Rozister® Duo

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKU ROZISTER® DUO (ROZISTERDUO)

Skład:

Substancje czynne: rosuwastatyna, ezetymib;

1 tabletka powlekana zawiera:

5 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyna wapniowa) i 10 mg ezetymibu

lub 10 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyna wapniowa) i 10 mg ezetymibu,

lub 20 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyna wapniowa) i 10 mg ezetymibu,

lub 40 mg rosuwastatyny (jako rosuwastatyna wapniowa) i 10 mg ezetymibu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa croscarmelozowa; powidon K-29/32; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikryształowa 102; hipromeloza 2910; krzemionka bielona bezwodna; stearynian magnezu;

Powłoka filmowa:

dawkowanie 5 mg/10 mg – OpadryYellow 02F220026: hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol (makrogol), tlenek żelaza żółty (E172), talk, tlenek żelaza czerwony (E172);

dawkowanie 10 mg/10 mg – OpadryBeige 02F270003: hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), tlenek żelaza żółty (E172), dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol 4000 (makrogol), talk;

dawkowanie 20 mg/10 mg – VivacoatPC-2P-308: hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E171), talk, polietylenoglikol 4000 (makrogol), tlenek żelaza żółty (E172);

dawkowanie 40 mg/10 mg – OpadryWhiteOY-L-28900: laktoza jednowodna, hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza), dwutlenek tytanu (E171), polietylenoglikol 4000 (makrogol).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawkowanie 5 mg/10 mg – jasnożółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm, z wygrawerowanym kodem „EL5” po jednej stronie;

dawkowanie 10 mg/10 mg – beżowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm, z wygrawerowanym kodem „EL4” po jednej stronie;

dawkowanie 20 mg/10 mg – żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm, z wygrawerowanym kodem „EL3” po jednej stronie;

dawkowanie 40 mg/10 mg – białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10 mm, z wygrawerowanym kodem „EL2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów we krwi. Rosuwastatyna i ezetymib.

Kod ATC C10BA06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera ezetymib i rosuvastatynę – dwa leki hipolipidemiczne o wzajemnie uzupełniających się mechanizmach działania. Lek ten obniża podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (apoB), trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu nie-HDL-C, a także zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

Rosuvastatyna

Mechanizm działania

Rosuvastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu limitującego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA w mevalonian, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuvastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rosuvastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do zwiększonego wychwytywania i katastrofy LDL, a także hamuje syntezę w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i VLDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Rosuvastatyna obniża podwyższone stężenie cholesterolu LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów, a nieco zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C). Lek ten obniża również stężenie apolipoproteiny B, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco zwiększa poziom apolipoproteiny A-I (patrz tabela 1). Rosuvastatyna obniża również stosunek LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Efekt zależny od dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia zmiana w % w stosunku do wartości wyjściowej)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuwastatyną, po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90 % maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się dalej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna wykazała skuteczność u dorosłych z hipercholesterolemia z lub bez hipertriglicerydemii niezależnie od rasy, płci czy wieku, jak również u pacjentów z grup szczególnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią w wywiadzie.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LPNPS około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg udało się osiągnąć normatywne wartości docelowe cholesterolu LPNPS według EAS (< 3 mmol/l).

Ezetymiba

Mechanizm działania

Ezetymiba to przedstawiciel nowej klasy leków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymiba jest doustnie czynna i ma mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązań kwasów żółciowych (żywic), kwasowych pochodnych fibratów i stanoli roślinne). Celem molekularnym ezetymiby jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymiba lokalizuje się na szczoteczkowej warstwie jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny zmniejszają synteza cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie cholesterolu. Po 2-tygodniowym zastosowaniu klinicznym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymiba obniżała absorpcję cholesterolu o 54 % w porównaniu z placebo.

Skutki farmakodynamiczne

Dostępne są informacje dotyczące przeprowadzenia serii badań przedklinicznych mających na celu określenie selektywności ezetymiby w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymiba hamowała absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynylowej estradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

W trakcie badania stwierdzono, że choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność zmieniają się proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNPS oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu LPWPS.

Jednoczesne stosowanie ezetymiby ze statynami wykazało skuteczność w zmniejszaniu ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i ostrymi zespołami wieńcowymi w wywiadie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zgodnie z opublikowanymi danymi badań klinicznych stosowanie ezetymiby, jako monoterapii lub w połączeniu ze statynami, znacząco obniża poziom całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNPS, apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu LPWPS u pacjentów z hipercholesterolemią.

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i ezetymiby

Skuteczność kliniczna

Wiadomo, że celem 6-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z udziałem grup równoległych była ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymiby (10 mg) dodanej do stałej terapii rosuwastatyną w porównaniu ze stopniowym zwiększaniem dawek rosuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Dane zsumowane wykazały, że stosowanie ezetymiby dodanej do stałej terapii rosuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniża poziom cholesterolu LPNPS o 21 %. Z kolei podwojenie dawki rosuwastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na obniżenie poziomu cholesterolu LPNPS o 5,7 % (różnica między grupami 15,2 %, p < 0,001).

Osobne stosowanie schematu ezetymiba plus rosuwastatyna w dawce 5 mg obniżało poziom cholesterolu LPNPS bardziej niż stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg (różnica 12,3 %, p < 0,001), a stosowanie schematu ezetymiba plus rosuwastatyna 10 mg obniżało poziom cholesterolu LPNPS bardziej niż stosowanie rosuwastatyny w dawce 20 mg (różnica 17,5 %, p < 0,001).

Zgodnie z opublikowanymi danymi 6-tygodniowe randomizowane badanie miało na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu z ezetymibą w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwotwornej serca (n = 469). W grupie otrzymującej rosuwastatynę/ezetymibę znacząco większa liczba pacjentów osiągnęła zgodny z ATP III poziom docelowy cholesterolu LPNPS (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p < 0,001) niż w grupie monoterapii rosuwastatyną. Stosowanie rosuwastatyny w dawce 40 mg zapewniło skuteczne polepszenie aterogennego profilu lipidowego u tej populacji o wysokim ryzyku.

W randomizowanym, otwartym 12-tygodniowym badaniu badano poziom obniżenia LPNPS w każdej grupie leczenia (rosuwastatyna 10 mg/ezetymiba 10 mg, rosuwastatyna 20 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 40 mg/ezetymiba 10 mg, simwastatyna 80 mg/ezetymiba 10 mg). W grupach kombinacji z niskimi dawkami rosuwastatyny obniżenie poziomu wyjściowego wyniosło 59,7 %, co znacząco przewyższało wynik w grupach kombinacji z niskimi dawkami simwastatyny (55,2 % (p < 0,05)). W przypadku stosowania kombinacji z wysokimi dawkami rosuwastatyny poziom cholesterolu LPNPS obniżał się o 63,5 % w porównaniu z 57,4 % przy stosowaniu kombinacji z wysokimi dawkami simwastatyny (p < 0,001).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania leku obniżającego poziom cholesterolu we wszystkich podgrupach pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka .

Terapia kombinowana rosuwastatyną i ezetymibą

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i 10 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią doprowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Rosuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie (Cmax) rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po przyjęciu doustnie. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNPS. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Metabolizm rosuwastatyny jest ograniczony (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest bardzo słabym substratem metabolizmu opartego na cytochromie P450. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, podczas gdy izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 brały udział w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-dewmetylowy i lakton. Metabolit N-dewmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, a forma laktonu uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Ponad 90 % aktywności farmakologicznej skierowanej na hamowanie krążącej HMG-CoA-reduktazy zapewnia rosuwastatyna.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta wydalana jest z moczem. Oколо 5 % wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens z osocza wynosi około 50 l/godz. (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transporterów błonowych OATP-C. Ten transporter odgrywa ważną rolę w wydalaniu rosuwastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy przyjmowaniu kilku dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne pacjentów

Wiek i płeć

Nie ma klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była podobna do tej u dorosłych ochotników.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotny wzrost mediany pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) i Cmax rosuwastatyny u przedstawicieli rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z

pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwowano wzrost około 1,3 raza mediany AUC i Cmax. Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek choroba nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie wpływała na stężenie rosuwastatyny lub jej metabolitu N-dewmetylu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu wzrastało trzykrotnie, a stężenie N-dewmetylu – dziewięciokrotnie w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby przy niewydolności wątroby z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotne obserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami według klasyfikacji Childa-Pugha. Brakuje doświadczenia w stosowaniu pacjentom z wynikami 9 i więcej według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transporterowych OATP1B1 i BCRP. U chorych z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego wpływu rosuwastatyny. Poszczególne typy polimorfizmu SLCO1B1 s.521CC i ABCG2 s.421AA są związane z wyższym wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 k.521TT lub ABCG2 k.421CC. To specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dobową rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyczne rosuwastatyny (w postaci tabletek), w których wzięli udział pacjenci w wieku 10–17 lub 6–17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, wykazały, że wpływ leku u dzieci odpowiada wpływowi leku u dorosłych pacjentów. Wpływ rosuwastatyny był przewidywalny zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez okres dłuższy niż 2 lata.

Ezetymiba

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnie ezetymiba jest szybko wchłaniana i aktywnie ulega koniugacji z tworzeniem farmakologicznie aktywnego fenolowego glukuronidu (ezetymiba-glukuronid).

W osoczu krwi średnie wartości Cmax ezetymiby-glukuronidu osiągane są po 1–2 godz., a ezetymiby – po 4–12 godz.

Bezwzględną biologiczną dostępność ezetymiby niemożliwe jest określić, ponieważ ten związek jest nierozpuszczalny w wodzie do wstrzykiwań.

Jednoczesne spożywanie posiłku (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biologiczną dostępność doustną ezetymiby, w szczególności ezetymiby w dawce 10 mg. Ezetymibę można przyjmować niezależnie od spożywania posiłku.

Rozkład

Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi człowieka w 99,7 % i 88–92 % odpowiednio.

Metabolizm

Metabolizm ezetymiby odbywa się w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja II fazy) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są głównymi substancjami wykrywalnymi w osoczu krwi i stanowią około 10–20 % i 80–90 % całkowitej zawartości leku w osoczu odpowiednio. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są powoli wydalane z osocza krwi w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymiby i ezetymiby-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po przyjęciu przez ochotników doustnie 20 mg 14C-ezetymiby w osoczu krwi wykryto około 93 % całkowitej ezetymiby z całkowitej radioaktywności osocza. Oколо 78 % i 11 % przyjętej dawki radioaktywnej wydalono z kałem i moczem odpowiednio w ciągu 10 dni. Po 48 godzinach w osoczu krwi nie obserwowano poziomów radioaktywności, które można wykryć.

Grupy szczególne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka ezetymiby jest taka sama u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat. Dane farmakokinetyczne z badań z udziałem dzieci poniżej 6 roku życia są niedostępne. Doświadczenie kliniczne stosowania ezetymiby dzieciom i dorosłym obejmowało pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią, heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i sitosterolemią.

Pacjenci w wieku starszym

U pacjentów w wieku starszym (ponad 65 lat) stężenie całkowitej ezetymiby w osoczu krwi jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie cholesterolu LPNPS i profil bezpieczeństwa są około takie same u pacjentów w wieku starszym i młodszych pacjentów przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby korekty dawki dla pacjentów w wieku starszym.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymiby średnie wartości pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) całkowitej ezetymiby były 1,7 raza wyższe u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu stosowania ezetymiby (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) wartości AUC całkowitej ezetymiby wzrastały około czterokrotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia korekta dawki nie jest potrzebna. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymiby u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) są nieznane, ezetymiba nie jest zalecana do stosowania tej kategorii pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymiby u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m2) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,5 raza w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma potrzeby korekty dawki dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitej ezetymiby był wyższy o 12 razy.

Płeć

Stężenie w osoczu całkowitej ezetymiby jest nieco wyższe (około o 20 %) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu cholesterolu LPNPS i profil bezpieczeństwa są około takie same u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby korekty dawki w zależności od płci pacjenta.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych

Jako terapia zastępcza w celu zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i zespolem wieńcowym ostrym (ZWO) w wywiadzie, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymiby jako leków jednoskładnikowych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Pierwotna hipercholesterolemia / hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna

Jako terapia wspomagająca dietę lub inne środki nielikarskie (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) hipercholesterolemią lub z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i ezetymiby jako leków jednoskładnikowych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na substancje czynne lub na dowolny inny składnik leku;
• aktywnych chorób wątroby, w tym trwałego podwyższenia stężenia aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii oraz wszelkich podwyższeń stężenia aminotransferaz w surowicy przekraczających trzykrotnie górny limit normy (GLN) (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”);
• ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• miopatii (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”);
• jednoczesnego leczenia cyklosporyną (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesnego stosowania kombinacji sofosbuvir/wepaclawir/woxilaprewir (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z miopatią lub z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii/rozwiązania mięśniowego, takimi jak: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); niedoczynność tarczycy; występowanie chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie osobistym lub rodzinnym; wywiad miotoksyczności spowodowanej innymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy lub fibratami; nadużywanie alkoholu; stany, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny we krwi; należenie do rasy mongolskiej; jednoczesne stosowanie fibratów (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie leku z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartość AUC rosuvastatyny była średnio około 7 razy wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję ogólną na rosuvastatynę, choć dokładny mechanizm tej interakcji jest nieznany (patrz tabela 2). Zgodnie z opublikowanymi danymi, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie rosuvastatyny 10 mg i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC równowagowego i Cmax rosuvastatyny odpowiednio około trzykrotnie i siedmiokrotnie. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych leków kombinowanych zawierających inhibitory proteazy jest możliwe tylko po dokładnym dostosowaniu dawki rosuvastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego wzrostu ekspozycji na rosuvastatynę (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”, oraz tabela 2 w rozdziale „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inhibitory białek transportowych

Rosuvastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów efliuksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”, oraz tabela 2 w rozdziale „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Fibraty

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadzi do podwojenia Cmax i AUC rosuvastatyny (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leczeniowe dawki (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym przyjmowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że mogą one wywoływać miopatię przy przyjmowaniu samodzielnie. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”). Takim pacjentom należy rozpocząć terapię od dawki 5 mg rosuvastatyny.

U pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat istnieje ryzyko rozwoju kamicy żółciowej i choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

W przypadku podejrzenia choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat, należy przeprowadzić badanie pęcherzyka żółciowego, a taką terapię należy wstrzymać (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Jednoczesne przyjmowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ogólnego ezetymibu (odpowiednio około 1,5–1,7 razy). Kombinowanej terapii ezetymibem i innymi fibratami nie badano.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach ezetymib zwiększał poziom cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków zwierząt. Ryzyko powstawania kamieni związane ze stosowaniem ezetymibu nie może być wykluczone.

Statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, flawastatyną lub rosuvastatyną nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min, którzy przyjmowali stabilne dawki cyklosporyny, jednorazowa dawka 10 mg ezetymibu spowodowała 3,4-krotne zwiększenie (w zakresie od 2,3 do 7,9 razy) średniego AUC ogólnego ezetymibu w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem u zdrowych uczestników grupy kontrolnej przyjmujących ezetymib samodzielnie w innym badaniu (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, ekspozycja ogólnego ezetymibu była 12 razy wyższa niż u uczestników kontrolnych przyjmujących tylko ezetymib. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami, w którym wzięło udział 12 zdrowych ochotników, codzienne stosowanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni oraz jednorazowe przyjęcie cyklosporyny w dawce 100 mg w 7. dniu spowodowało zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (w zakresie od 10 % zmniejszenia do 51 % wzrostu) w porównaniu z samodzielnym przyjmowaniem cyklosporyny w dawce 100 mg jednorazowo. Badanie kontrolowane dotyczące wpływu ezetymibu na ekspozycję cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu u pacjentów po przeszczepie nerki nie zostało przeprowadzone. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu przyjmowania ezetymibu z cyklosporyną. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rozpuszczenia mięśniowego, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego z statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Były doniesienia o przypadkach rozpuszczenia mięśniowego (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeżeli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydownym, stosowanie rosuvastatyny należy wstrzymać na cały okres leczenia kwasem fusydownym (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Inne interakcje

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 0 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do 1,2-krotnego wzrostu AUC rosuvastatyny (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Antacida

Jednoczesne przyjmowanie antacyd zmniejsza stopień absorpcji ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie stopnia absorpcji nie uważa się za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i zawiesiny antacyd zawierającej wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuvastatyny w osoczu o około 50 %. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy antacida była stosowana 2 godziny po przyjęciu rosuvastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Antykoagulanty

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po rejestracji były doniesienia o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu ezetymibu do warfaryny, innego antykoagulantu kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuvastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy), może dojść do zwiększenia INR.

Przestanie stosowania rosuvastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Erytromycyna

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny zmniejsza AUC rosuvastatyny o 20 %, a Cmax o 30 %. Taką interakcję może powodować zwiększenie perystaltyki jelit spowodowane działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. Dlatego interakcje lekowe poprzez metabolizm pośredniczony cytochromem P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji między rosuvastatyną a flukenazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2A6 i CYP3A4).

Wyniki badań wskazują, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – lub N-acetylotransferazę.

W badaniach klinicznych interakcji, przy jednoczesnym stosowaniu ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Współprzyjmowanie z ezetymibem cyklotydyny nie wpływało na biodostępność ezetymibu.

Cholestrymina

Przy jednoczesnym stosowaniu z cholestraminą średnie AUC ogólnego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszało się o około 55 %. Przy dodawaniu ezetymibu do cholestraminy stopniowe obniżenie LDL-C może być spowolnione (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Digoksyna

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Wpływ rosuvastatyny na współstosowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku leczenia lub przy zwiększeniu dawki rosuvastatyny jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K (np. warfaryny lub innego antykoagulantu kumarynowego) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania lub zmniejszenie dawki rosuvastatyny może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiedni monitoring INR.

Doustne środki antykoncepcyjne / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynyloestradiolu i norestriolu odpowiednio o 26 % i 34 %. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuvastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Tykagrelor

Tykagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rosuvastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne przyjmowanie tykagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia stężenia kinazy kreatynowej (CK) i rozpuszczenia mięśniowego. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tykagreloru i rosuvastatyny.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania leków zwiększających ekspozycję na rosuvastatynę, dawkę tej ostatniej należy dostosować. Jeżeli oczekuje się zwiększenia ekspozycji (AUC) o około 2 razy lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuvastatyny raz na dobę. Maksymalna dzienna dawka rosuvastatyny powinna być dostosowana w taki sposób, aby jej oczekiwana ekspozycja nie przekraczała tej przyjmowanej przy dawce 40 mg rosuvastatyny na dobę bez stosowania leków oddziałujących na rosuvastatynę. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rosuvastatyny wyniesie 20 mg (1,9-krotne zwiększenie), a przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir — 10 mg rosuvastatyny (3,1-krotne zwiększenie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współstosowanych leków na ekspozycję na rosuvastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w x razy odnoszą się do stosunku przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % odnoszą się do procentowej różnicy w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, zmniejszenie — ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/połączenia, które nie wywarły klinicznie istotnego wpływu na parametr AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg, 7 dni 3 razy na dobę; flukenazol 200 mg, 11 dni 1 raz na dobę; fosamprzenawir 700 mg / rytonawir 100 mg, 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg, 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg, 7 dni 1 raz na dobę; silimarin 140 mg, 5 dni 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych interakcji leków ezetymib w terapii skojarzonej nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoxyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyl estradiolu i lewonorgestrelu), glikozylu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w terapii skojarzonej z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia miastenii gravis wywołanej stosowaniem statyn lub nasilenia istniejącej miastenii gravis lub jej postaci okularnej (patrz rozdział „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Rozister® Duo. Zgłoszono przypadki nawrotu miastenii przy ponownym stosowaniu danej lub innej statyny.

Wpływ na nerki

Białkomocz stwierdzony w badaniu paskiem testowym, głównie o pochodzeniu kanalikowym, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zdarzeniach ze strony nerek w badaniach po wprowadzeniu na rynek była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Zgłoszono przypadki miopatii i rabdomiolizy przy stosowaniu ezetymibibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednakże przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko przy stosowaniu ezetymibu z innymi lekami związanymi z ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się osłabieniem mięśni i wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej wartości normy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, jakichkolwiek statyn lub innych leków stosowanych jednocześnie. Pacjenci rozpoczynający terapię lekiem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i powinni natychmiast zgłaszać pojawienie się bólu mięśni, uczucia wrażliwości lub osłabienia (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

W międzynarodowym badaniu IMPROVE-IT 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i hipercholesterolemią w wywiadzie zostało losowo przydzielonych do otrzymywania leku zawierającego ezetymib/rosuwastatynę w dawce 10/40 mg dziennie (n = 9067) lub rosuwastatyny w dawce 40 mg dziennie (n = 9077). W trakcie dalszej obserwacji o średnim czasie trwania 6 lat częstość wystąpienia miopatii wyniosła 0,2% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/rosuwastatyna i 0,1% przy stosowaniu rosuwastatyny. Miopatia była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym od górnej granicy normy lub ze stężeniem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym od górnej granicy normy. Częstość wystąpienia rabdomiolizy wyniosła 0,1% przy stosowaniu kombinacji ezetymib/rosuwastatyna i 0,2% przy stosowaniu rosuwastatyny. Rabdomioliza ostra była definiowana jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii ze stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym od górnej granicy normy przy potwierdzeniu uszkodzenia nerek, od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym od górnej granicy normy przy potwierdzeniu uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych przypadkach lub ze stężeniem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j./l bez objawów uszkodzenia nerek (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Zgodnie z opublikowanymi danymi z badań klinicznych z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania kombinacji ezetymibu 10 mg ze statyną 20 mg dziennie (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (średni czas obserwacji 4,9 roku), liczba przypadków miopatii wyniosła 0,2% przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z rosuwastatyną i 0,1% przy stosowaniu placebo (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany po znacznej aktywności fizycznej lub w przypadku obecności alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe stężenia CK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie od górnej granicy normy), należy wykonać ponowne oznaczenie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki ponownego oznaczenia potwierdzają, że początkowa wartość CK przekracza więcej niż 5-krotnie górną granicę normy, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników takiego ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu (patrz rozdziały „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe stężenia CK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie od górnej granicy normy), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

W trakcie terapii

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć stężenia CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stężenia CK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie od górnej granicy normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli stężenia CK są 5-krotnie lub mniej przekraczają górną granicę normy). Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do normy można wznowić terapię lekiem lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego monitorowania stężeń CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednakże zwiększenie częstości mięsiniaka i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego stosowanie leku w połączeniu z gemfibrozylem nie jest zalecane. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu leku w połączeniu z fibratami powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawka rosuwastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Kwas fusydowy

Lek nie powinien być stosowany jednocześnie z kwasem fusydownym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydownym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydownego w formie systemowej jest uznawane za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu.

Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydownego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydownego w formie systemowej, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie leku i kwasu fusydownego jest możliwe tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuwastatyna należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów nadużywających alkoholu.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy krwi przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracji była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii lekiem.

Znane są rzadkie przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę.

W badaniach u pacjentów przyjmujących kombinację statyny z ezetymibem obserwowano stopniowe podwyższenie poziomów transaminaz (≥ 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy). Należy wykonać badania czynnościowe wątroby na początku terapii lekiem i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyn (patrz rozdziały „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej na lek u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zwiększone stężenie systemowe rosuwastatyny obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, dopóki dawka rosuwastatyny nie zostanie skorygowana (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Choroba płuc międzykomórkowa

Pojedyncze przypadki choroby płuc międzykomórkowej zostały zgłoszone przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Objawy obejmują duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby płuc międzykomórkowej, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre fakty wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię na poziomie wymagającym leczenia. Jednak zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, i dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Zgodnie z opublikowanymi danymi w badaniach ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibraty

Badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania ezetymibu z fibratami nie były prowadzone. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego rosuwastatynę/ezetymib i fenofibrat, należy wykonać badania pęcherzyka żółciowego i wstrzymać taką terapię (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Antykoagulancy

Przy dodawaniu leku do warfaryny, innego przeciwkrzepliwego kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR.

Dzieci w wieku od 10 do 17 lat

Wpływ rosuwastatyny na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI (wskaźnik masy ciała) i rozwój cech drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku 10–17 lat oceniano tylko przez okres jednego roku. Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Doświadczenie kliniczne z zastosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki stosowania rosuwastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe są nieznane.

W wynikach badań klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie, podwyższenie poziomu CK > 10-krotnie wyższe od górnej granicy normy i objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż u dorosłych (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Ciężkie działania niepożądane skórne

Przy stosowaniu rosuwastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrozić życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Przy przepisywaniu leku pacjent powinien być poinformowany o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i należy dokładnie monitorować jego stan. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub lekowa reakcja z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać i w przyszłości nigdy nie stosować tego leku.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Okres ciąży

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii nie wykazały dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój wewnątrzmaciczny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Rosuwastatyna przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki u ludzi.

Ponieważ inny lek tej klasy przenika do mleka matki u ludzi i biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rosuwastatyną, należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.

Badania wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania ezetymibu do mleka matki u ludzi.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, rosuwastatyna w wysokich dawkach ma toksyczny wpływ na małpy i psy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednakże przy prowadzeniu samochodu i innych urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Zalecana dawka dobową to 1 tabletka, przyjmowana doustnie niezależnie od posiłku.

Przed przejściem na lek pacjent powinien być kontrolowany stabilnymi dawkami poszczególnych składników stosowanych jednocześnie. Dawka leku powinna opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Lek nie nadaje się do leczenia wstępnego. Na początku stosowania lub jeśli konieczna jest zmiana dawki dowolnej substancji czynnej stałej kombinacji z dowolnego powodu (np. nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków), należy ponownie zastosować oddzielne składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu sekwestrantów kwasów żółciowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup populacji

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom powyżej 70 roku życia zaleca się dawkę początkową rosuvastatynu 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Dodatkowej korekty dawki nie wymaga.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 5 mg rosuvastatynu. Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Lek nie jest zalecany pacjentom z niewydolnością wątroby umiarkowanego (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) lub ciężkiego stopnia (powyżej 9 punktów według skali Childa–Pugha) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania”).

Lek jest przeciwwskazany pacjentom z ostrym schorzeniem wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania”). Zalecaną dawką początkową rosuvastatynu dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana pacjentom rasy mongolskiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny

Wiadomo, że niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatyn. Pacjentom z takimi typami polimorfizmu zaleca się zmniejszenie dawki dobowej rosuvastatynu.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową rosuvastatynu u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Stosowanie leku w dawce 40 mg/10 mg u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terapia towarzysząca

Rosuvastatyna jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuvastatynu z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatynu w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać terapię lekiem. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i starannie dobrać dawkę rosuvastatynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek rosuvastatynu/ezetymibu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające i terapię objawową.

Rosuvastatyna

Wymagana jest kontrola funkcji wątroby oraz poziomu CK. Efektywność dializy krwi jest mało prawdopodobna.

Ezetymib

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 14 dni u 15 zdrowych ochotników lub w dawce 40 mg/dobę przez 56 dni u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią było zazwyczaj dobrze tolerowane. U zwierząt nie zaobserwowano efektów toksycznych po podaniu jednorazowych doustnych dawek ezetymibu: 5 000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania ezetymibu, które w większości nie powodowały niepożądanych zjawisk. Zaobserwowane działania niepożądane nie miały istotnego wpływu.

Niepożądane działania.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

Dostępne dane wskazują, że w trakcie prowadzonych badań klinicznych kontrolowanych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane po stosowaniu rosuwastatyny, ustalone na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozapozycyjnych.

W badaniach klinicznych o długości trwania do 112 tygodni, 2396 pacjentów otrzymywało ezetymib w monoterapii w dawce 10 mg na dobę, 11 308 pacjentów – w kombinacji ze statyną, a 185 pacjentów – w kombinacji z fenofibranem. Działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i miały charakter przejściowy. W grupach otrzymujących ezetymib i placebo ogólna częstość działań niepożądanych była podobna. Podobnie częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach.

Działania niepożądane związane z ezetymibem występowały częściej u pacjentów otrzymujących ezetymib (N = 2396) niż u pacjentów otrzymujących placebo (N = 1159), a także u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną ezetymibem i statyną (N = 11308) niż u tych, którzy otrzymywali monoterapię statyną (N = 9361). Dane o działaniach niepożądanych po wprowadzeniu leku na rynek, związane z ezetymibem, pochodzą z doniesień o stosowaniu ezetymibu samodzielnie lub w połączeniu ze statynami.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozapozycyjnych

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (glukoza na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, w wywiadzie nadciśnienie tętnicze).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość działań niepożądanych po stosowaniu rosuwastatynu zależy zazwyczaj od dawki.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie o pochodzeniu kanalikowym (określonym za pomocą pasków testowych). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u < 1 % pacjentów przyjmujących lek w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało spontanicznie przy kontynuacji stosowania leku.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano obecność krwi w moczu (hematurię), a dane z badań klinicznych wskazują na jej niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączakowatość) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatynu, szczególnie przy dawkach > 20 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomów CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5-krotnie powyżej GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Działania niepożądane, które obserwowano przy stosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rabdomiolizę, poważne zaburzenia funkcji nerek i wątroby (głównie polegające na podwyższeniu transaminaz wątrobowych) obserwowano częściej przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Stosowanie ezetymibu i fenofibratu w połączeniu

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często).

Wiadomo, że w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z hiperlipidemią mieszaną, 625 pacjentów otrzymywało leczenie przez 12 tygodni, a 576 pacjentów – przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib i fenofibrat, ukończyło 12-tygodniową terapię, a 230 pacjentów, którzy otrzymywali ezetymib i fenofibrat (w tym 109, którzy otrzymywali tylko ezetymib przez pierwsze 12 tygodni), ukończyło 1 rok terapii. Badanie to nie miało na celu porównania grup leczonych pod względem rzadkich niepożądanych zdarzeń. Jednak częstość występowania (95 % CI) klinicznie istotnych podwyższeń transaminaz surowicy (> 3 razy powyżej GGN) wynosiła 4,5 % (1,9; 8,8) i 2,7 % (1,2; 5,4) odpowiednio przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem, z uwzględnieniem wpływu leczenia. Wskaźniki dotyczące cholecystektomii wynosiły odpowiednio 0,6 % (0,0; 3,1) i 1,7 % (0,6; 4,0) przy monoterapii fenofibratem i stosowaniu ezetymibu z fenofibratem.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i zespołem metabolicznym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT, w którym wzięło udział 18144 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie kombinacją ezetymib/symwastatyna w dawce 10 mg/40 mg (n = 9067; u których u 6 % dawkę leku ezetymib/symwastatyna podniesiono do 10 mg/80 mg) lub symwastatynę w dawce 40 mg (n = 9077; u których u 27 % dawkę leku ezetymib/symwastatyna 10 mg/40 mg podniesiono do 80 mg), profile bezpieczeństwa były podobne w ciągu średniego okresu obserwacji wynoszącego 6 lat. Odsetek pacjentów wycofanych z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6 % dla pacjentów leczonych lekiem ezetymib/symwastatyna i 10,1 % dla pacjentów leczonych symwastatyną. Częstotliwość wystąpienia miopatii wynosiła 0,2 % przy stosowaniu ezetymib/symwastatyna i 0,1 % przy stosowaniu symwastatyny. Miopatię definiowano jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii z poziomem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym niż GGN lub z poziomem kinazy kreatynowej przy dwóch kolejnych badaniach od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym niż GGN. Częstotliwość wystąpienia rabdomiolizy wynosiła 0,1 % przy stosowaniu ezetymib/symwastatyna i 0,2 % przy stosowaniu symwastatyny. Rabdomiolizę definiowano jako osłabienie lub ból mięśni o nieznanej etiologii z poziomem kinazy kreatynowej w surowicy krwi ≥ 10-krotnie wyższym niż GGN w obecności objawów uszkodzenia nerek, od ≥ 5 do < 10-krotnie wyższym niż GGN przy objawach uszkodzenia nerek w dwóch kolejnych badaniach lub z poziomem kinazy kreatynowej ≥ 10000 j/l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstotliwość wystąpienia kolejnych podwyższeń poziomów transaminaz (≥ 3 razy wyższych niż GGN) wynosiła 2,5 % przy stosowaniu leku ezetymib/symwastatyna i 2,3 % przy stosowaniu symwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zgłaszano, że działania niepożądane związane z pęcherzem żółciowym wystąpiły u 3,1 % pacjentów, którym przepisano ezetymib/symwastatynę, i u 3,5 % pacjentów, którym przepisano symwastatynę. Częstotliwość hospitalizacji z powodu cholecystektomii wynosiła 1,5 % w obu grupach leczenia. Nowotwór (określany jako dowolne nowotworzenie złośliwe) został zdiagnozowany podczas badania u 9,4 % i 9,5 % pacjentów odpowiednio.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek

Podczas badania SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg/20 mg ezetymib/symwastatyna na dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były średnio porównywalne w okresie obserwacji trwającym 4,9 roku. W trakcie tego badania rejestrowano tylko poważne działania niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych. Liczba przerwań leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna (10,4 % u pacjentów leczonych ezetymib/symwastatyną, 9,8 % u pacjentów leczonych placebem). Liczba przypadków miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2 % u pacjentów leczonych ezetymib/symwastatyną i 0,1 % u pacjentów leczonych placebem. Kolejne podwyższenia poziomów transaminaz (≥ 3-krotnie wyższe niż GGN) wystąpiły u 0,7 % pacjentów leczonych ezetymib/symwastatyną w porównaniu do 0,6 % pacjentów leczonych placebem. W trakcie badania nie odnotowano istotnych statystycznie zwiększeń częstości z góry ustalonych działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4 % przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 9,5 % przy stosowaniu placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii lub powikłań kamicy żółciowej czy zapalenia trzustki.

Wskaźniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii ezetymibem klinicznie istotne podwyższenie transaminaz surowicy (ALT i/lub AST ≥ 3-krotnie wyższe niż GGN) było podobne przy stosowaniu ezetymibu (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach terapii skojarzonej podwyższenia były w większości przypadków bezobjawowe i nie związane z cholestazą. Częstotliwość występowania wyniosła 1,3 % u pacjentów stosujących równocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4 % u pacjentów stosujących tylko statynę. Wartości normalizowały się po przerwaniu leczenia lub przy kontynuacji terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię ezetymibem wzrost CK > 10-krotnie wyższy niż GGN odnotowano u 4 na 1674 (0,2 %) i u 1 na 786 (0,1 %) pacjentów z grupy placebo. Takie samo zwiększenie CK odnotowano u 1 na 917 (0,1 %) pacjentów stosujących równocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 na 929 (0,4 %) pacjentów stosujących tylko statynę. Nie odnotowano zwiększenia częstości miopatii lub rabdomiolizy związanych z leczeniem ezetymibem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo lub monoterapia statyną) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18 roku życia) nie są obecnie ustalone.

Rosuwastatyna

U dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej podwyższenia CK > 10-krotnie wyższe niż GGN oraz objawy ze strony mięśni występowały częściej niż u dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci, nastolatków i dorosłych jest jednak podobny.

Ezetymib

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Zgodnie z opublikowanymi danymi z badania, w którym wzięły udział dzieci w wieku od 6 do 10 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną lub nie-rodzinną (n = 138), podwyższenie poziomów ALT i/lub AST (≥ 3-krotnie wyższe niż GGN kolejno) obserwowano u 1,1 % (1 uczestnik) pacjentów z grupy ezetymibu w porównaniu do 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków podwyższenia poziomu CK (≥ 10-krotnie wyższego niż GGN). Nie odnotowano przypadków miopatii.

W oddzielnym badaniu, w którym wzięły udział dzieci w wieku od 10 do 17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną (n = 248), podwyższenie poziomów ALT i/lub AST (≥ 3-krotnie wyższe niż GGN kolejno) obserwowano u 3 % (4 pacjentów) uczestników z grupy stosowania ezetymib/symwastatyna w porównaniu do 2 % (2 pacjentów) uczestników z grupy monoterapii symwastatyną; wskaźniki podwyższenia poziomu CK (≥ 10-krotnie wyższego niż GGN) wynosiły odpowiednio 2 % (2 pacjenci) i 0 %. Nie odnotowano przypadków miopatii.

W tym badaniu nie porównywano rzadkich działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecja.