Roxampex

ISTRUZIONI PER L'USO DI ROXAMPEX (Roxampex)

Composizione:

Principi attivi: rosuvastatina (come rosuvastatina calcica), amlodipina (come amlodipina besilato) e perindopril (come perindopril terbutamina);

1 compressa contiene:

20 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 10 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 8 mg di perindopril come perindopril terbutamina oppure

20 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 8 mg di perindopril come perindopril terbutamina oppure

20 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 4 mg di perindopril come perindopril terbutamina oppure

10 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 10 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 8 mg di perindopril come perindopril terbutamina oppure

10 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 8 mg di perindopril come perindopril terbutamina oppure

10 mg di rosuvastatina come rosuvastatina calcica, 5 mg di amlodipina come amlodipina besilato e 4 mg di perindopril come perindopril terbutamina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 112 e tipo 200, a basso contenuto di umidità), crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: alcool polivinilico, macrogol 3350, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172)1, 2, ossido di ferro nero (E 172) 1, 2, 3, ossido di ferro giallo (E 172) 1.

1 Non presente nelle compresse da 20 mg/10 mg/8 mg.

2 Non presente nelle compresse da 20 mg/5 mg/8 mg e 10 mg/10 mg/8 mg.

3 Non presente nelle compresse da 20 mg/5 mg/4 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

20 mg/10 mg/8 mg

Compresse bianche, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR6 su un lato della compressa.

20 mg/5 mg/8 mg

Compresse giallo chiaro, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR5 su un lato della compressa.

20 mg/5 mg/4 mg

Compresse rosa-arancio chiaro, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR4 su un lato della compressa.

10 mg/10 mg/8 mg

Compresse giallo-brune, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR3 su un lato della compressa.

10 mg/5 mg/8 mg

Compresse rosa-brune pallide, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR2 su un lato della compressa.

10 mg/5 mg/4 mg

Compresse grigio-rosa, rotonde, leggermente biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con incisa la sigla PAR1 su un lato della compressa.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti combinati per la regolazione dei lipidi. Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre combinazioni. Rosuvastatina, amlodipina e perindopril. Codice ATC C10B X14.

Proprietà farmacologiche

Roxampex è una combinazione del sale di tert-butilammina del perindopril — un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), dell'amlodipina — un bloccante del canale del calcio e della rosuvastatina — un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi. Le proprietà farmacologiche sono determinate dalle proprietà di ciascun componente somministrato singolarmente.

Meccanismo d'azione

Legato alla rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, l'enzima che converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d'azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per la riduzione della concentrazione di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, aumentando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Legato al perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II — una sostanza vasocostrittiva — e inoltre causa la degradazione dell'agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo.

L'inibizione dell'ACE da parte del perindopril porta a:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell'attività del renina nel plasma, poiché l'aldosterone non induce più una retroazione negativa;
• riduzione della resistenza periferica totale con un'azione predominante sul letto vascolare nei muscoli e nei reni, senza ritenzione di sale e acqua o tachicardia riflessa durante il trattamento cronico.

Il perindopril esercita un effetto antipertensivo anche nei pazienti con concentrazione di renina bassa o normale.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

• attraverso l'effetto vasodilatatore sulle vene, probabilmente grazie a modifiche nel metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico;
• riducendo la resistenza vascolare periferica totale: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno mostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza vascolare periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco;
• aumento della circolazione regionale nei muscoli.

Inoltre, i risultati dei test con sforzo fisico migliorano significativamente.

Legato all'amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti, o bloccante degli ioni calcio), che blocca l'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane delle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell'effetto ipotensivo dell'amlodipina è determinato dall'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi sanguigni.

Farmacodinamica

Perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva nel paziente sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4–6 ore dopo una singola dose e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un elevato grado di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non ha effetti rebound sull'ipertensione.

Il perindopril mostra proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche delle arterie di resistenza e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Quando necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico addizionale.

La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia, che può verificarsi con il diuretico usato come monoterapia.

Dati degli studi clinici con doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sullo stato dei pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità da queste, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (studio dell'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) è uno studio sulle potenzialità del trattamento con aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista recettoriale dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e/o malattia renale cronica, malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattia cardiovascolare, gli ictus e le segnalazioni di eventi avversi e complicanze gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa o alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Amlodipina

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo del farmaco è determinato dal rilassamento dei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d'azione esatto dell'amlodipina nell'angina non è noto, ma si sa che l'amlodipina riduce l'ischemia miocardica attraverso due vie:

• dilatando le arteriole periferiche e riducendo la resistenza periferica totale (post-carico), contro cui il cuore deve lavorare. Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore favorisce una riduzione del consumo energetico e del fabbisogno di ossigeno;
• probabilmente dilatando le arterie coronarie principali e le arteriole coronariche sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Ciò aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o angina variante). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la dose di 1 volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa (sia in posizione eretta che supina) per tutto l'intervallo di 24 ore. Grazie all'inizio d'azione lento, l'ipotensione arteriosa acuta non è tipica con l'assunzione di amlodipina.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina 1 volta al giorno aumenta la durata totale del test da sforzo, ritarda l'insorgenza dell'attacco di angina e la depressione del segmento ST di 1 mm, e riduce la frequenza degli attacchi di angina e l'assunzione di compresse di nitroglicerina (trinitrato di glicerolo).

L'amlodipina non è associata ad effetti collaterali sul metabolismo o a modifiche dei parametri lipidici del plasma, quindi può essere prescritta a pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Uso nei pazienti con malattia coronarica (CAD)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione dei sintomi clinici nei pazienti con CAD è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, condotto su 1997 pazienti, «Confronto tra amlodipina ed enalapril per ridurre gli eventi trombotici» (CAMELOT). 663 di questi pazienti hanno ricevuto amlodipina in dosi da 5–10 mg, 673 pazienti hanno ricevuto enalapril in dosi da 10–20 mg e 655 pazienti hanno ricevuto placebo in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e acido acetilsalicilico per 2 anni. I risultati sull'efficacia mostrano che il trattamento con amlodipina è associato a un minor numero di ricoveri per angina e procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati basati sullo sforzo condotti su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II–IV secondo la NYHA hanno mostrato che l'amlodipina non ha causato un peggioramento clinico, definito in base alla tolleranza all'esercizio, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e alla sintomatologia clinica.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) condotto su pazienti con insufficienza cardiaca (classi III–IV secondo la NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che l'amlodipina non aumenta il rischio di esito fatale o il rischio combinato di mortalità e morbilità nei pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio prospettico a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) sull'amlodipina condotto su pazienti con insufficienza cardiaca (classi III e IV secondo la NYHA) senza sintomi clinici o dati oggettivi che indicassero malattia coronarica, trattati con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici in dosi costanti, l'amlodipina non ha influenzato la mortalità generale né la mortalità specifica per malattie cardiovascolari. In questa stessa popolazione, l'amlodipina è stata associata a un aumento del numero di edemi polmonari.

Studio clinico per la prevenzione dell'infarto miocardico (ALLHAT)

È stato condotto uno studio clinico randomizzato in doppio cieco sulla morbidità e mortalità «Clinical Trial of Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial» (ALLHAT) per confrontare i nuovi metodi di trattamento: amlodipina 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea rispetto al trattamento con il diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg/giorno nell'ipertensione lieve e moderata.

In totale, 33357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell'inclusione nello studio) o confermata altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD) (nel complesso 51,5%), diabete mellito di tipo II (36,1%), colesterolo - lipoproteine ad alta densità (HDL) < 35 mg/dl, o < 0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario comprendeva malattia ischemica fatale o infarto miocardico non fatale. Il punto finale primario non differiva significativamente tra le terapie basate sull'amlodipina e sul clortalidone: rischio relativo (RR) 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Tra i punti finali secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (parte di un composto combinato di indicatori cardiovascolari) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, IC 95% (1,25–1,52), < 0,001). Tuttavia, non c'è stata differenza sostanziale tra amlodipina e clortalidone nel trattamento di qualsiasi malattia che sia stata causa di morte: RR 0,96, IC 95% (0,89–1,02), p = 0,20.

Rosuvastatina

La rosuvastatina riduce le concentrazioni elevate di colesterolo (C) LDL, colesterolo totale (CT) e trigliceridi e aumenta le concentrazioni di colesterolo HDL. Riduce anche significativamente la concentrazione di apolipoproteina B, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C LDL), C VLDL, trigliceridi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-TG) e aumenta la concentrazione di apolipoproteina A-I. La rosuvastatina riduce anche il rapporto C LDL/C HDL, CT/C HDL e C LDL/C HDL, nonché il rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I.

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, e il 90% dell'effetto massimo si raggiunge entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento.

La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età e per gruppi specifici di pazienti, come quelli con diabete o ipercolesterolemia familiare.

I dati combinati della fase III hanno mostrato l'efficacia della rosuvastatina nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C LDL > 4,8 mmol/l) in base agli obiettivi riconosciuti dalla European Atherosclerosis Society (EAS; 1998): oltre l'80% dei pazienti che assumevano la dose di 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C LDL (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 mg a 80 mg con titolazione intensiva. Tutte le dosi hanno avuto un effetto positivo sui parametri lipidici e sul trattamento. Dopo la titolazione della dose giornaliera a 40 mg (12 settimane di trattamento), il C LDL è stato ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi EAS per i livelli di C LDL (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto su 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è stato valutato l'effetto della rosuvastatina in dosi da 20–40 mg con titolazione intensiva. Nel gruppo complessivo, la riduzione media del C LDL ha raggiunto il 22%.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha mostrato un effetto additivo sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e un aumento dei livelli di C HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico in doppio cieco controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di sviluppare malattia cardiovascolare (CVD) (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10% dopo 10 anni) e livello medio di C LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica [rilevata mediante spessore del complesso intima-media (IMT)] hanno assunto 40 mg di rosuvastatina 1 volta al giorno per 2 anni. La rosuvastatina ha ridotto significativamente il tasso di progressione dello spessore massimo dell'IMT per 12 segmenti delle arterie carotidi rispetto al placebo di -0,0145 mm/anno [IC 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno [-0,12%/anno (trascurabile)] per la rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno [1,12%/anno (p < 0,0001)] per il placebo. Non è stata stabilita una correlazione diretta tra lo spessore dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I partecipanti allo studio METEOR avevano un basso rischio di sviluppare CVD e non rappresentavano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina a 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nello studio JUPITER è stato valutato l'effetto della rosuvastatina sull'insorgenza di gravi complicanze cardiovascolari aterosclerotiche in 17802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per assumere placebo (n = 8901) o rosuvastatina a 20 mg al giorno (n = 8901) per una media di 2 anni.

La concentrazione di C LDL è diminuita del 45% (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi successiva di un sottogruppo di pazienti con alto rischio secondo la scala Framingham > 20% (1558 partecipanti), con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo è stato osservato un significativo abbassamento del punto finale combinato, comprendente morte cardiovascolare, ictus o infarto miocardico (p = 0,028). La riduzione assoluta della frequenza di complicanze è stata di 8,8 per 1000 pazienti-anno. In questo gruppo ad alto rischio (p = 0,193) l'indice di mortalità totale non è cambiato. In un'analisi successiva di un sottogruppo di pazienti (n = 9302) con alto rischio secondo la scala SCORE ≥ 5% (con estrapolazione per includere persone di età superiore a 65 anni) è stata osservata una significativa riduzione del punto finale combinato, comprendente morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del tasso di complicanze è stata di 5,1 per 1000 pazienti-anno. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il numero di persone che hanno interrotto l'assunzione del farmaco in studio a causa di una reazione avversa è stato del 6,6% nel gruppo rosuvastatina e del 6,2% nel gruppo placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state: mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate con frequenza uguale o maggiore rispetto al placebo sono state: infezione delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Farmacocinetica

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina è ampiamente metabolizzata nel fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione delle LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Bi trasformazione

La rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina subisce solo un minimo metabolismo mediato dal CYP450, privo di significato clinico. Il CYP2C9 è l'isoenzima principale coinvolto nel metabolismo, mentre i CYP2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetile e della forma lattone. Il metabolita N-desmetile è circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina possiede oltre il 90% dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi circolante nel circolo sistemico.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato in forma invariata nelle feci (comprendente la sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5% viene eliminato nelle urine in forma invariata. Il periodo di emivita nel plasma è di circa 20 ore. Il periodo di emivita non aumenta con dosi elevate. Il clearance plasmatico geometrico medio è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come negli altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'assorbimento epatico della rosuvastatina coinvolge il trasportatore membranare OATP-C. Questo trasportatore è importante per l'eliminazione della rosuvastatina dal fegato.

Linearità/non linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose. Non ci sono cambiamenti nei parametri farmacocinetici dopo somministrazione ripetuta giornaliera.

Età e sesso

Età e sesso non influenzano significativamente la farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile o inferiore a quella negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini» più avanti).

Razza

Gli studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai pazienti di razza caucasica; negli indiani si osserva un aumento di circa 1,3 volte dei valori medi di AUC e Cmax. L'analisi farmacocinetica di un gruppo di pazienti non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra caucasici e afrodiscendenti.

Alterazione della funzione renale

Negli studi su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione renale, una malattia renale lieve o moderata non ha influenzato la concentrazione di rosuvastatina o del metabolita N-desmetile nel plasma. Nei pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione nel plasma è aumentata di 3 volte e la concentrazione del metabolita N-desmetile rispetto ai volontari sani è aumentata di 9 volte. Le concentrazioni di rosuvastatina nel plasma allo stato stazionario nei pazienti sottoposti a sedute di emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle nei volontari sani.

Alterazione della funzione epatica

Negli studi su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione epatica, non è stato osservato alcun aumento dell'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata di almeno 2 volte è stata osservata in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9.

Polimorfismi genetici

Il profilo di distribuzione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OAT 1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'effetto della rosuvastatina. Specifici polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un elevato effetto della rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questi specifici genotipi non sono stabiliti nella pratica clinica, ma per i pazienti con questi tipi di polimorfismi è raccomandata una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento del perindopril avviene rapidamente e la concentrazione massima si raggiunge entro 1 ora. Il periodo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindopril libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame delle proteine del perindopril alle proteine plasmatiche è del 20%, in particolare con l'ACE, ma dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assorbita viene trasformato nel metabolita attivo perindoprilato. Inoltre, si formano altri cinque metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3–4 ore.

Poiché la presenza di cibo nello stomaco riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato e quindi riduce la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale al mattino prima dei pasti.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e il periodo di emivita della frazione non legata è di circa 17 ore, determinando uno stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/non linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Pazienti anziani

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l'eliminazione del perindoprilato è ridotta.

Alterazione della funzione renale

Nell'insufficienza renale, è necessario modificare la dose in base al grado di alterazione (clearance della creatinina).

Il perindoprilato viene eliminato dal circolo sanguigno mediante dialisi, con un clearance di 70 ml/min.

Alterazione della funzione epatica

Nella cirrosi epatica, la cinetica del perindopril è alterata, con un dimezzamento del clearance epatico della molecola iniziale, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari di impiego»).

Amlodipina

Assorbimento

Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, con concentrazione massima nel plasma raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è del 64–80%.

La biodisponibilità dell'amlodipina non dipende dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel circolo sistemico è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi, con il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti eliminati nelle urine.

Eliminazione

Il periodo di emivita plasmatico nella fase terminale è di 35–50 ore, compatibile con un'assunzione giornaliera.

Alterazione della funzione epatica

Sono disponibili dati clinici estremamente limitati sull'assunzione di amlodipina in pazienti con alterazione della funzione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento del periodo di emivita e aumento dell'AUC di circa il 40–60%.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti giovani e anziani. Il clearance dell'amlodipina negli anziani tende a diminuire, con conseguente aumento dell'AUC e del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e il prolungamento del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono paragonabili a quelli previsti per pazienti di questa fascia d'età.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'assunzione concomitante di perindopril con rosuvastatina ha determinato una riduzione insignificante delle concentrazioni massime di perindopril e del suo metabolita attivo perindoprilato di circa il 10%, senza effetti sull'efficacia o sulla sicurezza dell'uso combinato di perindopril e rosuvastatina.

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con amlodipina ha determinato un aumento insignificante delle concentrazioni massime di rosuvastatina del 16%, senza effetti sull'efficacia o sulla sicurezza dell'uso combinato di rosuvastatina e amlodipina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Roxampex è indicato negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con l'uso concomitante di monopreparati di rosuvastatina, amlodipina e perindopril oppure di rosuvastatina come monopreparato e perindopril e amlodipina come preparato a due componenti, nelle dosi corrispondenti a quelle della combinazione fissa, per il trattamento dell'ipertensione accompagnata da una delle seguenti condizioni:

• ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) – come complemento alla dieta quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente;
• ipercolesterolemia familiare omozigote – come complemento alla dieta e ad altri metodi di riduzione dei lipidi (ad esempio afèresi delle LDL) o quando tali metodi terapeutici non sono adatti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri inibitori dell'ACE, ai derivati delle diidropiridine o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Insufficienza epatica grave. Malattia epatica in fase attiva, compresa quella di etiologia sconosciuta, elevazione persistente dei livelli delle transaminasi nel siero e aumento di qualsiasi transaminasi sierica superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Uso concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso concomitante con ciclosporina.
• Gravidanza e allattamento. Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.
• Anamnesi di angioedema (angioedema di Quincke) associato a precedente trattamento con inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Uso concomitante con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren, nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Uso concomitante con sacubitril/valsartan. La terapia con il medicinale non deve essere iniziata prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Grave ipotensione arteriosa.
• Shock (incluso lo shock cardiogenico).
• Ostacolo all'efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio grave stenosi aortica).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Correlate alla rosuvastatina

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine trasportatrici, compresa OATP1B1, responsabile del trasporto epatico, e del trasportatore di efflusso BCRP. L'uso concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può causare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un incremento del rischio di miopatia.

Ciclosporina

Quando la rosuvastatina viene assunta contemporaneamente alla ciclosporina, i valori AUC della rosuvastatina sono mediamente 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 1). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'uso concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'accurata correzione della dose di rosuvastatina, considerando l'aumento atteso dell'esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e tabella 1).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In base ai risultati di studi specifici, non ci si attende una significativa interazione farmacocinetica con il fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e la niacina (acido nicotinico) in dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate con l'uso concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg di rosuvastatina.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 1). Tuttavia, non si può escludere lo sviluppo di reazioni avverse dovute a interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente idrossido di alluminio e magnesio determina una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto si riduce se l'antiacido viene assunto 2 ore dopo la rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l'AUC(0-t) della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall'aumento della peristalsi intestinale indotto dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni con medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo della rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi tabella 1)

Se necessario, quando si utilizza rosuvastatina insieme ad altri medicinali che aumentano la sua esposizione, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Quando si prevede un aumento dell'esposizione (AUC) di circa 2 volte, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che la sua concentrazione prevista non superi mai quella ottenuta con una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina in assenza di interazioni con altri medicinali. Ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina in associazione con gemfibrozil (aumento dell'esposizione di 1,9 volte) o una dose di 10 mg di rosuvastatina in associazione con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento dell'esposizione di 3,1 volte). Se l'uso concomitante determina un aumento dell'AUC inferiore a 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 1

Effetto dei medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Roxadustat 200 mg ogni due giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,9 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Sconosciuto	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg per 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Tafamidis 61 mg due volte al giorno nei primi due giorni, una volta al giorno dal terzo al nono giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in combinazione e quella assunta singolarmente. I dati espressi come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione dal simbolo ↔, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul coefficiente AUC della rosuvastatina quando assunti contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg 3 volte al giorno, 7 giorni; fluconazolo 200 mg 1 volta al giorno, 11 giorni; fosamprinavir 700 mg / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno, 8 giorni; ketoconazolo 200 mg 2 volte al giorno, 7 giorni; rifampicina 450 mg 1 volta al giorno, 7 giorni; silimarina 140 mg 3 volte al giorno, 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci assunti contemporaneamente

Antagonisti della vitamina K

All'inizio della terapia o durante la titolazione della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Dopo l'interruzione della rosuvastatina o la riduzione della sua dose, l'INR può diminuire. In tali casi è consigliabile monitorare adeguatamente l'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26 % e del 34 %. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT; pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Digossina

Sulla base dei dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, in particolare rabdomiolisi, aumenta con l'uso concomitante sistemico di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è stato studiato. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è necessario, l'assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Relativo a perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l'assunzione contemporanea di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci che possono causare iperkaliemia

Alcuni farmaci o classi terapeutiche di farmaci possono causare iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim, co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). L'assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

Associazione controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane in poliacrilato) e per afèresi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumenta il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se necessario un tale trattamento, si deve valutare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di altro tipo o un altro farmaco antipertensivo.

Sacubitril/valsartan

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e sacubitril/valsartan aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione non raccomandata (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina

Sono stati pubblicati dati che indicano che in pazienti con aterosclerosi, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d'organo, l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un attento monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina

Aumenta il rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, singolarmente o in combinazione), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il livello di potassio nel siero di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti che assumono perindopril può verificarsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se si sviluppa contemporaneamente a disturbi della funzionalità renale (effetti additivi sull'iperkaliemia).

I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento del potassio nel siero ematico. Si deve prestare cautela quando si prescrive l'assunzione contemporanea di perindopril con altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero ematico, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio come l'amiloride. La combinazione di perindopril con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l'assunzione contemporanea è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio del livello di potassio e creatinina nel siero ematico. Per informazioni sull'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere sotto.

Litio

Con l'assunzione contemporanea di litio e inibitori dell'ACE, è stata osservata un'aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero ematico e comparsa di segni di tossicità. L'uso di perindopril con litio non è raccomandato, ma se la terapia combinata è necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio del livello di litio nel siero ematico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare cautela

Farmaci antidiabetici (insulina, farmaci antidiabetici orali)

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, farmaci antidiabetici orali) può aumentare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è risultato più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Baclofene

Potenziamento dell'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale; se necessario, si deve correggere il dosaggio.

Diuretici non risparmiatori di potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo diminuisce sospeso il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell'inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In caso di ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE (in tali casi, l'assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve prescrivere un inibitore dell'ACE a bassa dose con graduale aumento della dose.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l'assunzione di un inibitore dell'ACE deve essere iniziata con la dose minima, eventualmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Con l'assunzione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell'ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala NYHA e frazione di eiezione < 40 %, che precedentemente assumevano inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa, esiste un rischio di sviluppare iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e di alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso dosaggi elevati di acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno)

L'assunzione di FANS (incluso l'acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 e FANS non selettivi) può causare una riduzione dell'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE. Inoltre, FANS e inibitori dell'ACE aumentano additivamente il livello di potassio nel siero ematico, il che può portare a un peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tale combinazione deve essere assunta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e controlli periodici successivi.

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

Racecadotril

È noto che gli inibitori dell'ACE (ad esempio perindopril) possono causare lo sviluppo di angioedema. Tale rischio aumenta con l'assunzione contemporanea di racecadotril (farmaco utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede cautela

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

L'assunzione concomitante di farmaci antipertensivi può aumentare l'effetto ipotensivo di perindopril. L'assunzione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Nei pazienti a cui viene prescritta una combinazione di gliptina e inibitore dell'ACE, aumenta il rischio di sviluppare angioedema poiché la gliptina riduce l'attività della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV).

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L'assunzione contemporanea di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell'ACE può portare a un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I simpaticomimetici possono attenuare l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci a base di oro

Sono stati riportati rari casi di reazioni nitroidi (sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con farmaci a base di oro (tiomalato di sodio aurico) e inibitori dell'ACE, inclusi perindopril.

Ciclosporina

L'iperkaliemia può verificarsi con l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero ematico.

Eparina

Con l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE e eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero ematico.

Relativo ad amlodipino

Effetto di altri farmaci su amlodipino

Inibitori del CYP3A4

L'assunzione contemporanea di amlodipino e inibitori del CYP3A4 di potenza elevata o moderata (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell'esposizione ad amlodipino, aumentando il rischio di ipotensione arteriosa. L'importanza clinica di tali variazioni può essere più pronunciata nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico dello stato del paziente e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

Le concentrazioni plasmatiche di amlodipino possono variare con l'assunzione contemporanea di noti induttori del CYP3A4. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e aggiustare la dose durante e dopo l'assunzione contemporanea, specialmente con l'uso di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, preparati di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Dantrolene (infusioni)

Negli studi sugli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare causati dall'assunzione di verapamil insieme all'amministrazione endovenosa di dantrolene. A causa del rischio di sviluppare iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio come amlodipino nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Effetto di amlodipino su altri farmaci

L'effetto ipotensivo di amlodipino potenzia l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tacrolimus

Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'assunzione contemporanea di amlodipino, anche se il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, con l'assunzione concomitante di amlodipino è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. Amlodipino è un debole inibitore del CYP3A. Amlodipino può aumentare l'effetto degli inibitori mTOR con l'assunzione contemporanea.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipino in volontari sani o in altri gruppi di pazienti, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumento della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40 %). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipino, si deve monitorare la concentrazione di ciclosporina e, se necessario, ridurne la dose.

Simvastatina

L'assunzione contemporanea di dosi multiple di amlodipino 10 mg e simvastatina 80 mg ha portato a un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77 % rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipino, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Gli studi clinici sull'interazione del farmaco hanno mostrato che amlodipino non influisce sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Pediatria

Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Stenosi coronarica stabile

Se si verifica un episodio di angina instabile (grave o meno) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di proseguire il trattamento.

Ipotensione arteriosa

Gli inibitori dell’ACE possono causare una riduzione della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti senza complicazioni e si verifica più frequentemente in pazienti con riduzione del volume circolante, ad esempio a causa di terapia diuretica, restrizione dietetica del sale, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con grave ipertensione renovenosa (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica con o senza alterazioni della funzionalità renale. L’ipotensione sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, specialmente in presenza di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o disfunzione renale funzionale. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti con rischio aumentato di ipotensione sintomatica all’inizio della terapia e durante le successive modifiche della dose (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Si devono adottare analoghe precauzioni nei pazienti con malattia coronarica o cerebrovascolare, poiché un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere disteso in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). Un’ipotensione temporanea non è controindicazione per il proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o bassa, si può osservare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica con l’uso di perindopril.

Questa reazione all’assunzione del farmaco è prevista e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del perindopril.

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono ricevere il medicinale con cautela. In uno studio controllato con placebo di lunga durata condotto su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classi III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l’incidenza di edema polmonare è risultata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). I bloccanti dei canali del calcio, incluso l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari future e la mortalità.

Stenosi della valvola aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica e ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Alterazioni della funzionalità renale

In caso di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina è parte della normale pratica medica in questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione dopo l’inizio della terapia con un inibitore dell’ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In tali situazioni sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico, trattati con inibitori dell’ACE, si è osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Inoltre, nell’ipertensione renovenosa esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione grave e insufficienza renale. A tali pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica con dosi basse e un’accurata titolazione. Poiché la terapia con diuretici può essere un fattore favorente quanto sopra descritto, si deve considerare l’interruzione del diuretico e monitorare la funzionalità renale durante le prime settimane di trattamento con perindopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza malattia vascolare renale preesistente, si è osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril viene somministrato contemporaneamente a diuretici. Ciò è più probabile nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. In tali casi può essere necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o del perindopril.

L’amlodipina può essere somministrata a questi pazienti alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di insufficienza renale. L’amlodipina non viene eliminata durante l’emodialisi.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente con l’uso di inibitori dell’ACE.

Il perindopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con collaghenopatie, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se vi è alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto all’antibiotico terapia intensiva. Nel caso di trattamento con perindopril in tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati che devono segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Sensibilità aumentata / angioedema

Sono stati segnalati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in qualsiasi momento durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali casi possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi, l’uso di perindopril deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un rigoroso monitoraggio e trattamento fino alla completa scomparsa dei sintomi. In caso di edema del volto e delle labbra, lo stato può migliorare spontaneamente, ma l’uso di antistaminici può alleviare i sintomi.

L’angioedema della laringe può essere fatale. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è probabile un’ostruzione delle vie respiratorie; in tali casi è necessaria un’immediata terapia, che può includere l’infusione di adrenalina e/o misure per liberare le vie respiratorie. I pazienti devono rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Il rischio più elevato di angioedema con l’uso di un inibitore dell’ACE si verifica nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati rari casi di angioedema intestinale durante il trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato precedentemente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. La possibilità di angioedema intestinale deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell’ACE.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (in particolare edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve usare cautela all’inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio verso il veleno di insetti imenotteri), sono stati osservati casi isolati di reazioni anafilattoidi. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e si deve evitare il loro uso nei pazienti in terapia immunologica con veleno. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute interrompendo temporaneamente l’uso dell’inibitore dell’ACE per almeno 24 ore prima della terapia nei pazienti che richiedono sia inibitori dell’ACE che desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante l’aferesi delle LDL con destrano solfato, si verificano reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state risolte sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni plasmaferesi.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrana dialitica o un altro gruppo di antipertensivi.

Trapianto renale

Non esiste esperienza con l’uso di perindopril in pazienti dopo trapianto renale recente.

Potassio nel siero

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, l’effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può portare a un aumento significativo del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se si ritiene appropriato l’uso concomitante di perindopril e di uno qualsiasi di questi agenti, essi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza e allattamento

Roxampex è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento poiché contiene la sostanza attiva rosuvastatina. Gli inibitori dell’ACE non devono essere somministrati durante la gravidanza. Se si prevede una gravidanza durante il trattamento con inibitori dell’ACE, questi devono essere sostituiti con alternative antipertensive con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Tosse

È stata segnalata tosse secca durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcuni statini, specialmente dopo un trattamento prolungato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Roxampex, che contiene un inibitore della HMG-CoA reduttasi, deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

La funzionalità epatica deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento e nei successivi 3 mesi. Se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma, l’uso di rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta. Nel periodo post-marketing, la frequenza di segnalazioni di gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento dei livelli di transaminasi epatiche) è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, si deve prima trattare la malattia di base e poi iniziare il trattamento con rosuvastatina.

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica spontanea e (a volte) esito letale. Il meccanismo di questo quadro è sconosciuto. Ai pazienti che sviluppano ittero o aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere l’assunzione dell’inibitore e sottoporre a un’adeguata valutazione medica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione dell’amlodipina si prolunga e aumentano i valori di AUC. Le raccomandazioni per il dosaggio in questi pazienti non sono stabilite. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa e usato con cautela sia all’inizio che durante l’aumento della dose. I pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica richiedono un aumento graduale della dose e un rigoroso monitoraggio medico.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all’aumento del potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Ai pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve monitorare attentamente la glicemia durante i primi mesi di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Alcuni dati indicano che gli statini, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio di sviluppare diabete mellito può verificarsi un livello di iperglicemia tale da richiedere un trattamento formale per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari con l’uso di statini, quindi non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statini. Nei pazienti a rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) si devono controllare i parametri chimici e biochimici secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza complessiva di diabete mellito nei pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l è stata del 2,8 % nel gruppo rosuvastatina e del 2,3 % nel gruppo placebo.

Caratteristiche etniche

Studi farmacocinetici hanno mostrato un effetto maggiore della rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica rispetto ai pazienti di origine caucasica (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Il rischio di sviluppare angioedema con l’uso di inibitori dell’ACE è maggiore nei pazienti di pelle scura rispetto ad altri pazienti.

Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril probabilmente riduce meno la pressione arteriosa nei pazienti di pelle scura rispetto ad altri, probabilmente a causa dei livelli ematici più bassi di renina in questi pazienti.

Chirurgia/anestesia

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente quando l’anestetico somministrato ha un potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto di interrompere, se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione come il perindopril almeno un giorno prima di un intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione arteriosa dovuta a questo meccanismo, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Lesioni della muscolatura scheletrica, come mialgia, miopatia, raramente rabdomiolisi, sono state osservate nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi, specialmente a dosi superiori a 20 mg. Con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi sono stati segnalati molto raramente casi di rabdomiolisi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica, pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel periodo post-marketing i casi di rabdomiolisi associati all’uso di rosuvastatina si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Sono stati segnalati alcuni casi in cui gli statini hanno causato o aggravato una miastenia grave preesistente o miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento deve essere interrotto. Sono stati segnalati ricadute con il (ri)uso dello stesso o di un altro statino.

Determinazione della creatinchinasi (CK)

I livelli di CK non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN [limite superiore della norma]), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello di CK > 5 × LSN, non si deve iniziare il trattamento.

Prima del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con fattori che favoriscono lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli del farmaco nel plasma;
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti si deve valutare il rapporto tra rischio potenziale e beneficio atteso del farmaco; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Non si deve iniziare il trattamento se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti si devono determinare i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla norma, si può tentare di riprendere la rosuvastatina o un altro inibitore della HMG-CoA, ma a dosi minime e sotto stretta supervisione. Non è necessario un controllo regolare dei livelli di CK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati. Molto raramente sono stati osservati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante e dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinchinasi nel siero, che persistono anche dopo l’interruzione dello statino.

Negli studi clinici su un numero limitato di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti, non è stato osservato un effetto potenziato sulla muscolatura scheletrica. Tuttavia, una maggiore frequenza di miite e miopatia è stata osservata in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando usato in combinazione con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo sulla modifica dei livelli lipidici con l’uso concomitante di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere confrontato con i potenziali rischi di tale combinazione. L’uso concomitante di rosuvastatina 40 mg con fibrati è controindicato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).

Roxampex non deve essere usato in concomitanza con terapia sistemica con acido fusidico e per 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti per i quali la terapia sistemica con acido fusidico è considerata necessaria, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica se sviluppano sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In casi eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico è possibile solo sotto stretta supervisione medica.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con uno stato acuto e grave che ricorda la miopatia o che aumenta il rischio di insufficienza renale e necrosi acuta del muscolo scheletrico (ad esempio sepsi, ipotensione, intervento chirurgico maggiore, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e all’aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Litio

L’uso concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L’uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati segnalati casi in cui l’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, può essere effettuato solo sotto supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Reazioni cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o letali. Quando si prescrive rosuvastatina, si devono informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e monitorarli attentamente. Se compaiono segni e sintomi che indicano tali reazioni, si deve interrompere immediatamente il farmaco e considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante l’uso di Roxampex, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso.

Uso in gravidanza o allattamento.

Roxampex è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Studi sugli animali forniscono prove limitate di tossicità riproduttiva. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

L’uso di inibitori dell’ACE non è raccomandato durante il I trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il II e il III trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio teratogenico dovuto all’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non sia necessario continuare la terapia con inibitori dell’ACE, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza.

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Gli effetti della terapia con inibitori dell’ACE durante il II e il III trimestre si manifestano come tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati usati dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per verificare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente controllati per la presenza di ipotensione (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

La sicurezza dell’uso di amlodipina in donne durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, la tossicità riproduttiva è stata osservata con alte dosi del farmaco.

L’uso durante la gravidanza è possibile solo se non esiste un’alternativa più sicura o se la malattia stessa comporta un rischio maggiore per madre e feto rispetto al trattamento.

Allattamento

Roxampex è controindicato durante l’allattamento.

Dati limitati pubblicati indicano la presenza di rosuvastatina nel latte materno umano. La rosuvastatina viene escreta nel latte dei ratti. A causa del meccanismo d’azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati.

A causa della mancanza di informazioni disponibili sull’uso di perindopril, non è raccomandato durante l’allattamento. Durante l’allattamento è preferibile usare un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio stabilito, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

L’amlodipina è stata rilevata nel latte materno umano. La frazione della dose materna ricevuta dal bambino è stimata nell’intervallo interquartile 3-7 %, con un massimo del 15 %. L’impatto dell’amlodipina sui bambini non è noto. Nella decisione se continuare/interrrompere l’allattamento o continuare/interrrompere il trattamento con amlodipina, si devono considerare i vantaggi dell’allattamento per il bambino e il beneficio dell’amlodipina per la madre.

Fertilità

Non sono stati segnalati effetti sulla fertilità dopo l’uso di rosuvastatina.

Non è stato osservato alcun effetto del perindopril sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi in alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio. Non ci sono dati clinici sufficienti sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto negativo sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Roxampex può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. Si deve inoltre notare che durante il trattamento può verificarsi vertigine, pertanto la capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosaggio.

Assumere per via orale.

Dose raccomandata: 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

La combinazione a dosi fisse non è appropriata per la terapia iniziale.

Prima di passare all'uso del medicinale Roxampex, è necessario monitorare lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente le stesse dosi stabilite dei singoli componenti. Il dosaggio del medicinale Roxampex deve essere determinato in base alle dosi dei singoli componenti al momento del passaggio alla combinazione.

Se è necessario modificare la dose di uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per qualsiasi motivo (ad esempio malattia concomitante diagnosticata, cambiamento delle condizioni del paziente o interazioni tra farmaci), si deve ricorrere nuovamente ai singoli componenti per determinarne la dose.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, la creatinina plasmatica deve essere corretta in base all'età, al peso corporeo e al sesso. La terapia può essere prescritta ai pazienti anziani solo dopo aver verificato la funzionalità renale e la pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Roxampex non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 e < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda la titolazione delle singole dosi dei componenti monoterapici.

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Il monitoraggio clinico abituale comprende un attento controllo dei livelli di creatinina e potassio.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il trattamento è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. Roxampex è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in forma attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica con punteggi ≤ 7 secondo la classificazione di Child-Pugh non è stata osservata un'aumentata esposizione alla rosuvastatina. Tuttavia, un'esposizione sistemica aumentata è stata osservata nei pazienti con punteggi 8 e 9 secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezione «Farmacocinetica»). A tali pazienti deve essere effettuato un esame della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Non sono disponibili dati sui pazienti con punteggi superiori a 9 secondo la classificazione di Child-Pugh.

Caratteristiche etniche

È stata osservata un'esposizione sistemica aumentata nei pazienti appartenenti ai gruppi etnici asiatici rispetto ai pazienti di razza caucasica (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Polimorfismi genetici

Sono noti alcuni tipi specifici di polimorfismi genetici che possono causare un'aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con uno di questi specifici tipi di polimorfismi genetici si raccomanda di prescrivere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l'assunzione concomitante di rosuvastatina e alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con le proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si raccomanda di considerare un trattamento alternativo e, se necessario, di sospendere temporaneamente il trattamento con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l'assunzione concomitante di questi farmaci con rosuvastatina, è necessario valutare attentamente tutti i benefici e i rischi della terapia concomitante e scegliere con attenzione la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Roxampex non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti poiché l'efficacia e la tollerabilità del medicinale nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere ipotensione, shock circolatorio, squilibrio idroelettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

I dati disponibili sull'amlodipino suggeriscono che un sovradosaggio significativo può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. È stato riportato un marcato e probabilmente prolungato abbassamento della pressione sistemica fino allo shock con esito letale.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Si deve effettuare un trattamento sintomatico e adottare le necessarie misure di supporto. Si raccomandano lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, nonché il ripristino dell'equilibrio idrico ed elettrolitico presso una struttura medica. In caso di ipotensione marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con la testa abbassata. Se necessario, si può somministrare per via endovenosa una soluzione salina o utilizzare qualsiasi altro metodo per aumentare il volume del sangue circolante. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di creatinfosfocinasi.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere eliminato mediante dialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»), ma l'ematodialisi probabilmente non sarà utile per l'eliminazione della rosuvastatina.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell’ACE.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici e l’uso della perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari, astenia.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (segnalazioni isolate). Tabella 2

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
		rosuvastatina	perindopril	amlodipina
Dal sistema ematico e linfatico	Eosinofilia	-	Non comune1	-
	Agranulocitosi o pancitopenia	-	Molto raro	-
	Diminuzione dell'emoglobina e dell'emocrito	-	Molto raro	-
	Leucopenia/neutropenia	-	Molto raro	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDH2	-	Molto raro	-
	Trombocitopenia	Non comune	Molto raro	Molto raro
Dal sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema	Non comune	-	Molto raro
Dal sistema endocrino	Diabete mellito3	Comune	-	-
	Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)	-	Non comune	-
Disturbi del metabolismo e nutrizionali	Ipopotassiemia4	-	Non comune1	-
	Iperpotassiemia, reversibile alla sospensione2	-	Non comune1	-
	Iponatriemia2	-	Non comune1	-
	Iperglicemia	-	-	Molto raro
Disturbi psichiatrici	Disturbi dell'umore	-	Non comune	Non comune
	Disturbi del sonno	Sconosciuto	Non comune	-
	Insonnia	-	-	Non comune
	Depressione	Sconosciuto	Non comune	Non comune
	Confusione mentale	-	Molto raro	Non comune
Dal sistema nervoso	Vertigini	Comune	Comune	Comune
	Cefalea	Comune	Comune	Comune
	Pararestesia	-	Comune	-
	Vertigine	-	Comune	-
	Sonnolenza	-	Non comune1	Comune
	Svenimento	-	Non comune1	Non comune
	Polineuropatia	Molto raro	-	-
	Neuropatia periferica	Sconosciuto	-	Molto raro
	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi)	Sconosciuto	-	-
	Perdita di memoria	Molto raro	-	-
	Tremore	-	-	Non comune
	Ipoestesia	-	-	Non comune
	Ipertensione	-	-	Molto raro
	Miastenia grave	-	-	Sconosciuto
Dagli organi della vista	Peggioramento della vista	-	Comune	Comune
	Miastenia oculare	-	-	Sconosciuto
Dagli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Acufene		Comune	Non comune
Dal cuore	Palpitazioni	-	Non comune1	Comune
	Tachicardia	-	Non comune1	-
	Angina pectoris2	-	Molto raro	-
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	-	Molto raro	Non comune
	Infarto miocardico, possibilmente dopo ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2	-	Molto raro	Molto raro
Dai vasi sanguigni	Ipotensione (e effetti correlati all'ipotensione)2	-	Comune	Non comune
	Vasculite	-	Non comune1	Molto raro
	Ictus, che può essere secondario a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2	-	Molto raro	-
	Arrossamento	-	Raro	Comune
	Fenomeno di Raynaud	-	Sconosciuto	-
Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Sconosciuto	Comune	Non comune
	Dispnea	Sconosciuto	Comune	Comune
	Broncospasmo	-	Non comune	-
	Pneumonia eosinofila	-	Molto raro	-
	Rinite	-	Molto raro	Non comune
Dal tratto gastrointestinale	Dolore addominale	Comune	Comune	Comune
	Stitichezza	Comune	Comune	-
	Diarrhea	Sconosciuto	Comune	-
	Dispepsia	-	Comune	Comune
	Disgeusia	-	Comune	Non comune
	Nausea	Comune	Comune	Comune
	Vomito	-	Comune	Non comune
	Secchezza della bocca	-	Non comune	Non comune
	Pancreatite	Raro	Molto raro	Molto raro
	Cambiamento del ritmo della defecazione (inclusa diarrea e stitichezza)	-	-	Comune
	Gastrite	-	-	Molto raro
	Iperplasia gengivale	-	-	Molto raro
Dal sistema epatobiliare	Aumento delle transaminasi epatiche	Raro	-	Molto raro1
	Epatite o citolitica o colostatica2	Molto raro	Molto raro	Molto raro
	Ictericia	Molto raro	-	Molto raro
Dalla cute e tessuto sottocutaneo	Prurito	Non comune	Comune	Non comune
	Eruzione cutanea	Non comune	Comune	Non comune
	Orticaria2	Non comune	Non comune	Non comune
	Angioedema2	-	Non comune	Molto raro
	Reazione di fotosensibilità	-	Non comune1	Molto raro
	Pemfigoide	-	Non comune1	-
	Peggioramento del psoriasi	-	Raro1	-
	Iperidrosi	-	Non comune	Non comune
	Eritema multiforme	-	Molto raro	Molto raro
	Purpura	-	-	Non comune
	Sindrome di Stevens-Johnson	Sconosciuto	-	Molto raro
	Alòpecia	-	-	Non comune
	Purpura	-	-	Non comune
	Decolorazione della pelle	-	-	Non comune
	Esantema	-	-	Non comune
	Dermatite esfoliativa	-	-	Molto raro
	Edema di Quincke	-	-	Molto raro
	Necrolisi epidermica tossica	-	-	Sconosciuto
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Sconosciuto	-	-
Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	-	Comune	Comune
	Artralgia	Molto raro	Non comune1	Non comune
	Mialgia	Comune	Non comune1	Non comune
	Miopatia (incluso miosite)	Raro	-	-
	Rabdomiolisi	Raro	-	-
	Lesione del tendine, talvolta complicata da rottura	Sconosciuto	-	-
	Rottura muscolare	Raro	-	-
	Sindrome da lupus indotto da farmaco	Raro	-	-
	Miopatia necrotizzante immune mediata	Sconosciuto	-	-
	Gonfiore alla caviglia	-	-	Comune
	Dolore alla schiena	-	-	Non comune
Dal sistema urinario	Insufficienza renale	-	Non comune	-
	Insufficienza renale acuta	-	Raro	-
	Ematuria	Molto raro	-	-
	Disturbo del linguaggio	-	-	Non comune
	Poluri a notte	-	-	Non comune
	Aumento della frequenza urinaria	-	-	Non comune
	Anuria/oliguria	-	Raro	-
Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	-	Non comune	Non comune
	Ginecomastia	Molto raro	-	Non comune
Reazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Astenia	Comune	Comune	-
	Stanchezza	-	-	Comune
	Dolore al petto	-	Non comune1	Non comune
	Dolore	-	-	Non comune
	Malessere	-	Non comune1	Non comune
	Edema periferico	-	Non comune1	-
	Piressia	-	Non comune1	-
	Edemi	Sconosciuto	-	Molto comune
Esami diagnostici	Aumento dell'urea nel plasma	-	Non comune1	-
	Aumento della creatinina nel plasma	-	Non comune1	-
	Aumento della bilirubina nel plasma	-	Raro	-
	Aumento degli enzimi epatici	-	Raro	-
	Aumento o diminuzione del peso corporeo	-	-	Non comune
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Debolezza	-	Non comune1	-

1Prevalentemente riferibile a colestasi.

2Vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

3L’incidenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, aumento dei livelli di trigliceridi, anamnesi di ipertensione).

4Vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Come per tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di insorgenza di reazioni avverse tende ad essere dose-dipendente.

Informazioni aggiuntive sul rosuvastatina

Effetti renali

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina sono stati osservati casi di proteinuria, prevalentemente di origine tubulare (rilevata con test della striscia reattiva). Alterazioni del contenuto proteico delle urine, da assenza o tracce a "++" o superiore, sono state registrate in seguito nel tempo in meno dell'1% dei pazienti trattati con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento della proteina nelle urine, da assenza o tracce a "+", è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando il trattamento. L’analisi dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-commercializzazione non ha attualmente evidenziato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stata osservata ematuria; i dati degli studi clinici indicano che la frequenza di comparsa è bassa.

Effetti muscolari scheletrici

Alterazioni a carico dei muscoli scheletrici, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con l’uso di qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi tale fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Effetti epatici

Come per tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Con l’uso di alcuni statini sono state osservate le seguenti reazioni avverse:

• disfunzione sessuale;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapie prolungate (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le segnalazioni di necrosi acuta del muscolo scheletrico, gravi alterazioni della funzionalità renale e gravi complicanze epatiche (prevalentemente aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) si verificano più frequentemente con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane, aumenti della CPK > 10 × LSN e alterazioni muscolari dopo esercizio fisico o attività fisica eccessiva si sono verificati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è simile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dallo sbiadimento dovuto alla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3, 6, 9 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.