Rosister®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE Rosister® (ROZISTER)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera rosuwastatyny 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; crospovidon; fosforan wapnia; stearynian magnezu;

otoczka: mieszanka do powłoki filmowej Opadry II Pink: hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza); laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Farmakodynamiczne działanie

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i triglicerydów (TG) oraz zwiększa poziomy cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Ponadto zmniejsza poziomy apolipoproteiny B (apoB), Ch-nieHDL, Ch-VLDL, TG-VLDL oraz zwiększa poziom apolipoproteiny apoA-I. Rosuwastatyna również zmniejsza stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz apoB/apoA-I.

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, 90 % maksymalnego efektu osiągane jest po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub z rodzinną hipercholesterolemią.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom Ch-LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy Ch-LDL według EAS (<3 mmol/l).

Wiadomo, że w dużym badaniu pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy przyjmowali rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycania dawki, obserwowano korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom Ch-LDL zmniejszył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe poziomy Ch-LDL (< 3 mmol/l).

Wiadomo, że w otwartym badaniu nasycania dawek badano odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20-40 mg u pacjentów (w tym dzieci) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. W populacji ogólnej poziom Ch-LDL zmniejszył się średnio o 22%.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomów Ch-HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym pacjenci w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością Ch-LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej – (IMT)) przyjmowali raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp w maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wykazano. Do badania włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wiadomo, że w badaniu rosuwastatyny mającym na celu uzasadnienie stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki, wpływ rosuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych oceniano u mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestników badania losowano do grupy placebo lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie i obserwowano przez średni czas 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45% w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wyjściowym wynikiem >20% wg skali Framingham obserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka. W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem ≥5% wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) obserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie absolutnego ryzyka wyrażonego jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentolat. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony.

W badaniu JUPITER 6,6% uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2% uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu niepożądanych zjawisk. Najczęstsze niepożądane zjawiska prowadzące do przerwania leczenia to miałygia, ból brzucha i wysypka. Najczęstsze niepożądane zjawiska obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych, zapalenie nosogardła, ból pleców i miałygia.

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach trwających 12 tygodni, z kolejnym 40-tygodniowym okresem otwartego nasycania dawki rosuwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów miało wiek 10–13 lat oraz około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom Ch-LDL zmniejszył się o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycania dawki w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka 20 mg raz dziennie) u pacjentów (40,5%) udało się osiągnąć docelowy poziom Ch-LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Badanie to (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich niepożądanych zjawisk.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym nasycaniem dawki u dzieci z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku od 6 do 7 lat (88 uczestników męskiej płci i 110 żeńskiej płci, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku 6–9 lat dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku 10–17 lat do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: Ch-HDL, całkowity Ch, Ch-nieHDL, Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, TG/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL, apoB, apoB/apoA-I. Każda z tych zmian wykazywała poprawę odpowiedzi lipidowej i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6–17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Istotne statystycznie zmniejszenie poziomu Ch-LDL obserwowano po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego Ch, Ch-nieHDL i apoB. Obserwowano również zmniejszenie poziomów TG, Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu Ch-LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta obserwowano dalsze zmniejszenie poziomu Ch-LDL, całkowitego Ch i Ch-nieHDL po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

W otwartym badaniu nasycania dawek u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku 8–17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu Ch-LDL, całkowitego Ch i Ch-nieHDL od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład. Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu Ch-LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metybolizm. Rosuwastatyna podlega niewielkiemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetilowy i laktonowy metabolit. N-demetilometabolit jest około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90% aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90% dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydalana jest z moczem. Oколо 5% wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość. Narażenie systemowe na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyki nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Narażenie na rosuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią było podobne lub niższe niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa. Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipini, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości medianowe AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami europejskimi a czarnoskórymi.

Uszkodzenie funkcji nerek. W badaniu u pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub N-demetilometabolitu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy N-demetilometabolitu 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Uszkodzenie funkcji wątroby. W badaniu chorych z różnymi stopniami uszkodzenia funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonego narażenia na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów wg skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów wg skali Childa-Pugha, narażenie systemowe było co najmniej dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów wg skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA narażenie na rosuwastatynę (AUC) jest podwyższone w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale jeśli wiadomo, że pacjent ma taki polimorfizm, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku rosuwastatyny.

Dzieci.

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat wykazały, że narażenie na lek u dzieci jest niższe lub podobne do narażenia u dorosłych pacjentów. Narażenie na rosuwastatynę było przewidywalne zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z mieszaną dyslipidemią (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych nieliekowych środków (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego epizodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Lek Rosister® jest przeciwwskazany:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rosuvastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu poziomu transaminaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane upośledzenie funkcji nerek (klirem kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne wskazania”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekowanych leków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportowych. Rosuvastatyna jest substytutem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wątrobowych OATP1B1 i transporterów efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuvastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna. W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rosister® jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlekowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny we krwi.

Inhibitory proteazy. Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu konieczności skorygowania dawki rosuvastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuvastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki obniżające poziom lipidów (> lub równe 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, najprawdopodobniej dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Leki przeciwwymiotne. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesinami leków przeciwwymiotnych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie rosuvastatyny we krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwymiotne były stosowane 2 godziny po rosuvastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny obniżało AUC rosuvastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelitową w wyniku działania erytromycyny.

Tikagrelor. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuvastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a fluokonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające skorygowania dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania rosuvastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, dawkę rosuvastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, należy rozpocząć stosowanie rosuvastatyny od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuvastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg na dobę bez stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współlekowanych leków na ekspozycję na rosuvastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana „x-krotnie” to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w kombinacji do przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % to różnica procentowa w odniesieniu do wartości przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki / kombinacje, które nie wywarły klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz na dobę; fosamprinawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz na dobę; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rosuwastatyny na współlekowane leki

Antagoniści witaminy K. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warkarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Perorowe środki antykoncepcyjne / terapia hormonalna zastępcza (HRT). Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentek równocześnie przyjmujących rosuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygoxyna. Na podstawie specjalistycznych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxyyną.

Kwas fuzydowy. Nie przeprowadzono badań interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku równoczesnego stosowania systemowego kwasu fuzydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie systemowego kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie Rosisterem® należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym, głównie kanalikowego pochodzenia, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuvastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz dział „Efekty niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuvastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia poziomu KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuvastatynę, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni o podłożu dziedzicznym;
• wywiad o miotoksyczności w przebiegu stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom KK jest znacznie podwyższony (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom KK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię rosuvastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii sterydami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Zgłaszano, że niektóre statyny mogą wywoływać lub nasilać istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz dział „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie rosuvastatyny. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki współistniejące. Jednak częstotliwość zapalenia mięśni i miopatii zwiększała się u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuvastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść wynikająca z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu rosuvastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie w zważona w porównaniu z potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem takich kombinacji. Dawkę 40 mg należy przeciwwskazać przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Rosuvastatyny nie należy stosować jednocześnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne z powodów życiowych, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej mięśni. Lecenie statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuvastatyny nie należy stosować pacjentom w ostrym, ciężkim stanie wskazującym na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takim jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady padaczki).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuvastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz dział „Efekty niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rosuvastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem rosuvastatyny, nie należy ponownie włączać leczenia rosuvastatyną.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuvastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych parametrów funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rosuvastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz we krwi przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynym należy przeprowadzić leczenie choroby podstawowej przed rozpoczęciem terapii rosuvastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz działy „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa na rosuvastatynę obserwowana była u osób przyjmujących rosuvastatynę współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuvastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuvastatyny nie została skorygowana (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywątrobowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc międzywątrobowej (patrz dział „Efekty niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywątrobowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasiloną, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wpływu na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI (indeks masy ciała) i cechy drugorzędowe dojrzewania seksualnego wg Tanner’a u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu trwania 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz dział „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu do dorosłych (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Rosuvastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuvastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka kobiet (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z maszynami. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że rosuvastatyna będzie wpływać na taką zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w okresie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Lek Rosister® można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przeniesionych z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby zwiększenie dawki do następnego poziomu można przeprowadzić po 4 tygodniach (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu leku w dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne dobrać dawkę do maksymalnej dawki 40 mg należy jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu leczenia przy dawce 20 mg i którzy będą pozostawać pod regularną kontrolą (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Podczas wdrażania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu obniżania ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku > 70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Inne korekty dawki ze względu na wiek nie są wymagane.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie leku Rosister® pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w dowolnych dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U takich pacjentów zalecana jest ocena funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Lek Rosister® jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia mongolskiego wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest tym pacjentom przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dziennego rosuwastatynu.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosuwastatyna jest substancją podatną na działanie różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny we krwi w wyniku oddziaływania z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne wskazania”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać terapię rosuwastatyną. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z rosuwastatyną, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio dostosować dawkę leku Rosister® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (etap Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę można zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie, zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek 40 mg nie stosuje się u dzieci.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek Rosister® nie jest zalecany dzieciom do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Działania niepożądane.

Niepożądane zjawiska obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z rosuwastatyną na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowań pozarejestracyjnych. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemów i narządów (SOC).

Według częstości występowania działania niepożądane podzielono następująco: często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczenia z zastosowań pozarejestracyjnych

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, w wywiadzie nadciśnienie tętnicze).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA, częstotliwość niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Stwierdzono występowanie białkomoczu, wykrytego w badaniu paskiem testowym, głównie o pochodzeniu kanalikowym, u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% – przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie mimo kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki krwiomoczu; według danych z badań klinicznych jego częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączakowatość), a rzadziej rabdomioliza z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu każdej dawki rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomów CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku wzrostu poziomu CK (>5 razy powyżej GNN) należy przerwać leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące niepożądane zjawiska:

Zaburzenia funkcji seksualnych.

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie oraz poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) była większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Wzrost poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GNN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z krajowym systemem zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „KIJEWSKI ZAKŁAD WITAMIN” (AT „KIJEWSKI ZAKŁAD WITAMIN”).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua