Roxampex

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Roxampex

Skład:

Substancje czynne: rosuvastatyna (w postaci wapnia rosuvastatyny), amlodypina (w postaci amlodypiny bazyłatu) oraz perindopryl (w postaci perindoprylu tert-butylaminy);

1 tabletka zawiera:

20 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 8 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy albo

20 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 8 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy albo

20 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 4 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy; albo

10 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 8 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy; albo

10 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 8 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy; albo

10 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny, 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bazyłatu oraz 4 mg perindoprylu w postaci perindoprylu tert-butylaminy;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 112 oraz typ 200, o niskiej wilgotności), kroszpovidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

Powłoka filmowa: poliwinylocjanol, makrogol 3350, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172)1, 2, tlenek żelaza czarny (E 172) 1, 2, 3, tlenek żelaza żółty (E 172) 1.

1 Nie zawarte w tabletach o mocy 20 mg/10 mg/8 mg.

2 Nie zawarte w tabletach o mocy 20 mg/5 mg/8 mg oraz 10 mg/10 mg/8 mg.

3 Nie zawarte w tabletach o mocy 20 mg/5 mg/4 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

20 mg/10 mg/8 mg

Białe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR6 po jednej stronie tabletu.

20 mg/5 mg/8 mg

Jasnożółte, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR5 po jednej stronie tabletu.

20 mg/5 mg/4 mg

Jasnoróżowo-pomarańczowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR4 po jednej stronie tabletu.

10 mg/10 mg/8 mg

Jasnożółto-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR3 po jednej stronie tabletu.

10 mg/5 mg/8 mg

Blado różowo-brązowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR2 po jednej stronie tabletu.

10 mg/5 mg/4 mg

Szaro-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki o skośnych krawędziach, powlekane powłoką filmową, z wygrawerowanym oznaczeniem PAR1 po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwmiażdżycowe w postaci kombinacji. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, inne kombinacje. Rosuvastatyna, amlodypina i perindopryl. Kod ATC C10B X14.

Właściwości farmakologiczne.

Roxampex to kombinacja tert-butylaminowej soli perindoprylu — inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), amlodypiny — blokera kanałów wapniowych i rosuwastatyny — selektywnego i konkurencyjnego inhibitora HMG-CoA-reduktazy. Właściwości farmakologiczne są uzależnione od właściwości poszczególnych składników stosowanych oddzielnie.

Mechanizm działania

Związany z rosuwastatyną

Rosuwastatyna jest selektywnym i konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy, enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w wątrobie na powierzchni komórek, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz prowadzi do hamowania syntezy w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Związany z perindoprylem

Perindopryl jest inhibitorem ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II – substancję wazokonstrykcyjną, a także powoduje rozkład wazodylatacyjnego czynnika bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu.

Hamowanie przez perindopryl enzymu ACE prowadzi do:

• obniżenia sekrecji aldosteronu;
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, ponieważ aldosteron nie powoduje już negatywnej reakcji zwrotnej;
• obniżenia ogólnego oporu obwodowego z dominującym działaniem na naczynia w mięśniach i nerkach bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody lub odruchowej tachykardii podczas leczenia przewlekłego.

Perindopryl wywiera działanie przeciwciśnieniowe również u pacjentów z niskim lub normalnym stężeniem reniny.

Perindopryl działa poprzez aktywny metabolit perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ułatwia pracę serca:

• działaniem wazodylatacyjnym na żyły, prawdopodobnie dzięki zmianom w metabolizmie prostaglandyn: zmniejszenie obciążenia wstępne;
• obniżenie ogólnego oporu naczyniowego obwodowego: zmniejszenie obciążenia końcowego.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• obniżenie ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca;
• obniżenie ogólnego oporu naczyniowego obwodowego;
• wzrost wyrzutu serca i poprawę indeksu serca;
• zwiększenie krążenia regionalnego w mięśniach.

Ponadto znacznie poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Związany z amlodypiną

Amlodypina – inhibitor napływu jonów wapniowych, należąca do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub bloker jonów wapniowych), blokuje napływ jonów wapniowych przez błony do komórek mięśni gładkich miokardium i naczyń.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu na mięśnie gładkie naczyń.

Farmakodynamika .

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym dowolnego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się u pacjenta zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego blokowania inhibitora ACE (około 80 %) po 24 godzinach od zastosowania.

U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przerwanie terapii nie ma odwrotnego wpływu na nadciśnienie.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne oporności tętnic i zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego prowadzi do dodatkowego efektu synergicznego.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może wystąpić przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Równoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych (losowo podzielonych), kontrolowanych badaniach [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET – badanie z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu II towarzyszoną oznakom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na stan pacjentów z chorobami nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego i na śmiertelność z nich wynikającą, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Z uwagi na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Równoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie aliskireny u chorych na cukrzycę typu II z wykorzystaniem punktów końcowych chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek) – badanie korzyści leczenia poprzez dodanie aliskireny do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, przypadki udaru mózgu oraz zgłoszenia niepożądanych zdarzeń i poważnych powikłań (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza lub zaburzenia funkcji nerek) występowały najczęściej w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.

Amlodypina

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego leku wynika z rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w przypadku choroby wieńcowej nie został ustalony, ale wiadomo, że amlodypina zmniejsza ischmię mięśnia sercowego dwoma drogami:

• rozszerza arteriole obwodowe i zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe), które serce musi pokonać. Ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca sprzyja obniżeniu zużycia energii i zapotrzebowania na tlen;
• prawdopodobnie rozszerza główne tętnice wieńcowe i arteriole wieńcowe zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischemizowanych mięśnia sercowego. To zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z kurczem tętnic wieńcowych (zespół Prinzmetala, czyli odmiana choroby wieńcowej). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie 1 raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej) przez cały 24-godzinny okres. Ze względu na powolny początek działania ostre hipotensje tętnicze nie są charakterystyczne dla przyjmowania amlodypiny.

U pacjentów z chorobą wieńcową przyjmowanie amlodypiny 1 raz na dobę zwiększa całkowity czas trwania testu obciążeniowego, wydłuża czas do wystąpienia napadu dławicy, czas do depresji odcinka ST o 1 mm oraz zmniejsza częstotliwość napadów dławicy i przyjmowanie tabletek nitrogliceryny (trinitriny glicerynowej).

Amlodypina nie jest związana z niepożądanymi efektami metabolicznymi ani zmianami parametrów lipidów osocza krwi, dlatego może być przepisywana pacjentom z astmą, cukrzycą i podagrą.

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHNS)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu objawom klinicznym u pacjentów z CHNS była oceniana w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 1997 pacjentów, „Porównanie amlodypiny z enalaprylem w celu zmniejszenia częstości zawałów” (CAMELOT). 663 z tych pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów – enalapryl w dawce 10–20 mg i 655 pacjentów – placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, beta-blokerami, diuretykami i kwasem acetylosalicylowym przez 2 lata. Wyniki skuteczności wskazują, że leczenie amlodypiną wiąże się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy i procedur rewaskularyzacyjnych u pacjentów z CHNS.

Pacjenci z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i oparte na obciążeniu kontrolowane badania kliniczne z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy funkcjonalnej II–IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do klinicznego pogorszenia, określonego przez tolerancję wysiłku, frakcję wyrzutową lewej komory i objawy kliniczne.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV według NYHA), którzy przyjmowali doustną cyfrynę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i zachorowania u pacjentów z niewydolnością serca.

W prospektywnym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III i IV według NYHA) bez klinicznych objawów lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, leczonych inhibitorami ACE, lekami z grupy digitalis i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność ani na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji amlodypina była skojarzona ze zwiększoną liczbą przypadków obrzęku płuc.

Badanie kliniczne w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne chorób i śmiertelności „Badanie kliniczne w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego z ciśnieniem tętniczym i obniżeniem lipidów” (ALLHAT) w celu porównania nowszych metod leczenia: amlodypiny 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z leczeniem diuretykiem tiazydowym chlorotalidonem 12,5–25 mg/dobę w przypadku łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia.

Ogółem 33357 pacjentów z chorobą nadciśnieniową w wieku powyżej 55 lat zostało zrandomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym zawał serca lub udar mózgu (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub potwierdzone inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (CHNS) (ogółem 51,5 %), cukrzycę typu II (36,1 %), cholesterol – lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL) < 35 mg/dl lub < 0,906 mmol/l (11,6 %), przerost lewej komory serca zdiagnozowany za pomocą elektrokardiogramu lub echokardiografii (20,9 %), palenie tytoniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym była śmiertelna choroba niedokrwienna serca lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Pierwotny punkt końcowy nie różnił się istotnie w terapiach opartych na amlodypinie i chlorotalidonie: względne ryzyko (RR) 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych częstość niewydolności serca (część złożonego, połączonego wskaźnika sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI (1,25–1,52), < 0,001). Jednak nie było istotnej różnicy między amlodypiną a chlorotalidonem w leczeniu jakiejkolwiek choroby, która stała się przyczyną śmierci: RR 0,96, 95 % CI (0,89–1,02), p = 0,20.

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna obniża podwyższone stężenia cholesterolu (CHOL) LDL, ogólnego cholesterolu (OCHOL) i trójglicerydów oraz zwiększa stężenia CHOL HDL. Znacząco obniża również stężenie apolipoproteiny B, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (CHOL LDL), CHOL VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I. Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek CHOL LDL/CHOL HDL, OCHOL/CHOL HDL, CHOL LDL/CHOL HDL oraz apolipoproteiny B/apolipoproteiny A-I.

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90 % maksymalnego efektu osiągane jest w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Rosuwastatyna jest skuteczna u dorosłych z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydemią lub bez, niezależnie od rasy, płci czy wieku oraz u określonych grup pacjentów, np. z cukrzycą lub hipercholesterolemią rodzinną.

Połączone dane z III fazy wykazały skuteczność rosuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie CHOL LDL powyżej 4,8 mmol/l) zgodnie z celami uznawanymi przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998): ponad 80 % pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg osiągnęło docelowe poziomy CHOL LDL (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną rosuwastatynę podawano w dawkach od 20 mg do 80 mg przy intensywnym dozowaniu. Wszystkie dawki miały pozytywny wpływ na parametry lipidowe i leczenie. Po dozowaniu dawki 40 mg (12 tygodni leczenia) CHOL LDL został obniżony o 53 %. 33 % pacjentów osiągnęło docelowe poziomy EAS dla poziomów CHOL LDL (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z udziałem 42 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano wpływ rosuwastatyny w dawce 20–40 mg przy intensywnym dozowaniu. W ogólnej grupie średnie obniżenie CHOL LDL wyniosło 22 %.

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów rosuwastatyna miała działanie addytywne na obniżenie poziomu trójglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz podniesienie poziomów CHOL HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z niskim ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej (CHNS) (określonym jako ryzyko wg skali Framingham < 10 % po 10 latach) i średnim poziomie CHOL LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subklinicznym miażdżycą [wykrytą na podstawie grubości kompleksu intyma-media (IMT)] przyjmowało 40 mg rosuwastatyny 1 raz na dobę przez 2 lata. Rosuwastatyna istotnie zmniejszyła tempo postępu maksymalnej grubości IMT dla 12 odcinków tętnic szyjnych w porównaniu z placebo – o -0,0145 mm/rok [95 % CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana wyjściowego poziomu wyniosła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok [1,12 %/rok (p < 0,0001)] dla placebo. Nie stwierdzono bezpośredniej korelacji między grubością IMT a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Uczestnicy badania METEOR mieli niskie ryzyko rozwoju CHNS i nie reprezentowali populacji docelowej do stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu JUPITER oceniano wpływ rosuwastatyny na występowanie dużych miażdżycowych powikłań sercowo-naczyniowych u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali zrandomizowani do przyjmowania placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg na dobę (n = 8901) przez 2 lata średnio.

Stężenie CHOL LDL zmniejszyło się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W dalszej analizie podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem wg skali Framingham > 20 % (1558 uczestników) przy leczeniu rosuwastatyną w porównaniu z placebo stwierdzono istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu lub zawał serca (p = 0,028). Bezwzględne zmniejszenie częstości powikłań wyniosło 8,8 na 1000 pacjentów-roku. W tej grupie o wysokim ryzyku (p = 0,193) wskaźnik całkowitej śmiertelności nie zmienił się. W kolejnej analizie podgrupy pacjentów (n = 9302) z wysokim ryzykiem wg skali SCORE ≥ 5 % (z ekstrapolacją dla osób powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca (p = 0,0003) przy leczeniu rosuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie poziomu powikłań wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-roku. Całkowita śmiertelność nie zmieniła się w tej grupie o wysokim ryzyku (p = 0,076).

W badaniu JUPITER liczba osób, które przerwały przyjmowanie badanego leku z powodu reakcji niepożądanej, wyniosła 6,6 % w grupie rosuwastatyny i 6,2 % w grupie placebo. Najczęstsze reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia, to: mialgia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % w grupie placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % w grupie placebo). Najczęstsze reakcje niepożądane, które występowały częściej lub tak samo często jak przy stosowaniu placebo, to: infekcja dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % w grupie placebo), rinit i zapalenie gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % w grupie placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % w grupie placebo) oraz mialgia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % w grupie placebo).

Farmakokinetyka.

Rosuwastatyna

Absorpcja

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność absolutna – około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu CHOL LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Biokonwersja

Rosuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna podlega tylko minimalnemu metabolizmowi opartemu na CYP450, który nie ma znaczenia klinicznego. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, 2C19, 3A4 i 2D6 były zaangażowane w mniejszym stopniu. Główne zidentyfikowane metabolity to metabolity N-dezmetylu i laktonu. Metabolit N-dezmetyl jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, forma laktonu jest uważana za klinicznie nieaktywną. Rosuwastatyna ma ponad 90 % aktywności inhibitorowej wobec HMG-CoA-reduktazy krążącej w ogólnym obiegu krwi.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydzielane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), reszta wydzielana jest z moczem. Około 5 % wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania nie zwiększa się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens osoczowy wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak u innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę wiąże się z transportowcem błonowym OATP-C. Ten transportowiec jest ważny dla wydalenia rosuwastatyny z wątroby.

Linowość/nielinowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Nie ma żadnej zmiany parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym, codziennym stosowaniu.

Wiek i płeć

Wiek i płeć pacjenta nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna lub niższa niż u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci” poniżej).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax rosuwastatyny u pacjentów z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów rasy europejskiej; u Indian zwiększenie średnich wartości AUC i Cmax wynosi około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, łagodne lub umiarkowane schorzenie nerek nie wpływało na stężenie rosuwastatyny lub metabolitu N-dezmetylu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie w osoczu krwi zwiększyło się trzykrotnie, a stężenie metabolitu N-dezmetylu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników — dziewięciokrotnie. Stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych sesjom hemodializy były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono żadnych dowodów zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugha. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotne obserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizmy genetyczne

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, obejmuje białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększenia wpływu rosuwastatyny. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wysokim wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Te indywidualne genotypy nie są ustalone w praktyce klinicznej, ale dla pacjentów z takimi typami polimorfizmów zalecana jest niższa dawka dzienna rosuwastatyny.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym podaniu absorpcja perindoprylu odbywa się szybko, a stężenie szczytowe osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu wolnego perindoprylu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie białek perindoprylu z białkami osocza krwi wynosi 20 %, szczególnie z ACE, ale zależy od stężenia.

Metabolizm

Perindopryl jest lekiem proleku. 27 % całkowitej ilości perindoprylu, który został wchłonięty, przekształca się na aktywny metabolit perindoprylat. Oprócz tego powstaje pięć innych nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 3–4 godzin.

Ponieważ obecność pokarmu w żołądku prowadzi do zmniejszenia przekształcania perindoprylu na perindoprylat i tym samym do zmniejszenia dostępności biologicznej, perindopryl należy stosować doustnie rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat wydzielany jest z moczem, a okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co zapewnia stabilny stan w ciągu 4 dni.

Linowość/nielinowość

Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Pacjenci starsi

U osób starszych i pacjentów z niewydolnością serca lub nerek zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Zaburzenia funkcji nerek

Przy zaburzeniach funkcji nerek zaleca się modyfikację dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

Perindoprylat wydzielany jest z krwiobiegu podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Zaburzenia funkcji wątroby

Przy marskości wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu, przy czym klirens wątrobowy początkowej cząsteczki zmniejsza się o połowę, jednak ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się, dlatego korekta dawki leku nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Amlodypina

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, maksymalne stężenie leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Biologiczna dostępność absolutna wynosi 64–80 %.

Dostępność biologiczna amlodypiny nie zależy od przyjęcia pokarmu.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej w ogólnym obiegu krwi wiąże się z białkami osocza.

Biokonwersja

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10 % pierwotnej substancji i 60 % metabolitów wydzielane jest z moczem.

Wydalenie

Okres półtrwania z osocza w fazie końcowej wynosi 35–50 godzin, co odpowiada przyjmowaniu leku 1 raz na dobę.

Zaburzenia funkcji wątroby

Zebrano bardzo niewiele danych klinicznych dotyczących przyjmowania amlodypiny przez pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Pacjenci starsi

Czas osiągnięcia szczytowych stężeń amlodypiny w osoczu jest taki sam u młodych pacjentów i pacjentów starszych. Klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do wzrostu wartości AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca były na poziomie oczekiwanym dla pacjentów tej grupy wiekowej.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Równoczesne stosowanie perindoprylu z rosuwastatyną prowadziło do nieistotnego zmniejszenia stężeń szczytowych perindoprylu i jego aktywnego metabolitu perindoprylatu o około 10 %, co nie wpływa na skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania perindoprylu i rosuwastatyny w połączeniu.

Równoczesne stosowanie rosuwastatyny z amlodypiną prowadziło do nieistotnego zwiększenia stężeń szczytowych rosuwastatyny o 16 %, co nie wpływa na skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania rosuwastatyny i amlodypiny w połączeniu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Roxampex jest wskazany u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przez jednoczesne stosowanie monopreparatów rosuwastatyny, amlodypiny i perindoprylu lub rosuwastatyny jako monopreparatu oraz perindoprylu i amlodypiny jako leku dwuskładnikowego w dawkach odpowiadających tym w stałej kombinacji, w celu leczenia nadciśnienia tętniczego towarzyszącego jednemu z następujących stanów:

• pierwotna hipercholesterolemia (typ IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typ IIb) – jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę i inne metody nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczająca;
• homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna – jako uzupełnienie diety i innych metod obniżania lipidów (np. afereza LDL) lub gdy te metody leczenia są nieodpowiednie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne inhibitory ACE, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznanej etiologii, trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz wzrost poziomu dowolnej transaminazy w surowicy ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie z sofosbuvirem/velpataswirem/woxilaprevirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.
• Ciąża i okres karmienia piersią. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.
• W wywiadzie obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Zabiegi leczenia pozaczynnościowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Znaczny dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrylem/valsartanem. Leczenie lekiem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciężka hipotensja tętnicza.
• Wstrząs (w tym kardiogenny).
• Zatorowość drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie aorty).
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Związane z rosuwastatyną

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuwastatyna jest substratem dla określonych białek transportowych, w tym OATP1B1, które zapewniają transport do wątroby, oraz efluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami – inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii.

Cyklosporyna

W przypadku jednoczesnego stosowania rosuwastatyny z cyklosporyną wskaźniki AUC rosuwastatyny były średnio 7-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współprzeciwstawne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 1). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym dostosowaniu dawki rosuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost jej ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki hipolipidemiczne

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny o 2 razy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na wyniki badań specjalistycznych, znaczącej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem się nie oczekuje, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach hipolipidemicznych (≥ 1 g/dobę) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, być może dlatego, że mogą prowadzić do miopatii nawet przy ich stosowaniu samodzielnie. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuwastatyny.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 razy (tabela 1). Niemniej rozwój reakcji niepożądanych z powodu interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibem nie może być wykluczony (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacida

Jednoczesne podawanie rosuwastatyny z zawiesiną antacynową zawierającą wodorotlenek glinu i magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniejszy, gdy antacida była przyjmowana 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniżało AUC(0-t) rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Taką interakcję może powodować zwiększenie perystaltyki jelita spowodowane działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie należy oczekiwać interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, co zwiększa ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do zaburzeń funkcji nerek, wzrostu poziomu kinazy kreatynowej (CK) i rabdomiolizy.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rosuwastatyny (patrz tabela 1)

Jeśli konieczne jest stosowanie rosuwastatyny razem z innymi lekami zwiększającymi jej ekspozycję, dawkę rosuwastatyny należy dostosować. Przy oczekiwanym wzroście wpływu (AUC) o około 2 razy, przyjmowanie rosuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuwastatyny należy dostosować w taki sposób, aby jej oczekiwane stężenie nie przekraczało stężenia przy stosowaniu rosuwastatyny w dawce 40 mg dziennie bez interakcji z innymi lekami. Na przykład, dawka 20 mg rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem (zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie) lub dawka 10 mg rosuwastatyny w połączeniu z kombinacją atazanawir/rytonawir (zwiększenie ekspozycji 3,1-krotnie). Jeśli przy stosowaniu leku obserwuje się wzrost AUC o mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współleków na ekspozycję rosuwastatyny (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w x razy to stosunek między zastosowaniem rosuwastatyny w kombinacji a zastosowaniem jej oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian znakiem ↔, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg 3 razy na dobę, 7 dni; flukenazol 200 mg 1 raz na dobę, 11 dni; fosamprzenawir 700 mg / rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy na dobę, 7 dni; ryfampicyna 450 mg 1 raz na dobę, 7 dni; silimarin 140 mg 3 razy na dobę, 5 dni.

Wpływ rosuwastatyny na leki stosowane jednocześnie

Blokery witaminy K

Na początku terapii lub podczas doboru dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie blokery witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepiące kumaryny) może wzrosnąć międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Po odstawieniu rosuwastatyny lub zmniejszeniu jej dawki INR może się obniżyć. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Wzrost stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych o farmakokinetyce leków u pacjentów przyjmujących jednocześnie rosuwastatynę i HRT, więc możliwość interakcji nie może być wykluczona. Jednakże taką kombinację szeroko stosowano kobietom w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Digoksyna

Z uwagi na dane z badań specjalistycznych, klinicznie istotnej interakcji z digoksyną nie należy oczekiwać.

Kwas fusydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fusydykowym nie przeprowadzono. Ryzyko miopatii, w szczególności rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego z statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został zbadany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydowym, należy przerwać stosowanie rosuwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z perindoprylem

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAAS poprzez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na układ RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub klasy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię: aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II, NSAID, heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprim, ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Jednoczesne przyjmowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności wzrasta.

Metody leczenia ekstrakorpowego, które prowadzą do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltraции (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy LDL z dekstranem siarczanem – zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Sakubitril/valsartan

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrilu/valsartanu zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności wzrasta.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny

Opublikowano dane, że u pacjentów z miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny wiązało się ze wzrostem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II) może być stosowana w wybranych przypadkach z dokładnym monitorowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), zwiększa się ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid, oddzielnie lub w kombinacji), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Chociaż poziom potasu w osoczu zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących perindopryl może występować hiperkaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie gdy rozwija się równolegle z zaburzeniami funkcji nerek (addytywne efekty hiperkaliemii).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Należy ostrożnie przepisywać jednoczesne przyjmowanie perindoprylu z innymi lekami, które zwiększają poziom potasu w osoczu, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak moczopędne zatrzymujące potas amilorid. Kombinacja perindoprylu z powyższym lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednakże jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy stosować je ostrożnie i dokładnie monitorować poziom potasu i kreatyniny w osoczu. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej.

Lit

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i objawy toksyczności. Stosowanie perindoprylu z litem nie jest zalecane, ale jeśli terapia kombinowana jest konieczna, należy dokładnie monitorować poziom litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwdiabeticzne (insulina, doustne leki przeciwdiabeticzne)

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabeticznych (insulina, doustne leki przeciwdiabeticzne) może nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. To zjawisko było bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Baklofen

Wzmacnianie działania przeciwciśnieniowego. Konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek, w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie.

Moczopędne niezatrzymujące potasu

U pacjentów przyjmujących moczopędne, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzenie gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędnego, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpoczynać od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

Przy nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym jej zwiększaniem.

Przy niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania moczopędnego przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnego.

W każdym przypadku konieczne jest monitorowanie funkcji nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcji wyrzutowej < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i moczopędne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Nieprzesteroiodowe leki przeciwzapalne (NSAID) (w tym wysokie dawki kwasu acetylosalicylowego ≥ 3 g/dobę)

Przyjmowanie NSAID (w tym kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów cyklooksygenazy-2 i nieselektywnych NSAID) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Ponadto NSAID i inhibitory ACE dodatkowo zwiększają poziom potasu w osoczu, co może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Kombinację należy przyjmować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjentów należy zapewnić odpowiednią ilość płynów i należy rozważyć monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej, a także okresowe kontrole później.

Leki zwiększające ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego

Raciekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą powodować rozwój obrzęku naczynioruchowego. To ryzyko wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z raciekadotrylem (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus)

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory mTOR, zwiększa się ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory

Jednoczesne stosowanie leków przeciwciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Gliptyny (linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna)

U pacjentów, którym przepisano kombinację gliptyny i inhibitora ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego z powodu tego, że gliptyna obniża aktywność dipeptydyl peptydazy-IV (DPP-IV).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/lek psychotropowe/narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych narkotyków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub leków psychotropowych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomyketyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Preparaty złota

Opisywano rzadkie reakcje nitroidne (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję) u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali terapię preparatami złota (sodowy aurotymolat) i inhibitorami ACE, w tym perindoprylem.

Cyklosporyna

Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu.

Heparyna

W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu.

Związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny i inhibitorów CYP3A4 silnego lub umiarkowanego działania (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Kliniczne znaczenie takich zmian może być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. Może być konieczne kliniczne obserwowanie pacjenta i dobór dawki.

Induktory CYP3A4

Stężenia amlodypiny w osoczu mogą się zmieniać przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i korygować dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie przy stosowaniu silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, preparaty z zieleńca (Hypericum perforatum)).

Dantrolen (infuzje)

W badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór zakończone śmiercią oraz kolaps sercowo-naczyniowy, które pojawiały się w wyniku stosowania werapamilu razem z wstrzyknięciem wewnętrznie dantrolenu. Z powodu ryzyka rozwoju hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów narażonych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny potencjalnie nasila działanie hipotensyjne innych leków przeciwciśnieniowych.

Takrolimus

Istnieje ryzyko wzrostu stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie został w pełni ustalony. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny wymagany jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi, a w razie potrzeby – korekta dawkowania.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny ssaków)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może nasilać działanie inhibitorów mTOR przy jednoczesnym stosowaniu.

Cyklosporyna

Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie przeprowadzono u zdrowych ochotników ani u innych grup pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40 %). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy monitorować stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby – zmniejszać jej dawkę.

Simwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do wzrostu ekspozycji na simwastatynę o 77 % w porównaniu ze stosowaniem samej simwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę dawkę simwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

Badania kliniczne interakcji leków wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Dzieci

Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególności stosowania.

Stabilna choroba wieńcowa serca

Jeśli występuje epizod niestabilnej dławicy piersiowej (ciężkiej lub nie) w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem, przed kontynuacją leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Hipotensja tętnicza

Inhibitory ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej pojawia się u pacjentów z utratą objętości krążącej, np. z powodu terapii moczopędnej, ograniczenia soli w diecie, dializy, biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężką nadciśnieniem naczyniowo-nerek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Objawowa hipotensja obserwowana była u pacjentów z objawową niewydolnością serca z lub bez zaburzeń funkcji nerek. Najbardziej prawdopodobne wystąpienie objawowej hipotensji ma miejsce u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, objawiającym się przy stosowaniu wysokich dawek moczopędnych pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniem czynności nerek. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z podwyższonym ryzykiem objawowej hipotensji na początku terapii i przy dalszej korekcie dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”). Podobne środki ostrożności należy stosować podczas leczenia pacjentów z chorobą wieńcową serca lub chorobą naczyniowo-mózgową, gdy nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na płaskiej powierzchni i, jeśli konieczne, podać wewnątrznie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca zastoinowej, którzy mają normalne lub niskie ciśnienie tętnicze, może występować dalsze obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego podczas stosowania perindoprylu.

Taka reakcja na stosowanie leku jest oczekiwana i zazwyczaj nie stanowi podstawy do przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania perindoprylu.

Pacjenci z niewydolnością serca

Pacjentom z niewydolnością serca należy przepisywać lek z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA)) częstość obrzęku płuc w grupie amlodypiny była wyższa niż w grupie placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca zastoinową, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko przyszłych powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Zawał zastawki aortalnej lub mitralnej / przerostowa kardiomiopatia

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem zastawki mitralnej i przeszkodzeniem odpływu z lewej komory, takim jak zawał aorty lub przerostowa kardiomiopatia.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawkę początkową perindoprylu należy dostosować zgodnie z klirens kreatyniny pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie – w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej u tych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja po rozpoczęciu terapii inhibitory ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takich sytuacjach zgłaszano ostry zespół niewydolności nerek, zazwyczaj odwracalny.

U niektórych pacjentów z dwubocznym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem jedynego nerki, leczonych inhibitorami ACE, obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalny po przerwaniu leczenia. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ponadto przy nadciśnieniu naczyniowo-nerek istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Takim pacjentom terapię należy rozpoczynać pod ścisłą opieką medyczną w niskich dawkach i dokładnie dozować. Ponieważ leczenie moczopędne może być czynnikiem sprzyjającym powyższemu, należy je przerwać i kontrolować funkcje nerek w pierwszych tygodniach leczenia perindoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez istniejącej choroby nerek naczyniowych obserwowano wzrost poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i przejściowy, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z moczopędami. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub przerwanie przyjmowania moczopędu i/lub perindoprylu.

Amlodypinę można stosować tym pacjentom w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie są związane z nasileniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas hemodializy.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

Zgłaszano przypadki rozwoju neutropenii/agranulocytozy/trombocytopenii/anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia przy stosowaniu inhibitorów ACE występuje rzadko.

Perindopryl należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii immunosupresyjnej, allopurynolem, prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występują zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się poważne infekcje, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy zgłaszać wszelkie objawy infekcji (ból gardła, gorączka).

Podwyższona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gruczołu nagłośniowego w dowolnym czasie podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie przypadki mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie perindoprylu i rozpocząć ścisłe obserwowanie i leczenie do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku twarzy i warg stan może się poprawić bez leczenia, ale zastosowanie antyhistaminików złagodzi objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może być śmiertelny. Przy obrzęku języka, krtani lub gruczołu nagłośniowego istnieje ryzyko wystąpienia obturacji dróg oddechowych; w takich przypadkach wymagana jest natychmiastowa terapia, która może obejmować podanie roztworu adrenaliny i/lub działania mające na celu uwolnienie dróg oddechowych. Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką medyczną, aż objawy całkowicie ustąpią.

Najwyższe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE ma miejsce u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelita podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie obrzęku naczynioruchowego jelita stawiano podczas tomografii komputerowej jamy brzusznej lub badania ultrasonograficznego, lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Należy wziąć pod uwagę możliwość obrzęku naczynioruchowego jelita podczas różnicowania diagnozy u pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/valsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (takimi jak sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinem zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w szczególności obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wyldaglitypinu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas procedury desensytyzacji (np. na jad owadów z rzędu Hymenoptera) obserwowano pojedyncze przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią, którzy są leczeni desensytyzacją, i należy unikać stosowania pacjentom poddawanym immunoterapii jadem. Jednak te reakcje można zapobiec, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed terapią pacjentów wymagających stosowania inhibitorów ACE i desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z siarczanem dekstranu występują reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takie reakcje ustępują po tymczasowym odstawieniu inhibitorów ACE przed każdym plazmaferezem.

Pacjenci poddawani hemodializie

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych membran (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepienia nerki.

Potas w surowicy krwi

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie moczopędnych zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, moczopędnych zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za stosowne, należy je stosować z ostrożnością i z częstym monitorowaniem poziomu potasu w surowicy krwi i czynności nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciąża i okres karmienia piersią

Roxampex jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią, ponieważ zawiera substancję czynną rosuwastatynę. Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeśli planowana jest ciąża podczas leczenia inhibitorami ACE, należy je zastąpić alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć alternatywną terapię (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kaszel

Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany przez inhibitor ACE należy rozważyć jako część różnicowania diagnozy kaszlu.

Choroba śródmiąższowa płuc

Znane są pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami zaburzeń są duszność, kaszel nieproduktywny i pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utrata masy ciała i podwyższenie temperatury). W przypadku podejrzenia rozwoju choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Zaburzenia funkcji wątroby

Preparat Roxampex, zawierający inhibitor HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu następnych 3 miesięcy. Jeśli poziom transaminaz w surowicy krwi przekracza trzykrotnie górną granicę normy, należy przerwać lub zmniejszyć dawkę rosuwastatyny. W okresie po rejestracji częstość zgłaszania poważnych zaburzeń czynności nerek (głównie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie rosuwastatyny.

Rzadko inhibitory ACE były kojarzone z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i postępującym do samoistnego martwicy wątroby i (czasem) śmiertelnego skutku. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub obserwuje się podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora i poddać odpowiedniemu badaniu medycznemu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny wydłuża się i zwiększają się wartości AUC. Zaleceń dotyczących dawkowania dla tych pacjentów nie ustalono. Z tego powodu leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższej dawki i stosować z ostrożnością zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby wymagają powolnego zwiększania dawki i ścisłej opieki medycznej.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza w zmniejszonej dawce początkowej.

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy dokładnie monitorować poziom glikemii w pierwszych miesiącach leczenia inhibitory ACE.

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy może wystąpić taki poziom hiperglikemii, przy którym wskazane jest formalne leczenie cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania leczenia statynami. U pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższenie poziomu trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy sprawdzać wskaźniki chemiczne i biochemiczne zgodnie z zaleceniami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l wynosiła 2,8% w grupie rosuwastatyny i 2,3% w grupie placebo.

Cechy etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększone działanie rosuwastatyny u pacjentów z Azji w porównaniu z pacjentami kaukaskimi (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE jest wyższe u pacjentów ciemnoskórych niż u innych pacjentów.

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl prawdopodobnie jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów ciemnoskórych w porównaniu z innymi, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Chirurgia/anestezja

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą podczas znieczulenia, szczególnie gdy stosowany znieczynienie ma potencjał hipotensyjny.

Z tego powodu zaleca się, aby leczenie inhibitorami ACE o przedłużonym działaniu, takimi jak perindopryl, było możliwe przerwane dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja tętnicza występuje i jest spowodowana tym mechanizmem, można ją skorygować przez zwiększenie objętości krwi.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, np. mialgia, miopatia, rzadko – rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę we wszystkich dawkach, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. Podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko zgłaszano rozwój rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie po wprowadzeniu na rynek występowały częściej przy dawce 40 mg.

Zgłaszano kilka przypadków, w których statyny powodowały lub nasilały istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów leczenie należy przerwać. Zgłaszano nawroty przy (ponownym) stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej (CK)

Poziomy CK nie powinny być oznaczane po znacznych obciążeniach fizycznych lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × UG [górna granica normy]), należy wykonać dodatkowe potwierdzające badanie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza początkowy poziom CK > 5 × UG, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia poziomu leku w osoczu krwi;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać możliwe ryzyko i oczekiwaną korzyść z zastosowania leku; zalecane jest również kliniczne monitorowanie. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonych początkowych poziomów CK (> 5 × UG).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieznanego bólu mięśni, słabości mięśni lub kurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowaga lub podwyższenie temperatury. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Należy przerwać leczenie, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × UG) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × UG). Jeśli objawy ustąpią i poziom CK powróci do normy, można spróbować ponownie zastosować rosuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA w minimalnych dawkach i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest konieczna. Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunoośrodkowej martwiczej miopatii (IMNM) podczas i po stosowaniu statyn, w tym rosuwastatyny. IMNM charakteryzuje się słabością mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępują nawet po przerwaniu przyjmowania statyn.

W małych badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki towarzyszące nie obserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak zwiększoną częstość przypadków miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego rosuwastatyna nie zaleca się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Pozytywny efekt dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Przedawkowanie”).

Roxampex nie należy stosować jednoczesnie z terapią systemową kwasem fusydowym i przez 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których terapia systemowa kwasem fusydowym jest uznawana za konieczną, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się u nich objawy słabości, bólu lub wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie systemowego kwasu fusydowego, np. do leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i kwasu fusydowego możliwe jest tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuwastatynę nie należy stosować pacjentom z ostrym, ciężkim stanem przypominającym miopatię lub zwiększającym ryzyko rozwoju niewydolności nerek i ostrej martwicy mięśni szkieletowych (np. sepsa, hipotensja, duża operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa rosuwastatyny obserwowana była u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy ocenić zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i perindoprylu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli z potasem

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldoosteron (RAAS)

Zgłaszano, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być przeprowadzane tylko pod nadzorem specjalisty i przy warunku ścisłego monitorowania czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednoczesnie pacjentom z nerczycą cukrzycową.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Podczas przepisywania rosuwastatyny pacjentom należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować stan pacjentów. Jeśli wystąpią objawy świadczące o takich reakcjach, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli u pacjenta wystąpiła taka poważna reakcja, jak SJS lub DRESS, podczas stosowania preparatu Roxampex, nie można ponownie rozpocząć leczenia tym lekiem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Roxampex jest przeciwwskazany w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią.

Ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są ważne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania HMG-CoA-reduktazy przeważa nad korzyściami z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów toksyczności rozrodczej. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w I trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego wynikającego ze stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak niewielki wzrost ryzyka nie jest wykluczony. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja terapii inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentkom planującym ciążę należy przepisać alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania w ciąży.

Jeśli zdiagnozowano ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć alternatywne leczenie.

Wpływ terapii inhibitorami ACE w II i III trymestrze objawia się fetotoksycznością (obniżenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie osifikacji czaszki) i toksycznością noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE stosowano od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego w celu sprawdzenia czynności nerek i stanu kości czaszki. Noworodków, których matki stosowały inhibitory ACE, należy dokładnie sprawdzić pod kątem obecności hipotensji (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny kobietom w okresie ciąży nie jest ustalone.

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą przy przyjmowaniu wysokich dawek leku.

Stosowanie w czasie ciąży jest możliwe tylko w przypadku, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy lub gdy samo schorzenie niesie większe ryzyko dla matki i płodu niż leczenie.

Okres karmienia piersią

Roxampex jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Ograniczone dane z opublikowanych źródeł wskazują na obecność rosuwastatyny w ludzkim mleku matki. Rosuwastatyna wydzielana jest do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt.

Ze względu na brak dostępnych informacji dotyczących stosowania perindoprylu nie jest on zalecany w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią zalecane jest stosowanie alternatywnego leczenia z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina została wykryta w ludzkim mleku matki. Część dawki przepisywanej matce, którą otrzymuje dziecko, szacuje się na poziomie 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na dzieci jest nieznany. Decydując o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną, należy wziąć pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści z amlodypiny dla matki.

Fertylność

Nie odnotowano doniesień o wpływie na płodność po stosowaniu rosuwastatyny.

Nie obserwowano żadnego wpływu perindoprylu na funkcję rozrodczą lub płodność.

Odwracalne zmiany biochemiczne obserwowano w główkach plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano negatywny wpływ na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Roxampex może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn. Należy również zaznaczyć, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy, dlatego zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn może być pogorszona.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować doustnie.

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem.

Kombinacja dawek stałych nie jest odpowiednia do leczenia wstępnego.

Przed przejściem na stosowanie leku Roxampex należy kontrolować stan pacjentów, którzy stosują jednocześnie te same ustalone dawki składników pojedynczych. Dawka leku Roxampex powinna być ustalona na podstawie dawek poszczególnych składników przy przejściu na kombinację.

Jeśli zmiana dawkowania jest konieczna dla dowolnej substancji czynnej kombinacji stałej z dowolnego powodu (np. rozpoznana choroba współistniejąca, zmiana stanu pacjenta lub interakcja leków), należy ponownie zastosować pojedyncze składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie kreatyniny we krwi należy skorygować odpowiednio do wieku, masy ciała i płci. Leczenie może być przepisane pacjentom w podeszłym wieku po sprawdzeniu funkcji nerek i ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia funkcji nerek

Leczenie jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Roxampex nie jest zalecany pacjentom z klirensem kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min. W przypadku tych pacjentów zalecane jest dozowanie indywidualne dawek składników pojedynczych.

U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min nie jest wymagana korekta dawki.

Zwykła kontrola medyczna obejmuje dokładne monitorowanie poziomów kreatyniny i potasu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Leczenie jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Roxampex jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugh nie obserwowano zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Jednak zwiększoną ekspozycję systemową obserwowano u pacjentów z wynikami 8 i 9 według klasyfikacji Childa-Pugh (patrz dział „Farmakokinetyka”). Takim pacjentom należy przeprowadzać badanie funkcji nerek (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak danych dotyczących pacjentów z wynikami powyżej 9 według klasyfikacji Childa-Pugh.

Cechy etniczne

Zwiększoną ekspozycję systemową obserwowano u pacjentów z Azji w porównaniu z osobami o ugrupowaniu europejskim (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Polimorfizmy genetyczne

Znane są pewne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę (patrz dział „Farmakokinetyka”). Pacjentom z dowolnym z tych specyficznych typów polimorfizmów zaleca się przepisanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Leczenie współistniejące

Rosuwastatyna jest substancją podstawową dla różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcję z białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem) (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się rozważenie leczenia alternatywnego i, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie leczenia rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosuwastatyną, należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyka leczenia współistniejącego oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Roxampex nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży, ponieważ skuteczność i tolerancja leku u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy

Dostępne dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję, szok cyrulacyjny, zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Dostępne dane dotyczące amlodypiny pozwalają przypuszczać, że znaczne przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisano istotną i prawdopodobnie długotrwałą hipotensję systemową aż do szoku z letalnym skutkiem.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. Należy stosować leczenie objawowe i konieczne działania wspierające. Zaleca się przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, przywrócenie równowagi płynów i elektrolitów w placówce medycznej. W przypadku rozwoju wyraźnej hipotensji pacjenta należy umieścić w pozycji leżącej na plecach z opuszczoną głową. W razie potrzeby można podać wewnętrznie roztwór soli fizjologicznej lub zastosować inną metodę zwiększenia objętości krwi krążącej. Należy kontrolować funkcję wątroby i poziom kinazy kreatynowej.

Perindoprylat – aktywna forma perindoprylu – może być usuwana za pomocą dializy (patrz dział „Farmakokinetyka”), natomiast hemodializa prawdopodobnie nie będzie skuteczna w usuwaniu rosuwastatyny.

Niepożądane działania.

Profil bezpieczeństwa perindoprylu odpowiada profilowi bezpieczeństwa inhibitorów ACE.

Najczęstsze niepożądane działania obserwowane podczas badań klinicznych oraz stosowania perindoprylu: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy (vertigo), zaburzenia widzenia, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, biegunka, zaburzenia smaku (dysgezja), niestrawność, nudności, wymioty, swędzenie, wysypka skórna, skurcze mięśni, osłabienie (astenia).

Niepożądane działania sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (pojedyncze doniesienia). Tabela 2

1Przede wszystkim odpowiada cholestazie.

2Zob. punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania».

3Częstość występowania zależy od obecności czynników ryzyka (glukoza we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, wcześniejsze występowanie nadciśnienia tętniczego).

4Zob. punkty «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» oraz «Szczególne wskazania dotyczące stosowania».

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość występowania działań niepożądanych ma tendencję do zależności dawkowej.

Dodatkowe informacje dotyczące rosuwastatyny

Wpływ na nerki

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego za pomocą „testu paskowego”). Zmiany stężenia białka w moczu od braku lub śladów do „++” lub więcej odnotowano u < 1 % pacjentów stosujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia stężenia białka w moczu od braku lub śladów do „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia. Ocena danych z badań klinicznych oraz z okresu po rejestracji nie wykazała obecnie związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano hematurię; dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jej występowania jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym miocytyz) oraz rzadko — rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia stężenia CK (> 5 × GGN) leczenie należy przerwać (zob. punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnych;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (zob. punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Doniesienia o rozwoju ostrego nekrozy mięśni szkieletowych, poważnych zaburzeń funkcji nerek oraz poważnych powikłań ze strony wątroby (głównie podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych) pojawiają się częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

Dzieci

Wzrost CK > 10 × GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub nadmiernym wysiłku fizycznym obserwowano częściej u dzieci i nastolatków niż u dorosłych w trakcie 52-tygodniowego badania klinicznego (zob. punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci, nastolatków i dorosłych jest jednak podobny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 6, lub 9, lub 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.