Rosumac

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Rosumac (Rosumak®)

Composizione:

principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina sotto forma di rosuvastatina calcica;

sostanze ausiliarie: nucleo della compressa: cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; crospovidone; lattosio monoidrato; stearato di magnesio;

rivestimento: ipromellosa; diossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; glicerolo triacetato; ossido di ferro giallo (E 172) (per compresse da 5 mg); ossido di ferro rosso (E 172) (per compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo, con incisione «ROS» sopra «5» su un lato;

compresse da 10 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con incisione «ROS» sopra «10» su un lato;

compresse da 20 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con incisione «ROS» sopra «20» su un lato;

compresse da 40 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore rosa, con incisione «ROS» su un lato e «40» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipidemici. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato rappresenta il principale sito d’azione della rosuvastatina, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi (TG) e aumenta i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Inoltre riduce i livelli di apolipoproteina B (apoB), colesterolo non-HDL (non-HDL-C), colesterolo delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL-C), trigliceridi delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL-TG) e aumenta i livelli di apolipoproteina A (apoA-I) (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti tra colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretggiata rispetto ai valori basali)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio del trattamento, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

Rosumac è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi speciali, come quelli affetti da diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, Rosumac riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998). Circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto il valore obiettivo di colesterolo-LDL raccomandato dall'EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, Rosumac è stato somministrato a dosi da 20 mg a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e sul raggiungimento del valore obiettivo è stato osservato a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Il valore obiettivo di colesterolo-LDL secondo EAS (<3 mmol/l) è stato raggiunto nel 33 % dei pazienti.

In uno studio aperto di titolazione intensiva, la risposta all'uso di Rosumac in dosi da 20 a 40 mg è stata valutata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nell'intera popolazione, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo di Rosumac sulla riduzione dei trigliceridi quando somministrato in combinazione con fenofibrato e sull'aumento del colesterolo-HDL quando somministrato con niacina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % in 10 anni), livello medio di colesterolo-LDL pari a 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di Rosumac o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, Rosumac ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo Rosumac rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell'IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti inclusi nello studio METEOR avevano un basso rischio di malattia coronarica e non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di Rosumac alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento con Rosumac per valutare l'uso delle statine nella prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto di Rosumac sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni). I partecipanti sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n = 8901) o Rosumac 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e seguiti per un periodo medio di 2 anni. La concentrazione di colesterolo-LDL è diminuita del 45 % (p < 0,001) nel gruppo Rosumac rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,028) nel gruppo Rosumac rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età ≥65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza degli eventi dell'endpoint combinato comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003) nel gruppo Rosumac rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espressa come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo Rosumac e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo Rosumac, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo Rosumac, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo Rosumac, 0,03 % nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo Rosumac con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo Rosumac, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo Rosumac, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo Rosumac, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo Rosumac, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di Rosumac, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto per 12 settimane Rosumac alle dosi di 5, 10 o 20 mg al giorno o placebo, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto Rosumac giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovava rispettivamente agli stadi II, III, IV e V dello sviluppo secondo Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano Rosumac alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto a una riduzione dello 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il valore obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il valore obiettivo di colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'indice di massa corporea (IMC) o sulla maturazione sessuale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare effetti indesiderati rari.

Rosumac è stato inoltre studiato in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di Rosumac una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino a una dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con Rosumac, la riduzione media del colesterolo-LDL rispetto al valore basale, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media del colesterolo-LDL rispetto al valore basale, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata rispettivamente del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi d'età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni.

L'uso di Rosumac alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, apolipoproteina B (apoB), rapporto apoB/apoA-1. Ognuna di queste variazioni ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuta per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato, è stato studiato Rosumac 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (età 6–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di 4 settimane di dieta preparatoria, durante la quale i pazienti sono stati trattati con Rosumac 10 mg, una fase incrociata composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con Rosumac 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di Rosumac. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl o 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con Rosumac 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e apoB (17,1 %, p = 0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con Rosumac 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con Rosumac 20 mg seguito da 6 settimane di trattamento con placebo si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con Rosumac 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del colesterolo-LDL si è mantenuta tra il -12,1 % e il -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età 8–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) rispetto ai livelli basali dopo 6 settimane di trattamento con Rosumac 20 mg è risultata paragonabile a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosumac in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di Rosumac nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Rosumac viene ampiamente captato dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione di Rosumac è di circa 134 l. Circa il 90 % di Rosumac si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Rosumac subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro con epatociti umani indicano che Rosumac è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di CYP2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto a Rosumac, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. A Rosumac è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di Rosumac viene eliminato inalterato con le feci (somma della sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto con le urine. Circa il 5 % viene escreto inalterato con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il captazione epatica di Rosumac avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica di Rosumac.

Linearità

L'esposizione sistemica a Rosumac aumenta proporzionalmente alla dose. Con somministrazioni ripetute giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica di Rosumac negli adulti. L'esposizione a Rosumac nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile o inferiore a quella negli adulti con dislipidemia (vedere la sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afrodiscendenti.

Insufficienza renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di Rosumac o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la concentrazione plasmatica di Rosumac era 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto a volontari sani. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario di Rosumac nei pazienti in emodialisi era circa il 50 % superiore rispetto a volontari sani.

Insufficienza epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione a Rosumac nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di Rosumac in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso Rosumac, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP, codificate dai geni SLCO1B1 (OATP1B1) e ABCG2 (BCRP). Alcune varianti di questi geni, come SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, sono associate rispettivamente a un'esposizione a Rosumac (AUC) circa 1,6 e 2,4 volte maggiore rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Nei pazienti con questi genotipi (SLCO1B1 c.521CC o ABCG2 c.421AA), si raccomanda una dose giornaliera inferiore di Rosumac.

Bambini

Due studi farmacocinetici con Rosumac (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione a Rosumac è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta quando l'aderenza alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) risultano insufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) o nei casi in cui tali trattamenti non siano appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione delle malattie cardiovascolari significative nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, secondo le valutazioni (vedi sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il rosuvastatina è controindicata:

• nei pazienti con ipersensibilità accertata al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina, in base all’aumento previsto dell’esposizione al rosuvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Particolari avvertenze per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina di circa 2 volte (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g al giorno) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze per l’uso»). Anche in questi pazienti la terapia deve essere iniziata con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedi tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Ticagrelor

È stato dimostrato che il ticagrelor aumenta la concentrazione di rosuvastatina, il che può portare a un aumento del rischio di miopatia. È necessario valutare attentamente il beneficio della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi rispetto ai rischi associati all’aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Quando necessario, l’assunzione concomitante di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina richiede un aggiustamento della dose di rosuvastatina. Se si prevede che l’AUC del medicinale aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve essere iniziato con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg al giorno senza assunzione concomitante di medicinali interagenti; ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in caso di assunzione con la combinazione ritonavir/atanzavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati espressi come variazione di un fattore indicano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e l'assunzione separata. I dati espressi come percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione della sola rosuvastatina.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva; pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (con alcuni casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Avvertenze particolari».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, compresa la dose da 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni nei dati post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose da 40 mg si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il valore basale di CK è notevolmente elevato (>5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un prelievo di controllo per confermare il risultato. Se il prelievo di controllo conferma che il valore basale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età >70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il valore basale di CK è notevolmente elevato (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti deve essere misurato il livello di CK. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se il livello di CK è notevolmente elevato (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, è possibile riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente il livello di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo terapia con statine, compresa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di CK nel siero anche dopo l'interruzione della statina.

In rari casi sono stati riportati casi di induzione «de novo» o peggioramento di miastenia grave o miastenia oculare in seguito all'uso di statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono emeriti dati che indichino un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto in concomitanza con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da ulteriori riduzioni dei livelli lipidici con rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali si ritiene necessario l'uso di acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico se dovessero manifestarsi sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare concomitantemente rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), potenzialmente letali o con esito fatale, con l'uso di rosuvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere comunicato di riconoscere i segni e i sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di tali reazioni, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata un'alternativa terapeutica. Se un paziente sviluppa una reazione grave come il sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e non deve essere mai ripreso in futuro.

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di valutare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli delle transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, deve essere trattata la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Deve essere attentamente valutato sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp-lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale durante l'uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tra le manifestazioni di questa malattia vi sono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l'uso di statine; pertanto, non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, principalmente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento del livello di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali relativi agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Dati limitati da rapporti pubblicati indicano che la rosuvastatina è presente nel latte materno. La rosuvastatina è escreta nel latte delle ratti. A causa del meccanismo d'azione della rosuvastatina, esiste un potenziale rischio di effetti indesiderati nel neonato. La rosuvastatina è controindicata durante l'allattamento. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità dopo l'uso di rosuvastatina.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, durante il trattamento si deve considerare la possibilità di vertigini.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Rosumac può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’assunzione di Rosumac alla dose di 40 mg si verificano più frequentemente reazioni avverse rispetto a dosi inferiori (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere riservata solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Quando si inizia il trattamento con Rosumac alla dose di 40 mg, è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il farmaco è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Rosumac è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a Rosumac. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Rosumac è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

È stato dimostrato che i genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA sono associati a un aumento dell’esposizione a Rosumac. Per i pazienti con genotipo noto c.521CC o c.421AA, si raccomanda metà della dose solitamente prescritta e una dose massima di Rosumac di 20 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Avvertenze speciali», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Somministrazione concomitante

Rosumac è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (incluso rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Rosumac con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di Rosumac a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con Rosumac. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Rosumac, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio e adeguatamente aggiustare la dose di Rosumac (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è compresa tra 5 mg e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con Rosumac, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con Rosumac, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questo farmaco a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, Rosumac non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha abbandonato lo studio a causa di reazioni avverse.

Nella tabella 3 è riportato il profilo degli effetti indesiderati della rosuvastatina basato sui dati degli studi clinici e sull'ampia esperienza di utilizzo post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

In base alla frequenza, le reazioni avverse sono suddivise come segue: comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10 000), frequenza non nota (impossibile stimare sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Effetti indesiderati basati sui dati degli studi clinici e sull'esperienza di utilizzo post-commercializzazione

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Come per l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti che assumevano rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nelle urine da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in <1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg, e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza del passaggio da assente/tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente continuando la terapia. Secondo i dati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing, ad oggi non è stato dimostrato un rapporto di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante l'uso di rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza di tale evento è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Manifestazioni a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con l'uso di qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»).

Effetto sul fegato

Come per l'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l'uso di alcune statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane che hanno coinvolto bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di CPK >10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa rispetto agli adulti (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.