Rosister® Duo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROSISTER® DUO (ROZISTERDUO)

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina, ezetimiba;

1 compressa rivestita con film contiene:

5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba

oppure 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba,

oppure 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba,

oppure 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcica) e 10 mg di ezetimiba;

Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; povidone K-29/32; laurilsolfato di sodio; cellulosa microcristallina 102; idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

Rivestimento film:

Dosaggio 5 mg/10 mg – OpadryYellow 02F220026: idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), biossido di titanio (E171), polietilenglicole (macrogol), ossido di ferro giallo (E172), talco, ossido di ferro rosso (E172);

Dosaggio 10 mg/10 mg – OpadryBeige 02F270003: idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), ossido di ferro giallo (E172), biossido di titanio (E171), polietilenglicole 4000 (macrogol), talco;

Dosaggio 20 mg/10 mg – VivacoatPC-2P-308: idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), biossido di titanio (E171), talco, polietilenglicole 4000 (macrogol), ossido di ferro giallo (E172);

Dosaggio 40 mg/10 mg – OpadryWhiteOY-L-28900: lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), biossido di titanio (E171), polietilenglicole 4000 (macrogol).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Dosaggio 5 mg/10 mg – compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL5» su un lato;

Dosaggio 10 mg/10 mg – compresse rivestite con film, di colore beige, rotonde, biconvesse, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL4» su un lato;

Dosaggio 20 mg/10 mg – compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde, biconvesse, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL3» su un lato;

Dosaggio 40 mg/10 mg – compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, di diametro circa 10 mm, con incisione «EL2» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA-reduttasi in associazione con altri agenti ipolipemizzanti. Rosuvastatina ed ezetimiba.

Codice ATC C10BA06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene ezetimiba e rosuvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Riduce i livelli elevati di colesterolo totale (colesterolo totale), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (HDL-C), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo non-HDL-C, aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C), attraverso un doppio inibitore dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Rosuvastatina

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità che converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, incrementando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a very low density (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle LDL e VLDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C), colesterolo totale e trigliceridi, aumentando leggermente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta leggermente i livelli di apolipoproteina A-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/HDL, colesterolo totale/HDL, colesterolo non-HDL/HDL e il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

Tabella 1

Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (modifica media corretta in % rispetto al valore basale)

Dose	N	Colesterolo LDL	Colesterolo totale	Colesterolo HDL	Trigliceridi	Colesterolo non-HDL	Apo B	Apo A-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5 mg	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10 mg	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20 mg	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40 mg	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con rosuvastatina; dopo 2 settimane di trattamento, l'effetto raggiunge il 90% del massimo possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

La rosuvastatina ha dimostrato efficacia in adulti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti appartenenti a gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con anamnesi di ipercolesterolemia familiare.

Dati aggregati degli studi di fase III hanno mostrato che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo LDL circa 4,8 mmol/l) verso i valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con 10 mg del farmaco ha raggiunto i livelli obiettivo raccomandati dall'EAS per il colesterolo LDL (< 3 mmol/l).

Ezetimibe

Meccanismo d'azione

L'ezetimibe appartiene a una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei corrispondenti steroli vegetali. L'ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso rispetto ad altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). L'obiettivo molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento di colesterolo e fitosteroli nell'intestino.

L'ezetimibe si localizza nel bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi epatica di colesterolo e, insieme, questi meccanismi producono un'ulteriore riduzione del colesterolo. Dopo 2 settimane di trattamento clinico in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l'ezetimibe ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

Sono disponibili informazioni riguardo a una serie di studi preclinici volti a determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza influenzare l'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

È stato dimostrato che la malattia cardiovascolare e la mortalità sono direttamente proporzionali ai livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL e inversamente proporzionali ai livelli di colesterolo HDL.

L'uso concomitante di ezetimibe con statine ha dimostrato efficacia nella riduzione del rischio di malattie cardiovascolari in pazienti con patologie cardiovascolari e con anamnesi di sindromi coronariche acute.

Efficacia clinica e sicurezza

Secondo dati pubblicati di studi clinici, l'uso di ezetimibe, come monoterapia o in combinazione con statine, riduce significativamente i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia.

Uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimibe

Efficacia clinica

È noto che uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli della durata di 6 settimane aveva come obiettivo valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di ezetimibe (10 mg) a una terapia stabile con rosuvastatina, in confronto all'aumento graduale della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n = 440). I dati aggregati hanno dimostrato che l'aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile con rosuvastatina a dosi di 5 mg o 10 mg riduce i livelli di colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 5,7% (differenza tra gruppi 15,2%, p < 0,001).

L'associazione ezetimibe più rosuvastatina a dose di 5 mg ha ridotto il colesterolo LDL più della monoterapia con rosuvastatina a dose di 10 mg (differenza 12,3%, p < 0,001), mentre l'associazione ezetimibe più rosuvastatina a dose di 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL più della monoterapia con rosuvastatina a dose di 20 mg (differenza 17,5%, p < 0,001).

Secondo dati pubblicati, uno studio randomizzato di 6 settimane è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della rosuvastatina a dose di 40 mg, sia come monoterapia che in combinazione con ezetimibe a dose di 10 mg, in pazienti con alto rischio di malattia coronarica (n = 469). Nel gruppo trattato con rosuvastatina/ezetimibe, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il valore obiettivo di colesterolo LDL secondo ATP III (< 100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p < 0,001) rispetto al gruppo in monoterapia con rosuvastatina. La rosuvastatina a dose di 40 mg ha garantito un miglioramento efficace del profilo lipidico aterogeno in questa popolazione ad alto rischio.

In uno studio randomizzato, aperto, della durata di 12 settimane, è stato valutato il livello di riduzione delle LDL in ciascun gruppo di trattamento (rosuvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg). Nei gruppi con combinazioni a basse dosi di rosuvastatina, la riduzione rispetto ai livelli basali è stata del 59,7%, superando significativamente i risultati nei gruppi con combinazioni a basse dosi di simvastatina (55,2% (p < 0,05)). Con le combinazioni ad alte dosi, la riduzione del colesterolo LDL è stata del 63,5% con rosuvastatina, rispetto al 57,4% con simvastatina (p < 0,001).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha sospeso l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale per ridurre i livelli di colesterolo in tutte le sottogruppi di pazienti pediatrici (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso in bambini).

Farmacocinetica

Terapia combinata con rosuvastatina ed ezetimibe

La somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte. Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, che potrebbe portare all'insorgenza di reazioni avverse.

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima (Cmax) di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente trasformata nel fegato, sede primaria della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Il metabolismo della rosuvastatina è limitato (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato molto debole per il metabolismo mediato dal citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, mentre gli isoenzimi 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono N-desmetil e la forma lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. Oltre il 90% dell'attività farmacologica diretta all'inibizione della HMG-CoA reduttasi circolante è attribuibile alla rosuvastatina stessa.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreto inalterato nelle feci (comprendente la frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), mentre il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5% viene escreto inalterato nelle urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita non aumenta con dosi più elevate. La clearance plasmatica media geometrica è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore svolge un ruolo importante nell'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione di più dosi giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non ci sono effetti clinicamente significativi dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella osservata in volontari adulti.

Razza

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte della mediana dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e della Cmax della rosuvastatina nei soggetti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; nei soggetti indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte della mediana di AUC e Cmax. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra soggetti di razza caucasica e afrodiscendenti.

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, una malattia renale di grado lieve o moderato non ha influenzato la concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina aumentava di 3 volte e quella di N-desmetil di 9 volte rispetto ai valori osservati in volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina a stato stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle nei volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, nei pazienti con insufficienza epatica con punteggio di Child-Pugh ≤ 7 non si è osservato un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata di almeno due volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di 8 e 9 rispetto ai pazienti con punteggi inferiori secondo la classificazione di Child-Pugh. Non esiste esperienza con pazienti con punteggio di Child-Pugh ≥ 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Specifici polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione maggiore alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa genotipizzazione specifica non è generalmente utilizzata nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti in cui questi polimorfismi sono stati identificati.

Bambini

Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (in forma di compresse) che hanno coinvolto pazienti di età compresa tra 10-17 o 6-17 anni (214 pazienti in totale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini corrisponde a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata del trattamento per un periodo superiore ai 2 anni.

Ezetimibe

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente, formando un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).

Nel plasma, il valore medio della Cmax dell'ezetimibe-glucuronide si raggiunge entro 1-2 ore e quello dell'ezetimibe entro 4-12 ore.

Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe poiché questo composto non è solubile in acqua per iniezione.

L'assunzione concomitante di cibo (con contenuto basso o alto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale dell'ezetimibe, in particolare dell'ezetimibe a dose di 10 mg. L'ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e all'88-92%.

Metabolismo

Il metabolismo dell'ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione glucuronidica (fase II), seguita da escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma e costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enteroepatica. L'emivita dell'ezetimibe e dell'ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93% del totale dell'ezetimibe rispetto all'attività radioattiva totale plasmatica. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine entro 10 giorni. Entro 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività misurabili nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini

La farmacocinetica dell'ezetimibe è la stessa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni. Non sono disponibili dati farmacocinetici per bambini di età inferiore a 6 anni. L'esperienza clinica con ezetimibe in bambini e adulti ha incluso pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia familiare eterozigote e sitosterolemia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la concentrazione plasmatica totale di ezetimibe è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, i valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'ezetimibe totale sono risultati 1,7 volte superiori nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. In uno studio di 14 giorni con ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo Child-Pugh), l'AUC dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte sia al primo che al 14° giorno rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché gli effetti di un aumento dell'esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo Child-Pugh) non sono noti, l'ezetimibe non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti con insufficienza renale

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.

In questo studio, in un paziente (con trapianto renale e in terapia multipla, inclusa la ciclosporina) il livello di ezetimibe totale era 12 volte superiore.

Sesso

La concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili tra uomini e donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari

Come terapia sostitutiva per ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica (CPI) e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi, in cui il controllo adeguato della malattia è ottenuto con l’assunzione contemporanea di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci monocomponente alle stesse dosi previste nel farmaco combinato.

Ipercolesterolemia primaria/ipercolesterolemia familiare omozigote

Come terapia aggiuntiva alla dieta o ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare) o ipercolesterolemia familiare omozigote, in cui il controllo adeguato della malattia è ottenuto con l’assunzione contemporanea di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci monocomponente alle stesse dosi previste nel farmaco combinato.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato in caso di:

• ipersensibilità alle sostanze attive o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento dei livelli delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• miopatia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trattamento concomitante con ciclosporina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• assunzione contemporanea della combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza e allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Il medicinale nella formulazione da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con miopatia o con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi, quali: alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o da fibrati; abuso di alcol; condizioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina; appartenenza alla razza mongoloide; assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Assunzione concomitante controindicata

Ciclosporina

L’assunzione concomitante del medicinale con ciclosporina è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). L’assunzione concomitante non influenza la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Assunzione concomitante non raccomandata

Inibitori della proteasi

L’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione sistemica alla rosuvastatina, sebbene il meccanismo esatto di questa interazione non sia noto (vedere tabella 2). Secondo dati pubblicati, in uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa 3 e 7 volte rispettivamente dell’AUC allo stato stazionario e della Cmax della rosuvastatina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcuni farmaci combinati contenenti inibitori della proteasi è possibile solo dopo un accurato aggiustamento della dose di rosuvastatina, tenendo conto dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione», e tabella 2 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitori dei trasportatori

La rosuvastatina è substrato di alcuni trasportatori, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore efflussivo BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono questi trasportatori può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», e tabella 2 nel paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fibrati

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil determina un raddoppio della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nonostante dati da studi specifici non indichino una significativa interazione farmacocinetica con fenofibrato, è possibile un’interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi lipiduriche (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg di rosuvastatina.

Nei pazienti che assumono ezetimiba e fenofibrato, esiste un rischio di sviluppare litiasi biliare e calcolosi biliare (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetta calcolosi biliare in un paziente che assume ezetimiba e fenofibrato, sono indicati esami di controllo della colecisti e la terapia deve essere sospesa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L’assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione plasmatica totale di ezetimiba (circa 1,5–1,7 volte rispettivamente). La terapia combinata con ezetimiba e altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, portando a calcolosi biliare. Negli studi preclinici su animali, ezetimiba ha aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali. Il rischio di formazione di calcoli legato all’uso di ezetimiba non può essere escluso.

Statinici

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando ezetimiba è stato assunto contemporaneamente ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti trapiantati renali con clearance della creatinina > 50 ml/min che assumevano dosi stabili di ciclosporina, una dose singola di 10 mg di ezetimiba ha determinato un aumento medio di 3,4 volte (da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC totale di ezetimiba rispetto ai valori osservati in volontari sani del gruppo di controllo che assumevano ezetimiba da solo in un altro studio (n = 17). In un altro studio, in un paziente trapiantato renale con grave insufficienza renale che assumeva ciclosporina e molti altri farmaci, l’esposizione totale a ezetimiba è risultata 12 volte superiore rispetto ai partecipanti di controllo che assumevano solo ezetimiba. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, l’assunzione quotidiana di 20 mg di ezetimiba per 8 giorni e una dose singola di ciclosporina 100 mg al settimo giorno hanno determinato un aumento medio dell’AUC di ciclosporina del 15% (da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto all’assunzione di ciclosporina 100 mg singola dose da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto di ezetimiba, quando assunto concomitantemente con ciclosporina, sull’esposizione a ciclosporina in pazienti trapiantati renali. Si raccomanda cautela all’inizio dell’assunzione di ezetimiba con ciclosporina. Si raccomanda di monitorare la concentrazione di ciclosporina nei pazienti che assumono ezetimiba e ciclosporina (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l’assunzione concomitante sistemica di acido fusidico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l’assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altre interazioni

Ezetimiba

L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimiba in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC di rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba che potrebbe portare all’insorgenza di effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Antiacidi

L’assunzione concomitante di antiacidi riduce il grado di assorbimento di ezetimiba, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Anticoagulanti

L’assunzione concomitante di ezetimiba (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 adulti sani maschi. Tuttavia, sono stati riportati casi post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti ai quali ezetimiba è stato aggiunto a warfarina o fluindione. Quando ezetimiba viene aggiunto a warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, è necessario monitorare adeguatamente l’INR (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con rosuvastatina o con l’aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico), è possibile un aumento dell’INR.

L’interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della sua dose può portare a una riduzione dell’INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Eritromicina

È noto che l’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC di rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

Studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un povero substrato per questi isoenzimi. Pertanto, interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal citocromo P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore degli isoenzimi CYP2A6 e CYP3A4).

I risultati degli studi indicano che ezetimiba non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo del farmaco. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimiba e medicinali metabolizzati dai citocromi P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – o N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici di interazione, ezetimiba non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. L’assunzione concomitante di cimetidina con ezetimiba non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimiba.

Colestiramina

L’assunzione concomitante con colestiramina riduce di circa il 55% il valore medio dell’AUC totale di ezetimiba (ezetimiba ed ezetimiba-glucuronide). Quando ezetimiba viene aggiunto alla colestiramina, la riduzione graduale del colesterolo LDL può essere rallentata (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione»).

Digossina

Sulla base dei dati degli studi specifici, non è attesa un’interazione clinicamente significativa con digossina.

Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento o con l’aumento della dose di rosuvastatina, l’assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o un altro anticoagulante cumarinico) può portare ad un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). L’interruzione del trattamento o la riduzione della dose di rosuvastatina può portare a una riduzione dell’INR. In tali situazioni è consigliabile un adeguato controllo dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS)

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono concomitantemente rosuvastatina e TOS, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Ticagrelor

Ticagrelor può causare insufficienza renale e influire sull’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e del livello di CPK quando ticagrelor e rosuvastatina vengono assunti contemporaneamente.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Se necessario, quando si assumono medicinali che aumentano l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di quest’ultima deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell’esposizione (AUC) di circa 2 volte o superiore, il trattamento deve iniziare con 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere regolata in modo che l’esposizione prevista non superi quella ottenuta con 40 mg di rosuvastatina al giorno senza assunzione di medicinali che interagiscono con rosuvastatina. Ad esempio, quando assunto con gemfibrozil, la dose massima di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento di 1,9 volte), e quando assunto con la combinazione atazanavir/ritonavir, sarà di 10 mg di rosuvastatina (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC di rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose del medicinale oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Simeprevir 150 mg una volta al giorno, per 7 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,8 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	Dati non disponibili	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eltopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con la somministrazione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione con diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/associazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sull'AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'ezetimiba in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La somministrazione concomitante di cimetidina ed ezetimiba non ha influenzato la biodisponibilità dell'ezetimiba.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono stati riportati diversi casi di insorgenza di miastenia grave indotta dall'uso di statine o di peggioramento di una miastenia grave preesistente o della sua forma oculare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso del medicinale Rosister® Duo deve essere interrotto. Sono stati riportati casi di recidiva della miastenia in seguito alla ripetuta assunzione di una qualsiasi statina.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive, prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un segno premonitorio di malattia renale acuta o progressiva (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è maggiore con la dose di rosuvastatina da 40 mg. Nei pazienti che assumono rosuvastatina alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumevano statine contemporaneamente all'ezetimibe. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente con monoterapia di ezetimibe e molto raramente con l'uso di ezetimibe in combinazione con altri farmaci associati al rischio di rabdomiolisi.

In caso di sospetto di miopatia, caratterizzata da debolezza muscolare e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il valore normale massimo (VNM), l'assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina o di altri medicinali assunti contemporaneamente deve essere immediatamente interrotta. I pazienti che iniziano la terapia devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e devono immediatamente segnalare l'insorgenza di qualsiasi dolore, sensibilità o debolezza muscolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nello studio internazionale IMPROVE-IT, 18144 pazienti con malattia coronarica (MC) e storia di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati per ricevere un medicinale contenente ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up con una durata media di 6 anni, l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con la combinazione ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% con simvastatina. La miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinina chinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al VNM, oppure con livelli di creatinina chinasi in due controlli consecutivi compresi tra ≥ 5 e < 10 volte il VNM. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% con la combinazione ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% con simvastatina. La rabdomiolisi acuta è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinina chinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al VNM in presenza di confermata lesione renale, oppure con livelli compresi tra ≥ 5 e < 10 volte il VNM in due controlli consecutivi con confermata lesione renale, oppure con livelli di creatinina chinasi ≥ 10000 U/l senza segni di lesione renale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Secondo dati pubblicati da studi clinici con oltre 9000 pazienti con insufficienza renale cronica, randomizzati a ricevere la combinazione di ezetimibe 10 mg con statina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0,1% con placebo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Livello di creatinkinasi

Il livello di creatinkinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di altre cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM), è necessario effettuare un nuovo esame entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se i risultati del nuovo esame confermano che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il VNM, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Il medicinale, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del farmaco nel plasma (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In questi pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore, debolezza o crampi muscolari di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In questi pazienti, i livelli di CK devono essere misurati. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il VNM) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte il VNM). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere il trattamento con il medicinale o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di CK in pazienti asintomatici. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante autoimmune (IMNM) durante o dopo terapia con statine, incluso rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli di creatinina chinasi nel siero anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti che assumevano altre statine in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA. Pertanto, l'uso del medicinale in combinazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sul profilo lipidico derivante dall'uso del medicinale in combinazione con fibrati deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di rosuvastatina da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale non deve essere usato in pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Acido fusidico

Il medicinale non deve essere usato contemporaneamente all'acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali è necessario il trattamento sistemico con acido fusidico, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione.

Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se avverte sintomi come debolezza, dolore o affaticamento muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l'uso concomitante del medicinale e dell'acido fusidico è possibile solo sotto stretto controllo medico.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

L'uso del medicinale alla dose di 40 mg/10 mg è controindicato in pazienti che abusano di alcol.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso del medicinale deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con il medicinale.

Sono noti casi rari, fatali o non fatali, di insufficienza epatica in pazienti che assumevano statine, incluso rosuvastatina.

Negli studi in pazienti che assumevano la combinazione di statina con ezetimibe, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il VNM). Si devono effettuare esami di funzionalità epatica all'inizio della terapia con il medicinale e secondo le raccomandazioni relative alla statina (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione»).

Etnia

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica al medicinale nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato finché non sia stata adeguatamente aggiustata la dose di rosuvastatina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a elevato rischio di sviluppare diabete mellito possono indurre iperglicemia di grado tale da richiedere trattamento. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con le statine supera questo rischio, che pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere istituito un controllo clinico e biochimico secondo le linee guida vigenti.

Secondo dati pubblicati, negli studi clinici l'incidenza generale di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Fibrati

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di ezetimibe con fibrati. In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume rosuvastatina/ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti e la sospensione di tale terapia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Anticoagulanti

Quando si aggiunge il medicinale al warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o al fluindione, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Bambini da 10 a 17 anni

L'effetto di rosuvastatina sulla crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo la scala di Tanner in bambini da 10 a 17 anni è stato valutato solo per un anno. Dopo 52 settimane di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere la sezione «Farmacodinamica»). L'esperienza clinica sull'uso del medicinale in bambini e adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine dell'uso di rosuvastatina (> 1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti.

Negli studi clinici in bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK > 10 volte il VNM e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esito fatale. Quando si prescrive il medicinale, il paziente deve essere informato sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere attentamente monitorato. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano queste reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) durante l'uso del medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il medicinale non deve mai più essere usato.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Non ci sono dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi sugli animali con ezetimibe come monoterapia non hanno evidenziato prove di effetti tossici diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento

Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento. Rosuvastatina penetra nel latte materno nei ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione di rosuvastatina nel latte materno umano.

Poiché un altro medicinale di questa classe penetra nel latte materno umano e considerando che gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi possono causare gravi reazioni avverse nei neonati, alle donne che richiedono trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di non allattare.

Studi hanno dimostrato che ezetimibe penetra nel latte materno nei ratti. Non ci sono dati sulla penetrazione di ezetimibe nel latte materno umano.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non influenza la funzione riproduttiva di maschi e femmine nei ratti; rosuvastatina, alle alte dosi, ha un effetto tossico su scimmie e cani.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di rosuvastatina o ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può verificarsi capogiro.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire anche durante la terapia.

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, da assumere per via orale indipendentemente dai pasti.

Prima di passare al medicinale, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli componenti somministrati contemporaneamente. La dose del medicinale deve basarsi sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del passaggio.

Il medicinale non è adatto per la terapia iniziale. All’inizio del trattamento o quando è necessario modificare la dose di una qualsiasi sostanza attiva della combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio, malattia recentemente diagnosticata, cambiamento dello stato del paziente o interazione tra farmaci), i singoli componenti devono essere riutilizzati per determinare la dose appropriata.

Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di sequestranti degli acidi biliari (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Informazioni aggiuntive per gruppi specifici di popolazione

Pazienti anziani

Ai pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). Non è necessaria alcun’ulteriore correzione della dose.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina. L’uso del medicinale nella formulazione da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato. L’uso del medicinale è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica al medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Proprietà particolari di impiego»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg. La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti di razza mongoloide (vedi sezione «Controindicazioni»).

Polimorfismo genetico

È noto che specifici tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Nei pazienti con tali tipi di polimorfismo si raccomanda una riduzione della dose giornaliera di rosuvastatina.

Dosaggio per pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). L’uso del medicinale nella dose da 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con predisposizione alla miopatia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina con determinati medicinali in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con il medicinale. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con il prodotto, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di compresse di rosuvastatina/ezetimibe nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite; pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto e terapia sintomatica.

Rosuvastatina

È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Ezetimibe

Negli studi clinici, l’ezetimibe somministrato a una dose di 50 mg/giorno per 14 giorni a 15 volontari sani o a una dose di 40 mg/giorno per 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è stato generalmente ben tollerato. Negli animali non sono stati osservati effetti tossici dopo somministrazione orale singola di dosi di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; nella maggior parte dei casi non hanno causato eventi avversi. Le reazioni avverse segnalate non hanno avuto conseguenze significative.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie.

Dai dati disponibili, in studi clinici controllati meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Nella Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse associate all'uso di rosuvastatina, identificate sulla base di dati provenienti da studi clinici e da studi post-marketing.

In studi clinici della durata fino a 112 settimane, 2.396 pazienti hanno ricevuto ezetimibe in monoterapia alla dose di 10 mg al giorno, 11.308 pazienti in associazione con una statina e 185 pazienti in associazione con fenofibrato. Le reazioni avverse sono state generalmente di lieve entità e di natura transitoria. Nei gruppi trattati con ezetimibe e con placebo, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile. Analogamente, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stata comparabile nei due gruppi.

Le reazioni avverse associate all'ezetimibe si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ezetimibe (N = 2396) rispetto ai pazienti trattati con placebo (N = 1159), così come nei pazienti trattati con associazione di ezetimibe e statine (N = 11308) rispetto a quelli trattati con statine in monoterapia (N = 9361). Le reazioni avverse post-marketing associate all'ezetimibe sono state ottenute da segnalazioni riguardanti l'uso di ezetimibe da solo o in associazione con statine.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 − < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 − < 1/100); raro (≥ 1/10.000 − < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Effetti indesiderati sulla base di dati provenienti da studi clinici e post-marketing

Apparato	Reazioni avverse	Frequenza
		Rosuvastatina	Ezetimiba
Emolinfopoietico	Trombocitopenia	Raramente	Sconosciuta
Immunitario	Reazioni di ipersensibilità, compresa angioedema	Raramente
	Reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee, orticaria e reazioni anafilattiche		Sconosciuta
Endocrino	Diabete mellito1	Comunemente
Metabolismo e nutrizione	Diminuzione dell'appetito		Non comunemente
Psichiatrico	Depressione	Sconosciuta	Sconosciuta
Occhio	Miastenia oculare	Sconosciuta
Sistema nervoso	Cefalea	Comunemente	Comunemente
	Vertigini	Comunemente	Sconosciuta
	Polineuropatia	Molto raramente
	Perdita di memoria	Molto raramente
	Neuropatia periferica	Sconosciuta
	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni)	Sconosciuta
	Parastesia		Non comunemente
	Miastenia grave	Sconosciuta
Vascolare	Flush, ipertensione arteriosa		Non comunemente
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Sconosciuta	Non comunemente
	Dispnea	Sconosciuta	Sconosciuta
Apparato gastrointestinale	Stitichezza	Comunemente	Sconosciuta
	Nausea	Comunemente	Non comunemente
	Dolore addominale	Comunemente	Comunemente
	Pancreatite	Raramente	Sconosciuta
	Diaree	Sconosciuta	Comunemente
	Secchezza orale		Non comunemente
	Gastrite		Non comunemente
	Flatulenza		Comunemente
	Dismotilità, malattia da reflusso gastroesofageo		Non comunemente
Sistema epatobiliare	Aumento degli enzimi epatici transaminasi	Raramente
	Ictericia	Molto raramente
	Epatite	Molto raramente	Sconosciuta
	Calcolosi biliare		Sconosciuta
	Colangite		Sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Non comunemente	Non comunemente
	Eruzioni cutanee	Non comunemente	Non comunemente
	Orticaria	Non comunemente	Non comunemente
	Sindrome di Stevens-Johnson	Sconosciuta
	Eritema multiforme		Sconosciuta
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)	Sconosciuta
Muscolo-scheletrico e connettivo	Mialgia	Comunemente	Comunemente
	Miopatia (incluso miosite)	Raramente	Sconosciuta
	Rabdomiolisi	Raramente	Sconosciuta
	Artralgia	Molto raramente	Non comunemente
	Miopatia necrotizzante immune-mediata	Sconosciuta
	Alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rotture	Sconosciuta
	Dolore alla schiena		Non comunemente
	Debolezza muscolare		Non comunemente
	Dolore agli arti		Non comunemente
	Spasmo muscolare, dolore al collo		Non comunemente
	Sindrome da lupus eritematoso	Raramente
	Rottura muscolare	Raramente
Renale e urinario	Ematuria	Molto raramente
Organi riproduttivi e mammelle	Ginecomastia	Molto raramente
Disturbi generali	Astenia	Comunemente	Non comunemente
	Edema	Sconosciuta
	Edema periferico		Non comunemente
	Stanchezza		Comunemente
	Dolore al petto, dolore		Non comunemente
Dati degli studi	Aumento di ALT e/o AST		Comunemente
	Aumento della CPK sierica, aumento della gamma-glutamiltranspeptidasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica		Non comunemente

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse all’applicazione di rosuvastatina dipende generalmente dalla dose.

Descrizione di singole reazioni avverse

Effetti renali

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con strisce reattive). Alterazioni del contenuto proteico delle urine, da assente o tracce a ++ o superiore, sono state registrate in seguito nel < 1 % dei pazienti trattati con 10 mg e 20 mg di farmaco e in circa il 3 % dei pazienti trattati con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento delle proteine urinarie da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l’intensità della proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento.

Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina e i dati degli studi clinici indicano una bassa frequenza.

Effetti sul muscolo scheletrico

Alterazioni a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg. Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Effetti epatici

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Reazioni avverse osservate con alcuni statini:

• disfunzione sessuale;
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale ed epatica (prevalentemente aumento delle transaminasi epatiche) sono state osservate più frequentemente con l’uso del farmaco alla dose di 40 mg.

Assunzione concomitante di ezetimiba e fenofibrato

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (frequente).

È noto che in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati per 12 settimane e 576 pazienti per 1 anno. In questo studio, 172 pazienti che assumevano ezetimiba e fenofibrato hanno completato il trattamento di 12 settimane e 230 pazienti che assumevano ezetimiba e fenofibrato (inclusi 109 che avevano ricevuto solo ezetimiba nelle prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di trattamento. Questo studio non aveva l’obiettivo di confrontare i gruppi di trattamento riguardo a eventi avversi rari. Tuttavia, la frequenza di insorgenza (IC 95 %) di aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 volte il LSN) è stata del 4,5 % (1,9; 8,8) e del 2,7 % (1,2; 5,4) rispettivamente con monoterapia di fenofibrato e con l’associazione di ezetimiba e fenofibrato, tenendo conto dell’effetto del trattamento. Per quanto riguarda i tassi di colecistectomia, questi sono stati rispettivamente dello 0,6 % (0,0; 3,1) e dell’1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia di fenofibrato e con l’associazione di ezetimiba e fenofibrato.

Pazienti con CAD e SCA in anamnesi

Nello studio IMPROVE-IT, a cui hanno partecipato 18144 pazienti trattati con la combinazione ezetimiba/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; di cui il 6 % ha avuto la dose aumentata a 10 mg/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; di cui il 27 % ha avuto la dose aumentata a 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo medio di follow-up di 6 anni. Le percentuali di interruzione per eventi avversi sono state del 10,6 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e del 10,1 % nei pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % con simvastatina. La miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di eziologia sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al LSN, oppure con livelli di creatinchinasi in due controlli consecutivi da ≥ 5 a < 10 volte superiori al LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dell’1 % con ezetimiba/simvastatina e dello 0,2 % con simvastatina. La rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare di eziologia sconosciuta con livelli di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte superiori al LSN in presenza di segni di danno renale, da ≥ 5 a < 10 volte superiori al LSN in presenza di segni di danno renale in due casi consecutivi, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10000 U/l in assenza di segni di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN) è stata del 2,5 % con ezetimiba/simvastatina e del 2,3 % con simvastatina (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»). Sono stati riportati eventi avversi legati alla colecisti nel 3,1 % dei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e nel 3,5 % di quelli trattati con simvastatina. La frequenza di ricoveri per colecistectomia è stata del 1,5 % in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi neoplasia maligna) è stato diagnosticato rispettivamente nel 9,4 % e nel 9,5 % dei pazienti durante lo studio.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nello studio SHARP, che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg di ezetimiba/simvastatina al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620), i profili di sicurezza sono stati mediamente comparabili durante un periodo di osservazione di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi gravi e interruzioni del trattamento per qualsiasi evento avverso. Il numero di interruzioni per eventi avversi è stato comparabile (10,4 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina, 9,8 % nei pazienti trattati con placebo). Il numero di casi di miopatia/rabdomiolisi è stato dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. L’aumento consecutivo dei livelli di transaminasi (3 volte o più rispetto al LSN) si è verificato nello 0,7 % dei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina, rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. Durante lo studio non sono stati osservati aumenti statisticamente significativi della frequenza di eventi avversi predefiniti, inclusi cancro (9,4 % con ezetimiba in associazione a simvastatina e 9,5 % con placebo), epatite, colecistectomia o complicanze da calcolosi biliare o pancreatite.

Indagini di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia con ezetimiba, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN) è stato simile con ezetimiba (0,5 %) e placebo (0,3 %). Negli studi di terapia combinata, l’aumento è stato nella maggior parte dei casi asintomatico e non associato a colestasi. L’incidenza è stata dell’1,3 % nei pazienti che assumevano concomitantemente ezetimiba e statina e dello 0,4 % nei pazienti che assumevano solo statina. I valori sono tornati alla normalità dopo l’interruzione del trattamento o proseguendo la terapia (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»). È noto che negli studi clinici, nei pazienti trattati con monoterapia di ezetimiba, l’aumento della CPK > 10 volte il LSN è stato osservato in 4 su 1674 (0,2 %) e in 1 su 786 (0,1 %) pazienti del gruppo placebo. Lo stesso aumento della CPK è stato osservato in 1 su 917 (0,1 %) pazienti che assumevano concomitantemente ezetimiba e statina e in 4 su 929 (0,4 %) pazienti che assumevano solo statina. Non sono stati osservati aumenti di miopatia o rabdomiolisi associati al trattamento con ezetimiba, rispetto ai gruppi di controllo (placebo o monoterapia con statina) (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono attualmente stabilite.

Rosuvastatina

Nei bambini e negli adolescenti che assumevano rosuvastatina, dopo sforzo fisico o attività fisica intensa, aumenti della CPK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Reazioni avverse»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina in bambini, adolescenti e adulti è simile.

Ezetimiba

Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

Secondo dati pubblicati in uno studio che ha coinvolto bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN in modo consecutivo) sono stati osservati nell’1,1 % (1 partecipante) dei pazienti del gruppo ezetimiba rispetto allo 0 % nel gruppo placebo. Non sono stati registrati casi di aumento della CPK (≥ 10 volte il LSN). Non sono stati registrati casi di miopatia.

In uno studio separato che ha coinvolto bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 volte il LSN in modo consecutivo) sono stati osservati nel 3 % (4 pazienti) dei partecipanti del gruppo ezetimiba/simvastatina rispetto al 2 % (2 pazienti) del gruppo di monoterapia con simvastatina; i tassi di aumento della CPK (≥ 10 volte il LSN) sono stati rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e dello 0 %. Non sono stati registrati casi di miopatia.

In questo studio non sono state confrontate reazioni avverse rare al farmaco.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecia.