Rosetin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROSETIN (ROSETIN)

Skład:

substancje czynne: rosuvastatyna, ezetymiba;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 10 mg rosuvastatyny, odpowiadającej 10,40 mg wapnia rosuvastatyny, oraz 10 mg ezetymiby lub 20 mg rosuvastatyny, odpowiadającej 20,80 mg wapnia rosuvastatyny, oraz 10 mg ezetymiby;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; sodowa croscarmelozoza; powidon K30; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa PH 102; hipromeloza 2910; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu, woda oczyszczona;

powłoka filmowa Opadry beżowy 02F270003: hipromeloza 2910, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk (E553b), woda oczyszczona;

powłoka filmowa Vivacoat żółty PC-2P-308: hipromeloza 2910, dwutlenek tytanu (E 171), talk (E553b), makrogol 4000, tlenek żelaza żółty (E 172), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg/10 mg – beżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową o średnicy około 10 mm z oznaczeniem tłoczonym «EL4» po jednej stronie;

tabletki 20 mg/10 mg – żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową o średnicy około 10 mm z oznaczeniem tłoczonym «EL3» po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów, kombinacje. Kombinacje różnych środków obniżających stężenie lipidów. Rosuvastatyna i ezetymiba. Kod ATC C10BA06.

Właściwości farmakodynamiczne

Rosuvastatyna

Rosuvastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuvastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu. Rosuvastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co zwiększa wychwyt i katabolizm LDL oraz prowadzi do hamowania syntezy w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), redukując w ten sposób ogólną liczbę cząstek LDL i VLDL.

Rosuvastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu LDL (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów, nieco zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Redukuje również stężenie apolipoproteiny B, cholesterolu nieHDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco zwiększa poziom apolipoproteiny A-I. Rosuvastatyna zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowitego cholesterolu/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz stosunek apolipoproteiny B do apolipoproteiny A-I.

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuvastatyną, po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90% maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt osiąga się zazwyczaj po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rosuvastatyna wykazała skuteczność u dorosłych z hipercholesterolemią z lub bez hipertriglicerydemii niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub z rodzinną hipercholesterolemią w wywiadzie.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuvastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie początkowe stężenie Ch-LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy Ch-LDL zgodne z EAS (< 3 mmol/l).

Ezetymib

Ezetymib to przedstawiciel nowej klasy leków obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i pokrewnych fitosteroli roślinnych. Ezetymib jest doustnie aktywny i ma mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązareli kwasów żółciowych (żywice), kwasowych pochodnych fibranów i stanoli roślinne). Cząsteczkowym celem ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymib lokalizuje się na szczotkowej obrączce jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny zmniejszają synteza cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie cholesterolu. Po 2-tygodniowym klinicznym zastosowaniu u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib obniżył absorpcję cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymib hamował absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etyniloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność zmieniają się proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i Ch-LDL oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu Ch-HDL.

Wspólne stosowanie ezetymibu ze statynami wykazało skuteczność w obniżaniu ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i ostrymi zespołem wieńcowymi w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Na podstawie badań klinicznych stosowanie ezetymibu jako monoterapii lub w połączeniu ze statynami znacząco obniża poziom całkowitego cholesterolu, Ch-LDL, apolipoproteiny B (apo-B), trójglicerydów oraz zwiększa poziom Ch-HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.

Farmakokinetyka

Rosuvastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie (Cmax) rosuvastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład

Rosuvastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu Ch-LDL. Objętość rozkładu rosuvastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90% rosuvastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Metabolizm rosuvastatyny jest ograniczony (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuvastatyna jest bardzo słabym substratem metabolizmu opartego na cytochromie P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie był CYP2C9, podczas gdy izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 były zaangażowane w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetil i forma laktonowa. Metabolit N-demetil jest około 50% mniej aktywny niż rosuvastatyna, a forma laktonowa uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Ponad 90% farmakologicznej aktywności skierowanej na hamowanie krążącej HMG-CoA-reduktazy zapewnia rosuvastatyna.

Wydalanie

Około 90% dawki rosuvastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta z moczem. Oколо 5% wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy stosowaniu wysokich dawek. Średni geometryczny klirens z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuvastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transporterów błonowych OATP-C. Ten transporter odgrywa ważną rolę w wydaleniu rosuvastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Ekspozycja systemowa na rosuvastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielu dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rosuvastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuvastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią była podobna do tej u dorosłych ochotników.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały około dwukrotny wzrost mediany pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) oraz Cmax rosuvastatyny u przedstawicieli rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwowano wzrost mediany AUC i Cmax o około 1,3 raza. Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek choroba nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie wpływała na stężenie rosuvastatyny lub jej metabolitu N-demetilu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuvastatyny w osoczu wzrastało trzykrotnie, a stężenie N-demetilu – dziewięciokrotnie w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby przy niewydolności wątroby z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę. Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 obserwowano ekspozycję systemową zwiększoną co najmniej dwukrotnie w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami według klasyfikacji Childa-Pugha. Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów z wynikami 9 i więcej według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

W farmakokinetyce inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuvastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego działania rosuvastatyny. Odrębne polimorfizmy SLCO1B1 s.521CC i ABCG2 s.421AA są związane z wyższym wpływem rosuvastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 k.521TT lub ABCG2 k.421CC. Takie specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmów, zaleca się niższą dawkę dobową rosuvastatyny.

Ezetymib

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i aktywnie ulega koniugacji z tworzeniem farmakologicznie aktywnego fenolowego glukuronidu (ezetymib-glukuronid).

Średnie wartości Cmax ezetymibu-glukuronidu w osoczu krwi osiągane są po 1–2 godz., a ezetymibu – po 4–12 godz.

Nie można określić absolutnej biodostępności ezetymibu, ponieważ ten związek jest nierozpuszczalny w roztworze wodnym do wstrzykiwań.

Jednoczesne spożycie pokarmu (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymibu, w szczególności ezetymibu w dawce 10 mg. Ezetymib można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Ezetymib i ezetymib-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej w 99,7% i 88–92% odpowiednio.

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja fazy II) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymib i ezetymib-glukuronid są głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu krwi i stanowią odpowiednio około 10–20% i 80–90% całkowitej zawartości leku w osoczu. Ezetymib i ezetymib-glukuronid powoli wydzielają się z osocza krwi w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i ezetymibu-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po podaniu ochotnikom doustnie 20 mg 14C-ezetymibu w osoczu krwi wykryto około 93% całkowitego ezetymibu z całkowitej radioaktywności osocza. W ciągu 10 dni około 78% i 11% przyjętej dawki radioaktywnej wydano odpowiednio z kałem i moczem. Po 48 godzinach w osoczu krwi nie obserwowano poziomów radioaktywności możliwych do wykrycia.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) stężenie w osoczu krwi całkowitego ezetymibu jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie Ch-LDL i profil bezpieczeństwa są zbliżone u pacjentów starszych i młodszych przyjmujących ezetymib. Dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów starszych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymibu średnie wartości pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) całkowitego ezetymibu były 1,7 raza wyższe u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu stosowania ezetymibu (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) wartości AUC całkowitego ezetymibu wzrosły około czterokrotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z tymi wartościami u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymibu u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) są nieznane, ezetymib nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnie wartości AUC całkowitego ezetymibu wzrosły około 1,5 raza w porównaniu z tymi wartościami u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitego ezetymibu był 12 razy wyższy.

Płeć

Stężenie w osoczu całkowitego ezetymibu jest nieco wyższe (około o 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu Ch-LDL i profil bezpieczeństwa są zbliżone u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymib. Dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki w zależności od płci pacjenta.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna hipercholesterolemia / homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Lek wskazany jako terapia wspomagająca w połączeniu z dietą lub innymi nielikwiowymi zabiegami (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) hipercholesterolemią lub homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których odpowiednia kontrola choroby osiągana jest poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Wzmożona wrażliwość na rosuvastatyn, ezetymib lub inne składniki leku;
• aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii oraz wszelkie podwyższenia aminotransferaz w surowicy przekraczające trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• miopatia;
• jednoczesne leczenie cyklosporyną;
• jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• okresy ciąży i karmienia piersią; lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Rosuvastatyn 40 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśniowych dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi;
• przynależność do rasy mongoidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacje przeciwwskazane

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie leku Rosetin z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatynu i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatynu były średnio około 7 razy wyższe niż te obserwowane u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min przy stabilnej dawce cyklosporyny jednorazowa dawka ezetymibu 10 mg powodowała 3,4-krotne zwiększenie (zakres od 2,3 do 7,9 razy) średniego AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu do odpowiedniego wskaźnika w populacji kontrolnej zdrowych pacjentów otrzymujących tylko ezetymib, w innym badaniu (n = 17). W kolejnym badaniu u pacjenta z przeszczepioną nerką i ciężką niewydolnością nerek, który otrzymywał cyklosporynę i wiele innych leków, zaobserwowano 12-krotne zwiększenie ekspozycji całkowitego ezetymibu w porównaniu z pacjentami kontrolnymi otrzymującymi tylko ezetymib. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami z udziałem 12 zdrowych ochotników codzienna dawka 20 mg ezetymibu przez 8 dni z jednorazową dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu spowodowała zwiększenie AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu do wskaźnika po podaniu jednorazowej dawki 100 mg cyklosporyny. Badanie kontrolujące wpływ jednoczesnego przyjmowania ezetymibu na ekspozycję cyklosporyny u pacjentów z przeszczepioną nerką nie zostało przeprowadzone. Należy ostrożnie rozpoczynać przyjmowanie leku pacjentom przyjmującym cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę i lek należy kontrolować stężenie cyklosporyny.

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Dawka rosuvastatynu 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów.

Kombinacje niezalecane

Fibraty i inne środki hipolipidemiczne

Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i gemfibrozylu prowadzi do 2-krotnego zwiększenia Cmax i AUC rosuvastatynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Równoległe przyjmowanie fenofibrylatu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenia całkowitego ezetymibu (odpowiednio około 1,5–1,7 razy). Kombinowaną terapię ezetymibem i innymi fibratami nie badano.

Z uwagi na dane ze specjalistycznych badań nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibrylatem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrylat, inne fibraty oraz leki obniżające stężenie lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że mogą powodować miopatię przy stosowaniu oddzielnie. Kombinacja 40 mg rosuvastatynu/10 mg ezetymibu jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjentom przyjmującym fibraty należy rozpocząć terapię od dawki 5 mg rosuvastatynu.

Nie stosuje się stałej kombinacji jako terapii hipolipidemicznej pierwszego rzutu. Leczenie kombinowane należy rozpoczynać po doborze odpowiedniego dawkowania rosuvastatynu lub obu składników.

U pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrylat istnieje ryzyko rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego i choroby kamiennej dróg żółciowych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”).

Pacjentom przyjmującym ezetymib i fenofibrylat przy podejrzeniu choroby kamiennej dróg żółciowych należy wykonać badania pęcherzyka żółciowego, a terapię ezetymibem i fenofibrylatem należy wstrzymać (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy dróg żółciowych. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach ezetymib zwiększał poziom cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Ryzyko powstawania kamieni związane z zastosowaniem ezetymibu nie może być wykluczone.

Inhibitory białek transportowych

Rosuvastatyn jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wątrobowych OATP1B1 i transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do podwyższenia stężenia w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, oraz tabela 1).

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję ogólną rosuvastatynu, choć dokładny mechanizm tej interakcji jest nieznany (patrz tabela 1). W szczególności, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie rosuvastatynu 10 mg i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około trzykrotnym i siedmiokrotnym zwiększeniem wskaźników AUC w stanie stacjonarnym i Cmax rosuvastatynu odpowiednio. Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i niektórych leków kombinowanych inhibitorów proteazy jest możliwe tylko po starannym dostosowaniu dawki rosuvastatynu z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji rosuvastatynu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”, oraz tabela 1).

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) jest obecnie nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydowym, stosowanie rosuvastatynu należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne interakcje

Środki przeciwnawrotne

Jednoczesne przyjmowanie środków przeciwnawrotowych zmniejsza absorpcję ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie absorpcji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i zawiesiny środków przeciwnawrotowych zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuvastatynu w osoczu krwi o około 50 %. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy środki przeciwnawrotne stosowano 2 godziny po przyjęciu rosuvastatynu. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Antykoagulants

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak były doniesienia po rejestracji o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu ezetymibu do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuvastatynu lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy) może dojść do zwiększenia INR.

Przestanie stosowania rosuvastatynu lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Erytromycyna

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i erytromycyny zmniejsza AUC rosuvastatynu o 20 %, a Cmax o 30 %. Taką interakcję może powodować zwiększenie perystaltyki jelit spowodowane działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyn nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto, rosuvastatyn jest słabym substratem tych izoenzymów. Dlatego interakcje leków poprzez metabolizm pośredniczony przez cytochrom P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji między rosuvastatynem a fluconazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – lub N-acetylotransferazę.

Cholestryamina

Przy stosowaniu łącznie z cholestryminą średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszała się o około 55 %. Przy dodawaniu ezetymibu do cholestryminy powolne zmniejszanie LDL-C może się opóźniać (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dygoxyna

Z uwagi na dane ze specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxyną.

Peroralne środki antykoncepcyjne/terapia zastępcza hormonami (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i środków antykoncepcyjnych doustnych prowadziło do zwiększenia AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Takie zwiększenie poziomów w osoczu krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych doustnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuvastatyn i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Statinы. Nie stwierdzono żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym przyjmowaniu ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, flawastatyną lub rosuvastatyną.

Ezetymib/rosuvastatyn

Jednoczesne stosowanie rosuvastatynu 10 mg i ezetymibu 10 mg prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatynu o 1,2 razy u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej rosuvastatynu i ezetymibu, biorąc pod uwagę reakcje niepożądane.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rosuvastatynu przez nerki, zwiększając ryzyko jego akumulacji. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatynu prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu CK i rabdomiolizy. W takich przypadkach zaleca się kontrolę funkcji nerek i CK.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatynu (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania rosuvastatynu z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję rosuvastatynu, dawki tego ostatniego należy dostosować. Jeśli oczekuje się zwiększenia ekspozycji (AUC) około 2 razy lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuvastatynu raz na dobę. Maksymalna dzienna dawka rosuvastatynu powinna być dostosowana w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja rosuvastatynu nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy przyjmowaniu 40 mg rosuvastatynu dziennie bez stosowania leków oddziałujących na lek. Na przykład, przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rosuvastatynu będzie wynosić 20 mg (1,9-krotne zwiększenie) oraz przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir – 10 mg rosuvastatynu (3,1-krotne zwiększenie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatynu mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję rosuvastatynu (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w k x to stosunek zastosowania rosuvastatyny w kombinacji do zastosowania rosuvastatyny samodzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to procentowa różnica w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuvastatyny samodzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, brak zmian – ↔, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rosuvastatyny; w tabeli podano najbardziej istotne stosunki.

W badaniach klinicznych interakcji leków ezetymib w leczeniu skojarzonym nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, cyfogliku, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylowy estradiol i lewonorgestrel), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w leczeniu skojarzonym z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Następujące leki/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg trzy razy dziennie przez 7 dni; fluconazol 200 mg raz dziennie przez 11 dni; fosampranawir 700 mg / rytonawir 100 mg dwa razy dziennie przez 8 dni; ketokonazol 200 mg dwa razy dziennie przez 7 dni; ryfampicyna 450 mg raz dziennie przez 7 dni; sylimaryna 140 mg trzy razy dziennie przez 5 dni.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednakże przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem oraz bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu z innymi lekami, z którymi wiąże się ryzyko wystąpienia rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się osłabieniem mięśni i wzrostem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotnej wartości normy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, jakichkolwiek statyn lub innych leków stosowanych równocześnie. Pacjentom rozpoczynającym terapię lekiem Rosetin należy objaśnić ryzyko wystąpienia miopatii i należy ich poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie bóle mięśni, uczucie wrażliwości lub osłabienie mięśni (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Poziom kreatynofosfokinazy (CK)

Poziom CK nie powinien być oznaczany po znaczącej aktywności fizycznej lub w przypadku obecności alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, co może utrudniać interpretację wyników. Jeżeli początkowe stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5-krotnie wartość normy), należy wykonać ponowne oznaczenie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeżeli wyniki ponownego oznaczenia potwierdzają, że początkowa wartość CK przekracza 5-krotnie wartość normy, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek Rosetin, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeżeli początkowe stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5-krotnie wartość normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć stężenie CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5-krotnie wartość normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli stężenie CK ≤ 5-krotnie wartość normy). Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do normy można wznowić terapię lekiem lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego monitorowania stężenia CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoośrodzonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną.

Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie CK w surowicy krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki współistniejące. Jednakże zwiększenie częstości miopatii i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego stosowanie leku w połączeniu z gemfibrozylem nie jest zalecane. Korzyść z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku w połączeniu z fibratami powinna być dokładnie rozważana w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka rosuvastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Lek Rosetin nie powinien być stosowany u pacjentów z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuvastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Stosowanie kombinacji 40 mg rosuvastatyny/10 mg ezetymibu jest przeciwwskazane u pacjentów nadużywających alkoholu.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli stężenie transaminaz w surowicy krwi przekracza trzykrotnie górną granicę normy. Częstość zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony wątroby (głównie podwyższone stężenie transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracji była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg rosuvastatyny.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii lekiem.

Znane są rzadkie przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuvastatynę.

W badaniach u pacjentów przyjmujących kombinację statyny z ezetymibem obserwowano stopniowe podwyższenie stężenia transaminaz (≥ 3-krotnie wartość normy). Należy wykonać funkcje wątrobowe na początku terapii lekiem oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyn (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby wątroby i alkohol

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuvastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuvastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony nerek w badaniach po rejestracji była wyższa przy stosowaniu dawki rosuvastatyny 40 mg. U pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Nie stosuje się stałej kombinacji jako hipolipidemicznego leczenia pierwszego rzutu. Leczenie kombinowane należy rozpocząć po doborze odpowiedniej dawki rosuvastatyny lub obu składników.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię na tyle nasiloną, że będzie wymagała leczenia. Jednak zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, i dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

W badaniach ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Choroby płuc międzywistowe

Pojedyncze przypadki chorób płuc międzywistowych zgłaszano przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy obejmują duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc międzywistych u pacjenta, należy przerwać stosowanie statyn.

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa na rosuvastatynę obserwowana była u osób przyjmujących rosuvastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rosuvastatyny u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, dopóki dawka rosuvastatyny nie zostanie skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Fibraty

Badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania ezetymibu z fibratami nie były prowadzone. W przypadku podejrzenia kamicy pęcherza żółciowego u pacjenta przyjmującego rosuvastatynę/ezetymib i fenofibrat, należy wykonać badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy wstrzymać (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Antykoagulancy

Podczas dodawania leku do warfaryny, innego antykoagulanta z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR.

Cyklosporyna

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z cyklosporyną znajdują się w sekcjach „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”.

Kwas fuzydowy

Leku nie należy stosować jednocześnie z kwasem fuzydowym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fuzydowy i statyny w połączeniu.

Pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej, na przykład w celu leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie leku i kwasu fuzydowego jest możliwe wyłącznie pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych obserwowano wzrost ekspozycji systemowej na lek u pacjentów rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuvastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Podczas przepisywania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie Rosetinu i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS, podczas stosowania Rosetinu, nie można kontynuować leczenia tego pacjenta lekiem Rosetin.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie Rosetinu. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Dzieci w wieku 10–18 lat

Wpływ rosuvastatyny na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI (wskaźnik masy ciała) i rozwój cech płciowych wtórnych według skali Tannera u dzieci w wieku 10–18 lat oceniano tylko przez okres jednego roku. Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe. Doświadczenie z badaniami klinicznymi stosowania leku u dzieci jest ograniczone, a długotrwały wpływ rosuvastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe jest nieznany.

W badaniu klinicznym u dzieci przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie stężenia CK > 10-krotnie wartość normy i objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, ogólnym deficytem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres ciąży

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko hamowania HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii nie wykazały dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój wewnątrzmaczny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Rosuvastatyna przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuvastatyny do mleka matki u ludzi.

Ponieważ inny lek z tej grupy przenika do mleka matki u ludzi i biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u noworodków, kobietom wymagającym leczenia rosuvastatyną należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.

Badania wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania ezetymibu do mleka matki u ludzi.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, rosuvastatyna w dawkach wysokich ma toksyczny wpływ na małpy i psy.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń mechanicznych.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuvastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednakże przy prowadzeniu samochodu i innych urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się rekomendacjami obowiązujących ogólnie uznanych wytycznych.

Preparat nie nadaje się do wstępnego leczenia. Na początku stosowania lub w przypadku potrzeby zmiany dawki dowolnego składnika stałej kombinacji z dowolnego powodu (np. nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków) należy ponownie zastosować oddzielne składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Zalecana dawka dzienna to 1 tabletka, którą przyjmuje się niezależnie od posiłku, doustnie, o tej samej porze. Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą.

Przed przejściem na lek pacjent powinien być stabilny w dawkach oddzielnych składników stosowanych jednocześnie. Dawka leku powinna opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Preparat należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed i co najmniej 4 godziny po przyjęciu wiązań kwasów żółciowych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

• Leczenie hipercholesterolemii *

Zalecana początkowa dawka rosuvastatynu w kombinacji to 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla tych, którzy zostali przełożeni na lek z innego inhibitora HMG-CoA reduktazy. Przy doborze początkowej dawki należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych chorób układu sercowo-naczyniowego oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do następnego poziomu po 4 tygodniach (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy stosowaniu rosuvastatynu w dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy mniejszych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), ostateczne dobrać dawkę do maksymalnej dawki rosuvastatynu 40 mg należy tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego (w szczególności u chorych z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie osiągnięto celu leczenia przy dawce rosuvastatynu 20 mg i którzy będą poddawani regularnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku rozpoczęcia stosowania rosuvastatynu w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Stałej kombinacji nie stosuje się jako hipolipidemicznego leczenia pierwszego rzutu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć po doborze odpowiedniej dawki rosuvastatynu lub obu składników.

• Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym *

W badaniu obniżającym ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych rosuvastatyn stosowano w dawce 20 mg dziennie.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom powyżej 70 roku życia zaleca się początkową dawkę rosuvastatynu 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dodatkowej korekty dawki nie wymaga.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Dla pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów wg skali Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana. Preparat nie jest zalecany pacjentom z umiarkowaną (7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) lub ciężką (powyżej 9 punktów wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Preparat jest przeciwwskazany pacjentom z ostrym schorzeniem wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Dla pacjentów z lekkim zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecana początkowa dawka dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg rosuvastatynu. Stosowanie kombinacji 40 mg rosuvastatynu/10 mg ezetymibu jest przeciwwskazane pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stosowanie preparatu jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecaną początkową dawką rosuvastatynu dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg. Dawka 40 mg rosuvastatynu/10 mg ezetymibu jest przeciwwskazana pacjentom rasy mongolskiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny

Niektóre typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatyn (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dziennego leku.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną początkową dawką rosuvastatynu dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg rosuvastatynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie kombinacji 40 mg rosuvastatynu/10 mg ezetymibu pacjentom z predyspozycją do rozwoju miopatii jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie towarzyszące

Rosuvastatyn jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuvastatynu z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatynu w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem, patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać terapię lekiem. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem, należy rozważyć korzyści i ryzyko towarzyszącego stosowania oraz starannie dobrać dawkę rosuvastatynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

• Dzieci *

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek rosuvastatynu/ezetymibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego stosowanie leku nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające i terapię objawową.

Rosuvastatyn

Wymagana jest kontrola funkcji wątroby i poziomów CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Ezetymib

Zanotowano kilka przypadków przedawkowania ezetymibu, w większości przypadków nie powodujących niepożądanych zjawisk. Zarejestrowane działania niepożądane nie miały istotnego wpływu.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Efekty niepożądane związane z lekami, o których wcześniej donoszono przy stosowaniu pojedynczego składnika (ezetymibu lub rosuwastatynu), mogą stanowić potencjalne niepożądane działania przy stosowaniu Rosetinu.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, ezetymib w dawce 10 mg raz dziennie podawano łącznie 2396 pacjentom: 11 308 pacjentom w połączeniu ze statynami oraz 185 pacjentom w połączeniu z fenofibratem. Reakcje niepożądane były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ogólna częstość występowania reakcji niepożądanych była podobna przy stosowaniu ezetymibu i placebo, tak jak częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych efektów ubocznych.

Efekty uboczne podczas stosowania rosuwastatynu były zazwyczaj łagodne i odwracalne. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Dostępne dane z badań klinicznych obejmują 1200 pacjentów przyjmujących kombinację rosuwastatynu i ezetymibu. Zgodnie z danymi publikowanymi, najczęstszymi efektami niepożądanymi związanymi z jednoczesnym stosowaniem rosuwastatynu i ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemia są podwyższenie transaminaz wątrobowych, zaburzenia przewodu pokarmowego oraz ból mięśni. Są to znane efekty niepożądane związane z działaniem substancji czynnych leku. Niemniej jednak nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do zjawisk niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela efektów niepożądanych

Efekty niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone poziomy trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – w przypadku rosuwastatyny.

2 Profil niepożądanych reakcji po zastosowaniu rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia po wprowadzeniu na rynek.

3 Ezetymiba w monoterapii. Reakcje niepożądane obserwowano u pacjentów przyjmujących ezetymibę (N = 2396), częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (N = 1159).

4 Ezetymiba stosowana jednocześnie ze statyną. Reakcje niepożądane obserwowano u pacjentów przyjmujących ezetymibę w połączeniu ze statyną (N = 11308), częściej niż u pacjentów przyjmujących tylko statynę (N = 9361).

5 Dodatkowe reakcje niepożądane po zastosowaniu ezetymiby zgłaszane w okresie po wprowadzeniu na rynek (z zastosowaniem statyn lub bez nich).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA, częstość występowania reakcji niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Wpływ na nerki

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego za pomocą „testu paskowego”). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano u < 1 % pacjentów przyjmujących lek w dawkach rosuwastatyny 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg rosuwastatyny. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia zawartości białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg rosuwastatyny. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało spontanicznie mimo kontynuacji przyjmowania rosuwastatyny. Analiza danych z badań klinicznych oraz doświadczenia po rejestracji nie wykazała związku przyczynowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Krwiomocz obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę, a dane z badań klinicznych wskazują na jego niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięsini) oraz rzadko – rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano po zastosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomów CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5-krotnie od GPN) leczenie należy przerwać (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Reakcje niepożądane obserwowane po zastosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rabdomioliza, poważne zaburzenia funkcji nerek i wątroby (głównie polegające na podwyższeniu transaminaz wątrobowych) obserwowano częściej po zastosowaniu rosuwastatyny w dawce 40 mg.

Ezetymiba w połączeniu z fenofibratem

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha (często).

W wielofactorowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 625 osób otrzymywało leczenie przez okres do 12 tygodni, a 576 osób – przez okres do 1 roku. W tym badaniu 172 pacjentów przyjmujących ezetymibę i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowy cykl terapii, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymibę i fenofibrat (w tym 109 pacjentów przyjmujących tylko ezetymibę przez pierwsze 12 tygodni) ukończyło 1 rok terapii. Badanie to nie było zaprojektowane w celu porównania grup leczonych pod względem rzadkich zdarzeń niepożądanych. Skorygowana względem długości leczenia częstość (95 % CI) klinicznie istotnych wzrostów poziomu transaminaz w surowicy krwi (> 3 × GPN kolejno) wyniosła 4,5 % (1,9; 8,8) przy monoterapii fenofibratem i 2,7 % (1,2; 5,4) przy jednoczesnym przyjmowaniu ezetymiby z fenofibratem. Odpowiednie wskaźniki częstości cholecystektomii wyniosły 0,6 % (0,0; 3,1) i 1,7 % (0,6; 4,0) przy monoterapii fenofibratem oraz przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby z fenofibratem odpowiednio (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wskaźniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii ezetymibą klinicznie istotne podwyższenie transaminaz surowicy (ALT i/lub AST ≥ 3-krotnie od GPN) występowało podobnie często przy stosowaniu ezetymiby (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach terapii skojarzonej wzrosty były w większości przypadków bezobjawowe i nie związane z cholestazą. Częstość występowania wyniosła 1,3 % u pacjentów przyjmujących ezetymibę i statynę oraz 0,4 % u pacjentów przyjmujących tylko statynę. Wartości normalizowały się po przerwaniu leczenia lub przy kontynuacji terapii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących monoterapię ezetymibą wzrost CK > 10-krotnie od GPN odnotowano u 4 z 1674 (0,2 %) oraz u 1 z 786 (0,1 %) pacjentów w grupie placebo. Takie samo zwiększenie CK odnotowano u 1 z 917 (0,1 %) pacjentów przyjmujących ezetymibę i statynę oraz u 4 z 929 (0,4 %) pacjentów przyjmujących tylko statynę.

Nie odnotowano zwiększenia częstości miopatii lub rabdomiolizy związanych z leczeniem ezetymibą w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo lub monoterapia statyną) (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dzieci

U dzieci przyjmujących rosuwastatynę po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej częściej niż u dorosłych obserwowano wzrost CK > 10-krotnie od GPN oraz objawy ze strony mięśni (patrz dział „Reakcje niepożądane”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i dorosłych jest podobny.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku 6–10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nieodziedziczną (n = 138) podwyższenie ALT i/lub AST (≥ 3-krotnie od GPN) wystąpiło u 1,1 % pacjentów w grupie ezetymiby w porównaniu z 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CK (≥ 10-krotnie od GPN) ani przypadków miopatii.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Informacje o wszelkich podejrzewanych reakcjach niepożądanych należy przekazywać zgodnie z obowiązującymi przepisami.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, reakcji niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy poinformować pod adresem: SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „ZENTIVA UKRAINA”, 02002, Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks: +38 044 517-75-00, adres e-mail: [email protected].

*Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów powlekanych powłoką otaczającą w blisterze. Po 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Maratonos Ave. 95, Pikermi Attiki, 19009, Grecja;

Zapani, Block 1048, Keratea, 19001, Grecja.