Rosustar

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROSUSTAR (ROSUSTAR)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta recubierta con película contiene rosuvastatina (en forma de calcio de rosuvastatina) 10 mg, 20 mg o 40 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (tipo 102); fosfato de hidrógeno de calcio; crospovidona; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico Opadry® II Pink 85F240091: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

10 mg − tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con inscripción grabada «RS 10» en un lado y lisas en el otro;

20 mg − tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con inscripción grabada «RS 20» en un lado y lisas en el otro;

40 mg − tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con inscripción grabada «RS 40» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el órgano diana principal de la rosuvastatina, siendo este el sitio principal de acción para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.

Efecto farmacodinámico

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (HDL). Asimismo, reduce los niveles de apolipoproteína B (apoB), colesterol (CHOL)-noHDL, CHOL-VLDL, triglicéridos (TG)-VLDL y aumenta los niveles de apolipoproteína A (apoA-I) (tabla 1). La rosuvastatina también reduce las relaciones CHOL-LDL/CHOL-HDL, colesterol total/CHOL-HDL, CHOL-noHDL/CHOL-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1 Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb (cambio porcentual medio corregido en comparación con el valor basal)

El efecto terapéutico se alcanza en el transcurso de 1 semana tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina, y el 90 % del efecto máximo se alcanza en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia clínica.

La rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, así como en pacientes de grupos especiales, como pacientes con diabetes mellitus o con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, la rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las recomendaciones reconocidas de la Sociedad Europea para el Estudio de la Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se administró rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva. Se observó un efecto favorable sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo con todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó en un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron los niveles objetivo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20-40 mg en 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, se observó un efecto aditivo de la rosuvastatina sobre la reducción de los niveles de triglicéridos cuando se administró en combinación con fenofibrato, y sobre el aumento de los niveles de C-HDL cuando se administró en combinación con niacina (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida – CIMT) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron 1 vez al día bien 40 mg de rosuvastatina o bien placebo durante 2 años. Comparado con el placebo, la rosuvastatina ralentizó significativamente la progresión del CIMT máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año – estadísticamente no significativo) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año, p < 0,0001) en el grupo placebo. No se demostró una correlación directa entre la reducción del CIMT y la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían un bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representaban la población diana para el uso de rosuvastatina 40 mg. La dosis de 40 mg debe utilizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de enfermedades cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina para evaluar el uso de estatinas como prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas importantes en 17 802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

Los participantes fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg 1 vez al día (n = 8901), y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron en un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

Un análisis retrospectivo de datos en un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal > 20 % según la escala de Framingham (1558 participantes) reveló una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por complicaciones cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p = 0,193). Un análisis retrospectivo de datos en un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años) reveló una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por complicaciones cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con placebo. La reducción del riesgo absoluto expresada como frecuencia de eventos fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo que recibió rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en placebo). Los eventos adversos más frecuentes observados en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual a la del grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en placebo).

Grupos especiales de pacientes.

Niños.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n = 176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos), seguido de un período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina (n = 173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos), pacientes de 10 a 17 años (en estadios II-IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años, y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en los estadios II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos que recibieron rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, frente al 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta de la dosis para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) lograron alcanzar el nivel objetivo de C-LDL inferior a 2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, índice de masa corporal (IMC) ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo de la rosuvastatina (> 1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos. Este estudio (n = 176) no permite comparar eventos adversos poco frecuentes.

La rosuvastatina también se ha estudiado en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida de la dosis en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, estadio de Tanner < II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media del C-LDL respecto al valor basal, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media del C-LDL respecto al valor basal, calculada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a <10, 10 a <14 y 14 a <18 años, respectivamente.

El uso de rosuvastatina en dosis de 5 mg, 10 mg y 20 mg también produjo cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, TG/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios mostró mejoras en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC ni maduración sexual (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, cruzado, se evaluó rosuvastatina 20 mg una vez al día frente a placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de preparación de 4 semanas con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada compuesta por un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por 6 semanas de tratamiento con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían ezetimiba o aféresis continuaron con este tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. También se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y apoB (17,1 %, p = 0,024). Además, se observó una reducción de los niveles de TG, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta las 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de intensificación de la titulación de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) respecto al nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios de rosuvastatina en todas las subpoblaciones pediátricas con hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada primaria (mixta) y para la prevención de enfermedades cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, la concentración máxima (Cmáx) de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución.

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo.

La rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados son el metabolito N-desmetil y el metabolito lactona. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactona se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación.

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como no absorbida), y el resto se elimina en la orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios en la orina. El período de semivida en plasma es aproximadamente de 19 horas y no aumenta con el incremento de la dosis. El valor geométrico medio del aclaramiento plasmático es aproximadamente de 50 l/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad.

La exposición sistémica (AUC) de la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración repetida diaria, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de diferentes edades y sexo.

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Niños»).

Pacientes de diferentes razas.

Los estudios farmacocinéticos revelaron que en pacientes de raza asiática (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmáx son aproximadamente el doble que en europeos; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmáx son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetil en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetil 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de mayor exposición a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos según la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en 2 pacientes con puntuaciones de 8 y 9 según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 según la escala de Child-Pugh.

Pacientes con polimorfismo genético.

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de mayor exposición a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se requiere genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Niños.

Los parámetros farmacocinéticos en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años no están completamente definidos. Un pequeño estudio farmacocinético de rosuvastatina (en forma de comprimidos) con 18 pacientes pediátricos mostró que su exposición es similar a la de pacientes adultos. Los resultados también indican que no se esperan desviaciones significativas proporcionales a la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia.

Administrar a adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando el seguimiento de la dieta y otras medidas no medicamentosas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

Administrar a adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Administrar para prevenir eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinamia»), como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedades hepáticas activas, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas plasmáticas de etiología desconocida y cualquier elevación de las transaminasas plasmáticas que supere tres veces el límite superior normal (LSN).
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Miopatía.
• Administración concomitante de ciclosporina.
• Administración concomitante de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo.
• Periodo de lactancia.
• Uso en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La rosuvastatina en dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan conducir a un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina;
• pertenencia a la raza asiática;
• administración concomitante de fibratos (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina.

Inhibidores de proteínas transportadoras.

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Ciclosporina.

Cuando se administra concomitantemente con ciclosporina, el valor de AUC de rosuvastatina fue aproximadamente 7 veces mayor que el observado en voluntarios sanos (ver tabla 2). La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). La administración concomitante de rosuvastatina no afectó la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas.

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina con un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa y ajuste de la dosis de rosuvastatina, en función del aumento esperado de su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», tabla 2).

Gemfibrocilo y otros medicamentos reductores de lípidos.

La administración concomitante con gemfibrocilo duplicó el AUC y Cmax de rosuvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque podría existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrocilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis reductoras de lípidos de niacina (> 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La administración concomitante de rosuvastatina en dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En estos pacientes, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba.

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia aumentó el AUC de rosuvastatina en un 1,2 veces (tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar reacciones adversas (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos.

La administración concomitante con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina.

La administración concomitante con eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción podría deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor.

La administración concomitante con ticagrelor puede causar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis. Cuando se administren conjuntamente estos medicamentos, se recomienda realizar un control de la función renal y del nivel de CK.

Enzimas del citocromo P450.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones con otros medicamentos debidas al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina.

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, se debe ajustar la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición (AUC) de rosuvastatina aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la exposición esperada no supere la observada con la dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrocilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces); al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento de exposición 3,1 veces).

Si otro medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe tenerse precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2 Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina
(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos presentados como cambio en x veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y su administración por separado. Los datos presentados como % de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina sola.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con ↔ y la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes.

Antagonistas de la vitamina K.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos), puede producirse un aumento de la relación normalizada internacional (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS).

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este aumento debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y ha sido bien tolerada.

Digoxina.

De acuerdo con los datos de estudios específicos sobre interacciones, no se espera una interacción clínicamente significativa entre rosuvastatina y digoxina.

Ácido fusídico.

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico, farmacocinético, o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En caso de que sea necesario un tratamiento con ácido fusídico, se debe suspender la administración de rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes pediátricos.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones.

La proteinuria, predominantemente de origen tubular, detectada mediante análisis con tiras reactivas, se ha observado en pacientes que han recibido dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificaciones sobre eventos graves renales en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Cuando se utilice el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe realizar un control regular de la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético.

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, se han observado en pacientes que han tomado rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una posible interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones sobre casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización ha sido mayor con la dosis de 40 mg.

Efecto sobre los niveles de creatinfosfocinasa.

La concentración de creatinfosfocinasa (CK) no debe medirse tras un esfuerzo físico intenso o cuando existan posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el límite superior de la normalidad), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el límite superior de la normalidad, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

El medicamento, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe usarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de las concentraciones del fármaco en plasma (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• uso concomitante de fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 veces el límite superior de la normalidad), no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Durante el tratamiento con rosuvastatina.

Los pacientes deben ser advertidos de que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes se deben medir los niveles de CK. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si los niveles de CK están significativamente elevados (> 5 veces el límite superior de la normalidad) o si los síntomas musculares son graves y causan incomodidad diaria (incluso si los niveles de CK ≤ 5 × límite superior de la normalidad). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse el tratamiento con el medicamento o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario realizar controles periódicos de los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la MNI incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de los niveles plasmáticos de CK, incluso tras la interrupción de la estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido evidencias de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaban rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que tomaban otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fibrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra conjuntamente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación de los niveles lipídicos con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La administración concomitante del medicamento a la dosis de 40 mg con fibratos está contraindicada (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Asimismo, el medicamento no debe administrarse junto con medicamentos sistémicos de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que estén recibiendo ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace fatal) en pacientes que recibieron simultáneamente ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe consultar inmediatamente al médico ante la aparición de cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos individuales donde se requiera una terapia sistémica prolongada con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, intervenciones quirúrgicas importantes, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

En casos aislados se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia grave preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento. Se han notificado recurrencias al reiniciar el mismo o otro estatina.

Riesgo de reacciones adversas cutáneas graves.

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o causar un desenlace fatal. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben ser vigilados cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y considerarse un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), debe suspenderse inmediatamente el medicamento y no debe volver a administrarse en el futuro.

Efecto sobre el hígado.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda verificar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y nuevamente a los 3 meses. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en plasma superan más de tres veces el límite superior de la normalidad. La frecuencia de notificaciones sobre eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con el medicamento.

Uso concomitante con inhibidores de proteasas.

Se ha observado un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina en personas que la toman simultáneamente con diversos inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípidos en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas como la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con inhibidores de proteasas si no se ha ajustado la dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de enfermedad pulmonar intersticial.

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento.

Pacientes de diferentes razas.

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza asiática en comparación con los europeos. Para estos pacientes se requiere un ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con diabetes mellitus.

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en plasma y que en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Durante el tratamiento con el medicamento, en pacientes de grupo de riesgo (glucosa en ayunas de 5,6-6,0 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) debe establecerse un control clínico y bioquímico de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pacientes con intolerancia a la lactosa.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Pacientes pediátricos.

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada al período de 2 años.

Tras 2 años de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos niveles de CK >10 veces el límite normal superior y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física aumentada (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial derivado de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso de rosuvastatina durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos sobre su paso a la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas de rosuvastatina, es poco probable que afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o usar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas se pueden tomar en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el tratamiento.

La dosis de rosuvastatina debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones generalmente aceptadas.

Adultos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia.

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg una vez al día, tanto para pacientes que no hayan recibido previamente estatinas como para aquellos que cambian a rosuvastatina desde otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Al elegir la dosis inicial, se deben considerar los niveles de colesterol de cada paciente individualmente, el riesgo futuro de enfermedades cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel cada 4 semanas (véase la sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia con rosuvastatina a la dosis de 40 mg en comparación con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»), la titulación final a 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (véase la sección «Precauciones de uso»). Al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg, se recomienda supervisión especializada.

Prevención de eventos cardiovasculares.

En estudios sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, rosuvastatina se utilizó a una dosis de 20 mg al día (véase la sección «Farmacodinámica»).

Niños.

La administración del medicamento a niños solo debe realizarse bajo supervisión de un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner <II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota.

La dosis diaria habitual inicial para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis debe aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerancia al medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento de esta población en dosis superiores a 20 mg es limitada.

Las tabletas de 40 mg no deben administrarse a niños.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere otro ajuste posológico por edad.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste posológico en pacientes con disfunción renal leve o moderada.

La dosis inicial recomendada para pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg. El medicamento en dosis de 40 mg está contraindicado en pacientes con disfunción renal moderada. El medicamento está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con disfunción renal grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática clasificada con 7 puntos o menos según la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos según la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia en el uso de rosuvastatina en pacientes con alteración hepática superior a 9 puntos según la escala de Child-Pugh. El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de diferentes razas.

En pacientes de raza asiática se ha observado un aumento de la exposición sistémica a rosuvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La dosis inicial recomendada para estos pacientes es de 5 mg. El uso del medicamento en dosis de 40 mg está contraindicado en estos pacientes.

Pacientes con polimorfismo genético.

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento de la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor del medicamento a pacientes con estos tipos de polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía.

La dosis inicial recomendada del medicamento para pacientes con factores de riesgo de desarrollar miopatía es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). El uso del medicamento en dosis de 40 mg está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes que toman otros medicamentos simultáneamente.

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando rosuvastatina se administra con ciertos medicamentos que pueden elevar su concentración plasmática debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el medicamento. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con rosuvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis del medicamento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe realizar tratamiento sintomático y, si es necesario, medidas de soporte. Se debe monitorear la función hepática y los niveles de CPK. La eficacia de la hemodiálisis es poco probable.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con la administración de rosuvastatina generalmente son leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina interrumpieron la participación en el estudio debido a reacciones adversas.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas a la rosuvastatina según datos de estudios clínicos y una amplia experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de la siguiente manera: frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

rara – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario:

rara – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino:

frecuente – diabetes mellitus¹.

Del sistema psíquico:

frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, mareo; muy raras – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas); miastenia grave.

De los órganos de la visión:

frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del aparato respiratorio, tórax y mediastino:

frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del tubo digestivo:

frecuentes – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; rara – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar:

rara – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy raras – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo:

poco frecuentes – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

frecuente – mialgia; rara – miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome tipo lúpico, roturas musculares; muy rara – artralgia; frecuencia desconocida – alteraciones tendinosas, a veces complicadas con roturas; miopatía necrotizante inmuno-mediada.

De los riñones y del sistema urinario:

muy rara – hematuria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

muy rara – ginecomastia.

Del organismo en general y reacciones en el sitio de administración:

frecuente – astenia; frecuencia desconocida – edema.

¹ La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en la historia clínica).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones.

Proteinuria, principalmente de origen tubular, detectada mediante tira reactiva, se ha observado en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en < 1 % de los pacientes en algunos momentos durante el tratamiento con rosuvastatina en dosis de 10 y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina también se han notificado casos de hematuria; según datos de estudios clínicos, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre el músculo esquelético.

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Con el uso de ciertas estatinas también se han notificado alteraciones de la función sexual y casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis y alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg de rosuvastatina.

Grupos de pacientes especiales.

Niños.

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatincinasa > 10 veces por encima del límite superior de la normalidad y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física elevada en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 mg

10 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 6 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 9 blísteres en caja de cartón.

20 mg

10 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 6 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 9 blísteres en caja de cartón.

40 mg

10 comprimidos en blíster, 2 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 6 blísteres en caja de cartón;
10 comprimidos en blíster, 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titular del medicamento.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.