnej dawki 40 mg należy rozważyć wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą pozostawać pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Podczas inicjacji leczenia w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

W badaniu oceniającym obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku 70 lat i starszych wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku Rozulip® pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane w dowolnych dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 7 lub mniej punktów według skali Childa–Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 8 i 9 punktów według skali Childa–Pugha ekspozycja systemowa wzrasta (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa–Pugha jest ograniczone. Lek ten jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pochodzenie rasowe

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongolskiej wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest przeciwwskazana tym pacjentom.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Rozulip®.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terapia współistniejąca

Rosuwastatyna jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem). Lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi leków rozważanych do jednoczesnego stosowania z Rozulipem. Należy rozważyć możliwość alternatywnego leczenia, a jeśli to konieczne – rozważyć tymczasowe przerwanie terapii rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesnego stosowania tych leków z rosuwastatyną nie można uniknąć, należy dokładnie ocenić wszystkie korzyści i ryzyka terapii wspomagającej oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny.

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (etap Tanner’a < II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Typowa dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg, doustnie, 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg, doustnie, 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg 1 raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększenie dawki do maksymalnej dawki 20 mg 1 raz na dobę należy przeprowadzić zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej grupy pacjentów w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o mocy 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek Rozulip® nie jest zalecany u dzieci do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspomagające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne występujące podczas stosowania leku Rozulip®, są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu efektów ubocznych.

Wykaz efektów ubocznych w postaci tabeli

W tabeli 3 przedstawiono profil efektów ubocznych związanych z rosuwastatyną, na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowań pozarejestracyjnych. Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemowo-organowych.

Według częstości występowania efekty uboczne podzielono następująco: często (od ≥1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥1/1000 do < 1/100), rzadziej (od ≥1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Efekty uboczne na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z zastosowań pozarejestracyjnych

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Występowanie białkomoczu wykrytego za pomocą pasków testowych, głównie pochodzącego z kanalików, obserwowano u pacjentów stosujących lek Rozulip®. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u < 1 % pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % – przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

W trakcie stosowania leku Rozulip® odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstotliwość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym zapalenie mięśni), a rzadziej rabdomioliza z ostrym niedostatkiem nerek lub bez niego, odnotowano podczas stosowania dowolnych dawek leku Rozulip®, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku wzrostu stężenia CK (> 5-krotnie powyżej GGN) leczenie należy przerwać (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rosuwastatyny zaobserwowano również wzrost stężenia HbA1c.

W trakcie stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Częstotliwość donoszenia o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższonej aktywności transaminaz wątrobowych) była większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie stężenia CK > 10-krotnie powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze; po 2, 4 lub 8 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny EGIS.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Dla dawkowania 5 mg:

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118-120, Węgry.

Dla dawkowania leku 10 mg, 20 mg:

9900, miasto Kőrmennd, ul. Mátyás király 65, Węgry.

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118-120, Węgry.