Rosister®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ROZISTER® (ROZISTER)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina 10 mg o 20 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; fosfato di calcio; stearato di magnesio;

Rivestimento: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II Pink: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità della reazione e converte l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), colesterolo totale e trigliceridi (TG) e aumenta i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), C-nonHDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta il livello di apolipoproteina ApoA-I. La rosuvastatina riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

L’effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall’inizio del trattamento, il 90% dell’effetto massimo si raggiunge entro 2 settimane. L’effetto massimo si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli affetti da diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Secondo i dati aggregati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l’Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

È noto che in un ampio studio su pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, trattati con rosuvastatina in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva, si è osservato un effetto favorevole del farmaco sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53%. Nel 33% dei pazienti sono stati raggiunti livelli normativi di C-LDL (< 3 mmol/l).

È noto che in uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all’uso di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in pazienti (inclusi bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22%.

È noto che in studi clinici con un numero limitato di pazienti è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei trigliceridi quando usata in combinazione con fenofibrato e sull’aumento dei livelli di C-HDL quando usata in combinazione con niacina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10% entro 10 anni), con valore medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita da un aumento dello spessore della membrana intima-media carotidea – IMT) hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell’IMT massimo in 12 punti della carotide. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra riduzione dell’IMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l’uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di disturbi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

È noto che in uno studio sulla rosuvastatina per valutare l’uso delle statine come prevenzione primaria, l’effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL si sono ridotte del 45% nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un’analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20% secondo la scala Framingham, si è osservata una riduzione significativa della frequenza dell’endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico, nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L’indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio. In un’analisi retrospettiva dei dati di un sottogruppo ad alto rischio con valore iniziale ≥5% secondo la scala SCORE (estratto per includere i dati dei partecipanti con età superiore a 65 anni), si è osservata una riduzione significativa della frequenza degli eventi dell’endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico, nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L’indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato.

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2% nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati mialgia, dolore addominale ed eruzioni cutanee. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie, nasofaringite, dolore alla schiena e mialgia.

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca da almeno 1 anno) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto per 12 settimane rosuvastatina 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per ulteriori 40 settimane. All’inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% si trovava rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), il 40,5% dei pazienti ha raggiunto il livello obiettivo di C-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Questo studio (n=176) non è adatto per confrontare effetti indesiderati rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni la dose è stata titolata fino a una dose massima di 10 mg una volta al giorno, ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno.

L’uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-nonHDL, C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, TG/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha mostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, incrociato, è stata studiata la rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale, C-nonHDL e ApoB. Sono stati osservati anche riduzioni dei livelli di TG, C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di C-LDL, colesterolo totale e C-nonHDL dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutati (età 8-17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL, colesterolo totale e C-nonHDL dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni pediatriche con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull’uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene significativamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance delle LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Metabolismo. La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L’isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolito N-desmetilico e il metabolito lattone. Il metabolita N-desmetilico è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90% dell’attività inibitoria circolante della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (compresi il principio attivo assorbito e non assorbito), il resto con le urine. Circa il 5% viene eliminato inalterato con le urine. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l’aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’assorbimento epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell’eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l’uso ripetuto giornaliero, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi particolari di pazienti.

Età e sesso. Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell’età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L’esposizione alla rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile o inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti con dislipidemia (vedi sezione «Bambini»).

Razza. Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negra.

Disfunzione renale. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilico in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolita N-desmetilico 9 volte più alti rispetto a quelli dei volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50% più alte rispetto ai volontari sani.

Disfunzione epatica. In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell’esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, l’esposizione sistemica è stata almeno doppia rispetto ai pazienti con punteggio inferiore. Non esiste esperienza con l’uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh.

Polimorfismo genetico. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Con specifiche forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l’esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Il genotipaggio specifico non è previsto nella pratica clinica, ma se si sa che un paziente ha tale polimorfismo, si raccomanda di usare una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Bambini.

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni hanno mostrato che l’esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L’esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell’assunzione per un periodo di osservazione superiore ai 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta, quando la dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LDL) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti con rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il medicinale Rosister® è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare a un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto. Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di assorbimento OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare a un aumento delle concentrazioni di rosuvastatina nel plasma e a un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego», «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina. Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi. Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare in modo significativo l’esposizione al rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata dopo un’attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di rosuvastatina, considerando l’aumento previsto dell’esposizione al rosuvastatina (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g/die) aumentano il rischio di miopatia quando assunti contemporaneamente agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»). Anche in questi pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose di 5 mg.

Ezetimibe. L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 1). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere sezione «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d’impiego»).

Farmaci antiacidi. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor. Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un calo della funzionalità renale, un aumento del livello di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Quando è necessario assumere rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione al rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa al rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg al giorno in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in caso di assunzione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 1

Effetto di farmaci concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati espressi come variazione di «x» volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, l'assenza di variazione da ↔, la diminuzione da ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci o associazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosfamprinavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci

Antagonisti della vitamina K. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina. Secondo i dati di studi specifici sull'interazione, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con Rosister® deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza delle segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sui muscoli scheletrici

Disturbi a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata con la dose da 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni è necessario effettuare un prelievo di controllo per confermare i risultati. Se i risultati del prelievo di controllo confermano che il valore basale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio vi sono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miosi tossica in seguito all'uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• condizioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono marcatamente elevati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono marcatamente elevati (>5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunomediata (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di creatinchinasi nel siero anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Sono stati riportati casi in cui le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o a successive somministrazioni della stessa o di un'altra statina.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell'effetto sui muscoli scheletrici in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale per la vita, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se dovessero manifestare sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi epilettiche non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave, come SSJ o DRESS, in seguito all'uso di rosuvastatina, non si deve riprendere il trattamento con rosuvastatina.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire controlli biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza delle segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve trattare la malattia di base prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Pediatria

L'analisi della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o sviluppo sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensificata si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla escrezione del medicinale nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento.

Modalità e dosaggio.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida attualmente accettate.

Il medicinale Rosister® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno precedentemente assunto statine, sia per quelli passati a questo medicinale da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si devono considerare i livelli di colesterolo di ciascun paziente, il rischio futuro di eventi cardiovascolari e la probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose fino alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato possibile raggiungere l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Quando si inizia il trattamento con una dose di 40 mg, è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata.

L’uso del medicinale Rosister® è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con un punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Il medicinale Rosister® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, inclusi le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con rosuvastatina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con rosuvastatina, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale Rosister® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pediatria

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

L’esperienza di trattamento in questa popolazione con dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Rosister® non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Nella tabella seguente è riportato il profilo delle reazioni avverse alla rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza di utilizzo post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

Per frequenza, le reazioni avverse sono suddivise come segue: comuni (da ≥1/100 a <1/10), non comuni (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Reazioni avverse basate sui dati degli studi clinici e sull'esperienza di utilizzo post-commercializzazione

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa in anamnesi).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Cambiamenti nel contenuto proteico delle urine, da assente o tracce a ++ o superiore, sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di cambiamenti da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. In base ai dati degli studi clinici e alle osservazioni post-commercializzazione, ad oggi non è stato evidenziato alcun nesso causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Sono stati riportati casi di ematuria durante il trattamento con rosuvastatina; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati danni al muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi >20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno è stato lieve, asintomatico e transitorio.

Durante l’uso di alcuni statini sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi della funzione sessuale.

Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di creatina chinasi >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica, rispetto agli adulti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa secondo le modalità previste dal sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «KYIV VITAMIN PLANT».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua