Rosumak

INSTRUKCJA stosowania leku Rosumak (Rosumak®)

Skład:

substancja czynna: rosuvastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg, 10 mg, 20 mg lub 40 mg rosuvastatyny w postaci rosuvastatyny wapnia;

substancje pomocnicze: jądro tabletu: celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; krospowidon; laktoza, monohydrat; stearynian magnezu;

powłoka: hydroksypropyloceluloza (hipromeloza); dwutlenek tytanu (E 171); laktoza, monohydrat; triacetylogliceryna (gliceryna triacetylan); tlenek żelaza żółty (E 172) (dla tabletek 5 mg); tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla tabletek 10 mg, 20 mg, 40 mg).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, żółte, z oznaczeniem tłoczonym «ROS» nad «5» po jednej stronie;

tabletki 10 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, różowe, z oznaczeniem tłoczonym «ROS» nad «10» po jednej stronie;

tabletki 20 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, różowe, z oznaczeniem tłoczonym «ROS» nad «20» po jednej stronie;

tabletki 40 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, różowe, z oznaczeniem tłoczonym «ROS» po jednej stronie i «40» po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuvastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuvastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuvastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Oddziaływanie farmakodynamiczne

Rosuvastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów (TG) i zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C). Obniża również poziom apolipoproteiny B (apoB), nie-HDL cholesterolu (nie-HDL-C), cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C), trójglicerydów lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL-TG) oraz zwiększa poziom apolipoproteiny A (apoA-I) (patrz tabela 1). Rosuvastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, nie-HDL-C do HDL-C oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuvastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydiemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z rodzinna hipercholesterolemią.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuvastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom LDL-C wynosił około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998). U około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowy poziom LDL-C według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią przyjmowało rosuvastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg według schematu nasycania dawki. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowych wartości obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom LDL-C obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowy poziom LDL-C według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasyceniem dawek odpowiedź na stosowanie rosuvastatyny w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią. W ogólnej populacji poziom LDL-C obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuvastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomu HDL-C przy stosowaniu w połączeniu z niazyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuvastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuvastatyna istotnie spowalniała postęp IMT maksymalnej w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniego związku między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuvastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuvastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuvastatyny na częstość znaczących miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuvastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowano ich przez średni czas 2 lat. Stężenie LDL-C zmniejszyło się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wartością wyjściową >20 % wg skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zaburzeń wyniosło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestników łącznie) z wartością wyjściową ≥5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku od 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuvastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego jako częstość zaburzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuvastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to miałygia (0,3 % w grupie rosuvastatyny, 0,2 % – w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuvastatyny, 0,02 % – w grupie placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuvastatyny, 0,03 % – w grupie placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuvastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuvastatyny, 8,6 % – w grupie placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuvastatyny, 7,2 % – w grupie placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuvastatyny, 6,9 % – w grupie placebo) i miałygia (7,6 % – w grupie rosuvastatyny, 6,6 % – w grupie placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 uczestników żeńskich) z dalszym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 uczestników żeńskich) otwartego nasycania dawki rosuvastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których menstruacje rozpoczęły się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią przez 12 tygodni przyjmowali rosuvastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg na dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuvastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom LDL-C zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuvastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycania dawek w celu osiągnięcia wartości docelowej (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badania nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuvastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z docelowym nasycaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 uczestników żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuvastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuvastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej LDL-C, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej LDL-C, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuvastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również statystycznie istotne średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: HDL-C, całkowity cholesterol, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, całkowity cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuvastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjentów leczono rosuvastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuvastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano statystycznie istotne (p = 0,005) zmniejszenie poziomu LDL-C (22,3 %; 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nieHDL-C (22,9 %, p = 0,003) i apoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu TG, LDL-C/HDL-C, całkowity cholesterol/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu LDL-C (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i nieHDL-C (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuvastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu LDL-C utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasyceniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu LDL-C (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i nieHDL-C (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuvastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuvastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuvastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuvastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość rozkładu rosuvastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuvastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuvastatyna ulega nieznacznemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuvastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-demetilowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-demetilowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuvastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuvastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuvastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (razem wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Oколо 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuvastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowym eliminowaniu rosuvastatyny.

Linowość

Eksponencja systemowa rosuvastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyki nie zmieniają się.

Grupy pacjentów szczególne

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuvastatyny u dorosłych. Eksponencja rosuvastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią była podobna lub niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusów) medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami europejskiej i negroidalnej rasy.

Naruszenie funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem naruszenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuvastatyny lub metabolitu N-demetilowego w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedoborem. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rosuvastatyny w osoczu było 3 razy wyższe, a poziom metabolitu N-demetilowego 9 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Równoważne stężenie rosuvastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie było około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

W badaniu chorych z różnym stopniem naruszenia funkcji wątroby nie zaobserwowano oznak zwiększonej eksponencji rosuvastatyny u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, eksponencja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktami. Doświadczenie stosowania rosuvastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha jest nieistniejące.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuvastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP, kodowanych przez geny SLCO1B1 (OATP1B1) i ABCG2 (BCRP). Pewne warianty tych genów, takie jak SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA, są związane odpowiednio z około 1,6 i 2,4 razy wyższą eksponencją rosuvastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. U pacjentów, u których wykryto te genotypy (SLCO1B1 c.521CC lub ABCG2 c.421AA), zaleca się niższą dawkę dobową rosuvastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuvastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną rodzienną hipercholesterolemią w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że eksponencja leku u dzieci jest niższa lub podobna do eksponencji u dorosłych pacjentów. Eksponencja rosuvastatyny była przewidywalna w zależności od dawki i czasu przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorośli, nastolatkowie i dzieci od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych środków nielikujących (np. aktywności fizycznej, redukcji masy ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, nastolatkowie i dzieci od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rosumak jest przeciwwskazany:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rosuvastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z trwałym podwyższeniem transaminaz w surowicy o nieustalonej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym 3-krotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom jednoczesnie przyjmującym kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuvastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym hepaticznego białka transportowego OATP1B1 oraz efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rosuvastatyna jest przeciwwskazana pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlekowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuvastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuvastatyny o 2 razy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrylat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (> lub równe 1 g dziennie) kwasu nikotynowego (kwasu nikotinowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na to, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leki przeciwwątrobowe

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesinami leków przeciwwątrobowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie rosuvastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwątrobowe stosowano 2 godziny po podaniu rosuvastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny obniżało AUC rosuvastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelita wywołaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rosuvastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii. Należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z ryzykiem związanym ze wzrostem stężenia rosuvastatyny w osoczu.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, interakcje z lekami wynikające z metabolizmu pośredniczonego przez P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania rosuvastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę, dawkę rosuvastatyny należy skorygować. Jeżeli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rosuvastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuvastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg dziennie bez stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny wynosi 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atavawir – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rosuvastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności są stosunkiem zastosowania rosuvastatyny w kombinacji do zastosowania rosuvastatyny samodzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany reprezentują procentową różnicę w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuvastatyny samodzielnie.

Zwiększenie oznaczone jest znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuvastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy współdawkowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryt 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukonazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuvastatyny na współdawkowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuvastatyny lub przy zwiększaniu jej dawki u pacjentów jednoczasowo przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania rosuvastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Doustne środki zapobiegające przed ciącią/terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentek jednoczasowo przyjmujących rosuvastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygoxyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie przeprowadzono. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie doustnej lub dożylnej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uważane jest za konieczne, leczenie rosuvastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzący z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuvastatyny, w tym 40 mg, i był najczęściej tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zdarzeniach ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy opisywano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuvastatyny w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (>5 razy więcej niż GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuvastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni dziedziczne w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• miotoksyczność w wywiadzie na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zalecane jest również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowy poziom KK jest znacząco podwyższony (>5 razy więcej niż GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom KK jest znacząco podwyższony (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom KK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię rosuvastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko opisywano przypadki immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższony poziom KK w surowicy, który utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W pojedynczych przypadkach opisywano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku rosuvastatyna. Opisywano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki współistniejące. Jednak zwiększoną częstość miopatii i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuvastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu rosuvastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Rosuvastatyny nie należy stosować łącznie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uważane jest za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko w każdym konkretnym przypadku i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuvastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja tętnicza, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawkowe).

Poważne skórne efekty niepożądane

Opisywano poważne skórne efekty niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i wywołaną lekami eozynofilię z objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrozić życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego przy stosowaniu rosuvastatyny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas przepisywania leku pacjentom należy informować o objawach i sygnalizacji poważnych reakcji skórnych i dokładnie ich obserwować. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i nigdy więcej nie stosować.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuvastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rosuvastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3 razy GGN. Częstość doniesień o poważnych zdarzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy przeprowadzić leczenie choroby podstawowej przed rozpoczęciem terapii rosuvastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową na rosuvastatynę u osób przyjmujących rosuvastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rosuvastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuvastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lappiego lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Istnieją pewne dowody, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle wysoką, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno to być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom TG, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK >10 razy więcej niż GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Rosuvastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ograniczone dane z opublikowanych raportów wskazują, że rosuvastatyna występuje w mleku matki. Rosuvastatyna wydzielana jest do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuvastatyny istnieje potencjalne ryzyko efektów niepożądanych u noworodka. Rosuvastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią. Nie stwierdzono wpływu na płodność po stosowaniu rosuvastatyny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że rosuvastatyna będzie wpływać na tę zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemijną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie przyjętych wytycznych.

Rosumak można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przekwalifikowanych na lek z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększać do kolejnego poziomu co 4 tygodnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji przy stosowaniu leku w dawce 40 mg w porównaniu z niższymi dawkami (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne dozowanie do maksymalnej dawki 40 mg należy ograniczyć wyłącznie do pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą znajdować się pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku rozpoczynania stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu zmniejszania ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie Rosumaku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na Rosumak. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha obserwowano wzrost ekspozycji systemowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha jest ograniczone. Rosumak jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg, a dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC oraz ABCG2 (BCRP) c.421AA są powiązane ze zwiększoną ekspozycją na Rosumak. U pacjentów z znanym genotypem c.521CC lub c.421AA zaleca się połowę zwykle zalecanej dawki oraz maksymalną dawkę Rosumaku 20 mg raz dziennie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z predyspozycją do miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosumak jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu Rosumaku z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie Rosumaku we krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna oraz niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych oraz, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie terapii Rosumakiem. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Rosumakiem, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę Rosumaku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a ˂II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii Rosumakiem dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej wartości 20 mg raz dziennie należy zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii Rosumakiem dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletki 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym Rosumak nie jest zalecany u dzieci do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo oraz podjąć środki wspierające, w razie potrzeby. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziomy CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania występujące podczas stosowania rosuvastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuvastatynę wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych.

W tabeli 3 przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z rosuvastatyną na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowań pozarejestrowych. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemowo-organicznych (SOC).

Według częstości występowania działania niepożądane sklasyfikowano następująco: często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z zastosowań pozarejestrowych

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom TG, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstotliwość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Występowanie proteinurii wykrytej w badaniu paskiem testowym i głównie pochodzącej z kanalików nerkowych obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u <1 % pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % – w dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano w dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

W trakcie stosowania rosuvastatyny odnotowano przypadki hematurii, częstotliwość tego zjawiska była niska według danych z badań klinicznych.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięszyt), oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuvastatyny, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższonego poziomu CK (>5 razy powyżej GGN) leczenie należy przerwać (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Odmienne przypadki choroby płuc typu międzywątłowej, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Wzrost poziomu CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuvastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.