Rosustar

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Rosustar (Rosustar)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana o powłoce filmowej zawiera rosuwastatynę (w postaci wapnia rosuwastatyny) 10 mg, 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształyczna (typ 102); wapęć hydrofosforan; krosppovidon; stearyna magnezu;

powłoka filmowa Opadry® II Pink 85F240091: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane o powłoce filmowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg – tabletki okrągłe dwuwypukłe, powlekane o powłoce filmowej, różowego koloru, z nadrukiem «RS 10» po jednej stronie i gładkie z drugiej;

20 mg – tabletki okrągłe dwuwypukłe, powlekane o powłoce filmowej, różowego koloru, z nadrukiem «RS 20» po jednej stronie i gładkie z drugiej;

40 mg – tabletki okrągłe dwuwypukłe, powlekane o powłoce filmowej, różowego koloru, z nadrukiem «RS 40» po jednej stronie i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Rosustar to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosustatu jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosustar zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Rosustar obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Ponadto zmniejsza poziomy apolipoproteiny B (apoB), cholesterolu (CH) nie-HDL, CH-VLDL, trójglicerydów (TG)-VLDL oraz zwiększa poziom apolipoproteiny A (apoA-I) (tabela 1). Rosustar zmniejsza również stosunek CH-LDL/CH-HDL, całkowitego CH/CH-HDL, CH-nie-HDL/CH-HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1 Odpowiedź dawkowo-efekt u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania rosuvastatyny, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Skuteczność kliniczna.

Rosuvastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rosuvastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LPNŻ około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych w uznanych rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuvastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LPNŻ obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na stosowanie rosuvastatyny w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ogólnej populacji poziom cholesterolu LPNŻ obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuvastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu LPWŻ przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W wieloośrodkowym, podwójnym ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko według skali Framingham < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LPNŻ 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej – TKIMS) zostało losowo przydzielonych do 2 grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuvastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuvastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej TKIMS w 12 punktach tętnicy szyjnej o –0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła –0,0014 mm/rok (–0,12 %/rok – statystycznie nieistotne) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem TKIMS a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca, którzy nie byli reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuvastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być stosowana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuvastatyny w celu potwierdzenia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuvastatyny na częstość poważnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuvastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LPNŻ zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z grupą placebo.

Retrospektywna analiza danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową > 20 % według skali Framingham (1558 uczestników) wykazała istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadku na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). Retrospektywna analiza danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy łącznie) z wartością wyjściową ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) wykazała istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażonego jako częstość występowania powikłań wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuvastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie rosuvastatyny z powodu niepożądanych zjawisk. Najczęstsze niepożądane zjawiska prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rosuvastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuvastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuvastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze niepożądane zjawiska obserwowane w grupie rosuvastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuvastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuvastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuvastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuvastatyny, 6,6 % – placebo).

Grupy szczególne pacjentów.

Dzieci.

W podwójnym ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego dozowania rosuvastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (na II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rosuvastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali codziennie rosuvastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów było w wieku 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % z nich znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Poziom cholesterolu LPNŻ zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuvastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania w celu osiągnięcia wartości docelowej (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LPNŻ poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe efekty rosuvastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe są nieznane. To badanie (n = 176) nie pozwala porównywać rzadkich niepożądanych zjawisk.

Rosuvastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju według Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuvastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuvastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuvastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol, cholesterol nie-LPWŻ, cholesterol LPNŻ/cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol/cholesterol LPWŻ, triglicerydy/cholesterol LPWŻ, cholesterol nie-LPWŻ/cholesterol LPWŻ, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W randomizowanym, podwójnym ślepym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuvastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuvastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuvastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-LPWŻ (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LPNŻ/cholesterolu LPWŻ, całkowitego cholesterolu/cholesterolu LPWŻ, cholesterolu nie-LPWŻ/cholesterolu LPWŻ oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni bezprzerwnej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-LPWŻ (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LPNŻ (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-LPWŻ (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wcześniej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawiania wyników badań rosuvastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie (Cmax) rosuvastatyny w osoczu osiągane jest po około 5 godzinach. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład.

Rosuvastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rosuvastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuvastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm.

Rosuvastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuvastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-desmetylowy i laktonowy metabolit. N-desmetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rosuvastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuvastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Wydalanie.

Około 90 % dawki rosuvastatyny wydzielane jest w niezmienionej formie z kałem (razem wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna), reszta wydzielana jest z moczem. Około 5 % wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak u innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuvastatyny odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuvastatyny.

Liniowość.

Eksponencja systemowa (AUC) rosuvastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne pacjentów.

Pacjenci różnego wieku i płci.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuvastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuvastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Pacjenci różnej rasy.

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów azjatyckiej rasy (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuvastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewielkim lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuvastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuvastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

W badaniu pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano oznak zwiększonej ekspozycji na rosuvastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u 2 pacjentów ocenianych na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktami. Brakuje doświadczenia w stosowaniu rosuvastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Pacjenci z polimorfizmem genetycznym.

Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rosuvastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuvastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuvastatynę jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuvastatyny.

Dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat nie są w pełni określone. Małe badanie farmakokinetyki rosuvastatyny (w formie tabletek) z udziałem 18 pacjentów dziecięcych wskazało, że jej ekspozycja u dzieci jest podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Wyniki wskazują również, że istotnych odchyleń proporcjonalnych do dawek nie należy oczekiwać.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii.

Stosować u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i inne metody nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Stosować u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe do zastosowania.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Stosować w celu zapobiegania znaczącym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których oszacowano wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rosuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie stężenia transaminaz osocza o nieznanej etiologii oraz wszelkie podwyższenia stężenia transaminaz osocza przekraczające trzykrotnie górny limit normy (GLN).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.
• Jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/wieletasvir/woxilaprewir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Ciąża.
• Okres karmienia piersią.
• Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Rozuwastatyna w dawce 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• wywiad osobisty lub rodzinny chorób mięśniowych dziedzicznych;
• wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rozuwastatyny w osoczu;
• przynależność do rasy azjatyckiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współużywanych leków na rozuwastatynę.

Inhibitory białek transportujących.

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym wątrobowego białka transportującego OATP1B1 oraz białka eflluksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do wzrostu stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna.

W przypadku jednoczesnego stosowania z cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne przyjmowanie z rozuwastatyną nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy.

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów.

Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz lecznicze dawki niacyny (kwas nikotynowy) (> 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są samodzielnie. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg i fibratów jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Takim pacjentom stosowanie rozuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg.

Ezetymiba.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Środki przeciwwymiotne.

Jednoczesne stosowanie z zawiesinami przeciwwymiotnymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy środki przeciwwymiotne stosowano 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie z erytromycyną obniża AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Tikagrelor.

Jednoczesne stosowanie z tikagrelorem może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rozuwastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne przyjmowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK.

Enzymy cytochromu P450.

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny.

W razie konieczności stosowania rozuwastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja (AUC) rozuwastatyny wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rozuwastatyny wyniesie 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli inny lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki tego leku powyżej 20 mg.

Tabela 2 Wpływ współużywanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x razy to stosunek między stosowaniem rosustatyny w kombinacji a stosowaniem jej oddzielnie. Dane podane jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przy stosowaniu rosustatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosustatyny; w tabeli podano najbardziej istotne stosunki.

Wpływ rosustatyny na współadministrowane leki.

Antagoniści witaminy K.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku leczenia rosustatyną lub przy zwiększaniu jej dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepiące z grupy kumaryn) może dojść do podwyższenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania rosustatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ).

Równoczesne stosowanie rosustatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów równocześnie przyjmujących rosustatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Digoksyna.

Na podstawie specjalistycznych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji między rosustatyną a digoksyną.

Kwas fuzydowy.

Badania interakcji między rosustatyną a kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy równoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba) nie jest znany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

W razie potrzeby leczenia kwasem fuzydowym należy przerwać stosowanie rosustatyny na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Grupy specjalne pacjentów.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki.

Proteinuria, głównie kanalikularnego pochodzenia, wykryta w badaniu za pomocą pasków testowych, występowała u pacjentów przyjmujących wyższe dawki rosuvastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy dawce 40 mg. W przypadku stosowania leku w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Pojedyncze przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuvastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Wpływ na poziom kinazy kreatynowej.

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem stosowania rosuvastatyny.

Lek, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników takiego ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• występowanie w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• występowanie w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać stosowania leku.

W trakcie stosowania rosuvastatyny.

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleka lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy KK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić stosowanie leku lub alternatywnego inhibitora HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą obserwacją. Regularne sprawdzanie poziomu KK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunomedoiowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom KK w osoczu, który utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki współużywane. Jednak zwiększenie częstości miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z gemfibrozylem nie jest zalecane. Korzyść z dalszego obniżania poziomu lipidów przy stosowaniu rosuvastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Jednoczesne stosowanie leku w dawce 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Efekty niepożądane”).

Leku nie należy również stosować razem z doustnymi lub parenteralnymi lekami kwasu fuzydowego ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów przyjmujących kwas fuzydowy, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących kwas fuzydowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości. Leczenie statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fuzydowego. W pojedynczych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważać indywidualnie i pod ścisłą obserwacją medyczną.

Leku nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejące już miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku. Zgłoszono nawroty przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Ryzyko ciężkich skórnych efektów niepożądanych.

Przy stosowaniu rosuvastatyny zgłaszano ciężkie skórne efekty niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i wywołaną lekami eozynofilię z objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Podczas leczenia pacjentom należy informować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie je monitorować. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS), należy natychmiast przerwać stosowanie leku i nigdy więcej go nie stosować.

Wpływ na wątrobę.

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w osoczu przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się stosowanie leku.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy.

Zwiększone stężenie systemowe rosuvastatyny obserwowano u osób przyjmujących rosuvastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Ryzyko choroby śródmiąższowej płuc.

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie leku.

Pacjenci różnych ras.

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów azjatyckich około dwukrotnie w porównaniu do Europejczyków. U takich pacjentów konieczna jest korekta dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z cukrzycą.

Istnieją pewne dane wskazujące, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na poziomie wymagającym odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno to być podstawą do przerwania terapii statynami. Podczas stosowania leku u pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy wprowadzić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z rekomendacjami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pacjenci z nietolerancją laktozy.

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Dzieci.

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg skali Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata.

Po 2 latach badania nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie, podwyższenie poziomu KK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej niż u dorosłych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania rosuvastatyny w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Rosuvastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nie przeprowadzono. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rosuvastatyny, mało prawdopodobne jest, że będzie on wpływać na taką zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w okresie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy przyjmować doustnie. Tabletki można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

Przed rozpoczęciem stosowania leku pacjentowi należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Dawkę rosustatyny należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami.

Dorośli.

Leczenie hipercholesterolemii.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przekwalifikowanych na rosustatynę z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Przy wyborze dawki początkowej należy wziąć pod uwagę poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby dawkę można zwiększać do następnego poziomu po upływie 4 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych przy stosowaniu rosustatyny w dawce 40 mg w porównaniu z niższymi dawkami (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą regularnie monitorowani (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Na początku leczenia w dawce 40 mg zalecany jest nadzór specjalisty.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych.

W badaniu oceniającym zmniejszenie ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych rosustatynę stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Stosowanie leku u dzieci może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i nastolatkowie w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinnna.

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosustatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinnna.

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa to od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę można zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie, w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosustatyną dzieciom i nastolatkom należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o mocy 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku >70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Lek w dawce 40 mg jest przeciwwskazany pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w dowolnych dawkach (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenianym na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosustatynę. Jednak u osób z zaburzeniem ocenianym na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrosła (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak doświadczenia w stosowaniu rosustatyny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha. Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci różnych ras.

U pacjentów azjatyckich obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rosustatynę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla tych pacjentów wynosi 5 mg. Stosowanie leku w dawce 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci z polimorfizmem genetycznym.

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosustatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z obecnością takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii.

Zalecana dawka początkowa leku dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie leku w dawce 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci stosujący jednocześnie inne leki.

Rosustatyna jest substancją podstawową różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosustatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość stosowania leków alternatywnych i, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie leczenia. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosustatyną, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko jednoczesnego stosowania i odpowiednio dostosować dawkę leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 6 lat nie były badane. W związku z tym lek nie jest zalecany u dzieci w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i, w razie potrzeby, środki wspomagające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziomy CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych udział w badaniu został przerwany z powodu efektów ubocznych u mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę.

W poniższej tabeli przedstawiono efekty uboczne związane z rosuwastatyną na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia po rejestracji. Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania w następujący sposób: często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (częstość niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego:

często – cukrzyca1.

Ze strony psychiki:

nieznane – depresja.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; nieznane – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne); miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku:

nieznane – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

nieznane – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; nieznane – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego:

rzadko – podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

nieczęsto – swędzenie, wysypka, pokrzywka; nieznane – zespół Stevensa-Johnsona, wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miocyty), rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, pęknięcia mięśni; bardzo rzadko – artralgia; nieznane – zaburzenia ze strony ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami; immunoo pośredniczona miopatia nekrotyczna.

Ze strony nerek i układu moczowego:

bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko – ginekomastia.

Ze strony organizmu ogólnie i miejsca podania:

często – osłabienie; nieznane – obrzęk.

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość efektów ubocznych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki.

Proteinuria, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywana testem paskowym, obserwowana była u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub wyższej obserwowano u < 1% pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania rosuwastatyny w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub znikała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po rejestracji, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny obserwowano również przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych, częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miocyty), oraz rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano podczas stosowania dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (> 5 razy powyżej GGN), stosowanie leku należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano również takie efekty uboczne jak zaburzenia funkcji seksualnej oraz pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu rosuwastatyny w dawce 40 mg.

Grupy pacjentów szczególne.

Dzieci.

Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej > 10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych, które wystąpiły po rejestracji leku, jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka. Pracownikom systemu opieki zdrowotnej należy zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system farmakogroźby.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 mg

10 tabletek w blistrze, 2 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 3 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 5 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 6 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 9 blisterów w pudełku kartonowym.

20 mg

10 tabletek w blistrze, 2 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 3 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 5 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 6 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 9 blisterów w pudełku kartonowym.

40 mg

10 tabletek w blistrze, 2 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 3 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 5 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 6 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze, 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.