Розетин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗЕТИН (ROSETIN)

Состав:

действующие вещества: розувастатин, эзетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина, что эквивалентно розувастатину кальция 10,40 мг, и 10 мг эзетимиба или 20 мг розувастатина, что эквивалентно розувастатину кальция 20,80 мг, и 10 мг эзетимиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон К30; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая РН 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат, вода очищенная;

пленочная оболочка Опадрай бежевый 02F270003: гипромеллоза 2910, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк (Е553b), вода очищенная;

пленочная оболочка Vivacoat желтый РС-2Р-308: гипромеллоза 2910, диоксид титана (Е 171), тальк (Е553b), макрогол 4000, оксид железа желтый (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг/10 мг – бежевые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм, с маркировкой «EL4» на одной стороне;

таблетки по 20 мг/10 мг – желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм, с маркировкой «EL3» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10BA06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, лимитирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет синтез в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В, холестерина нек-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов из особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе.

По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

Эзетимиб

Эзетимиб — представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно подавляют кишечную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной кайме тонкого кишечника и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая поступление кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо. Был проведён ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность прямо пропорциональны уровню общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорциональны уровню ХС-ЛПВП.

Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями и острыми коронарными синдромами в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

По данным клинических исследований применение эзетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин интенсивно метаболизируется в печени, которая является основным органом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (около 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме, был CYP2C9, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 принимали участие в меньшей степени. Основными установленными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (включая абсорбированное и неабсорбированное активное вещество), а оставшаяся часть — с мочой. Около 5 % выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при применении высоких доз. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогичной таковой у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют увеличение в среднем в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и Cmax розувастатина у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдалось увеличение в среднем в 1,3 раза медианы AUC и Cmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек, лёгкая или умеренная почечная недостаточность не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила — в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Child–Pugh повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 наблюдалась системная экспозиция, увеличенная по меньшей мере вдвое, по сравнению с пациентами с более низкими показателями по классификации Child–Pugh. Опыт применения у пациентов с показателями 9 и выше по классификации Child–Pugh отсутствует.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, включая розувастатин, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Такое специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, однако пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизмов, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Эзетимиб

Абсорбция

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид).

Среднее значение Cmax в плазме крови эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба — через 4–12 часов.

Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций.

Одновременный приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности эзетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.

Выведение

После приёма добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено около 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Около 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приёма 10 мг эзетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Child–Pugh), чем у здоровых добровольцев. В ходе 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Child–Pugh) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пациентам с лёгкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Child–Pugh) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента (с трансплантатом почки и получающего мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная гиперхолестеринемия / гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат показан в качестве вспомогательной терапии в дополнение к диете или другим немедикаментозным мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается при одновременном применении розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или другим компонентам лекарственного средства;
активное заболевание печени, включая стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
миопатия;
одновременное лечение циклоспорином;
одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
периоды беременности и грудного вскармливания; препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Розувастатин 40 мг противопоказан пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
злоупотребление алкоголем;
ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
принадлежность к монголоидной расе;
одновременное применение фибратов.

(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин

Одновременное применение препарата Розетин с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

В ходе исследования с участием пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина однократная доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раз) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с контрольной популяцией здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В ещё одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, было зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В перекрёстном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приёма эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать приём препарата пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и препарат, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Фибраты и другие гиполипидемические средства

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Cmax и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Параллельный приём фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не изучалась.

С учётом данных специальных исследований значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при совместном приёме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они могут вызывать миопатию при приёме отдельно. Комбинация 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, получающим фибраты, следует начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациентам, принимающим эзетимиб и фенофибрат, при подозрении на желчнокаменную болезнь показаны обследования желчного пузыря, а терапию эзетимибом и фенофибратом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключён.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентраций в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1).

Ингибиторы протеазы

Совместное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании совместное применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно трёхкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Cmax розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1).

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при совместном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует приостановить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременный приём антацидов снижает абсорбцию эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при приёме антацидов через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флудиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флудиону необходимо соответствующим образом осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО.

Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Эритромицин

Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижает AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия, опосредованные метаболизмом через цитохром Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

В доклинических исследованиях было установлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой.

Холестирамин

При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) снижалось приблизительно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дигоксин

С учётом данных специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Статины. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приёме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Эзетимиб/розувастатин

Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, учитывая побочные реакции.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. В таких случаях рекомендуется контроль функции почек и уровня КФК.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, доза последнего должна быть скорректирована. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или более, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приёме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата выше 20 мг.

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/ 100 мг/ 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,8 раза
Велтапревир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки / дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пбрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования лекарственного средства, взаимодействующего	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не оказывал влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба.

Нижеуказанные лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней; силamarin 140 мг 3 раза в сутки 5 дней.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особливости применения.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимебом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимебом и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.

Если возникла подозрение на миопатию, проявляющуюся слабостью мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше ВНГ, прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, которые принимались одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Розетин, должны быть информированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любого боли в мышцах, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВНГ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КФК превышает ВНГ более чем в 5 раз, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Препарат Розетин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

нарушение функции почек;
гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
злоупотребление алкоголем;
возраст > 70 лет;
ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);
одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВНГ), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВНГ) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КФК ≤ 5 раз от ВНГ). После исчезновения симптомов и возвращения уровня КФК к норме можно возобновить терапию препаратом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин.

Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, которые сохраняются даже после прекращения применения статинов.

Во время клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Препарат Розетин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказано пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг розувастатина.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом.

Известны редкие летальные или нелетальные случаи печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статины, включая розувастатин.

Во время исследований у пациентов, которые применяли комбинацию статина с эзетимебом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раза от ВНГ). Следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом и в соответствии с рекомендациями относительно статинов (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Заболевания печени и алкоголь

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, которые принимают розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимого дозирования розувастатина или обоих компонентов.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Интерстициальное заболевание легких

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов необходимо прекратить.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Фибраты

Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, который принимает розувастатин/эзетимеб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Антикоагулянты

При добавлении препарата к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуйндилону необходимо осуществлять мониторинг МНО надлежащим образом.

Циклоспорин

Информацию по одновременному применению с циклоспорином см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции».

Фузидовая кислота

Препарат не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, которые получали фузидовую кислоту и статины в комбинации.

Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он чувствует такие симптомы, как слабость мышц, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, применение Розетина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла серьезная реакция, такая как SJS или DRESS, при применении Розетина, лечение этого пациента препаратом Розетин продолжать нельзя.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием Розетина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Дети в возрасте 10–18 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–18 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание. Опыт клинических исследований применения препарата детям ограничен, и долгосрочное влияние розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестно.

В клиническом исследовании у детей, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК > 10 раз выше ВНГ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан в период беременности и лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Период беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют существенное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Нет клинических данных по применению эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба как монотерапии не выявили доказательств прямого или непрямого вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период лактации

Препарат не следует применять в период лактации. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания.

Исследования показали, что эзетимеб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека.

Фертильность

Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимеб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводились исследования влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств.

Препарат не подходит для начальной терапии. При начале применения или если необходимо изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны применяться повторно для определения дозы.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, которую принимают независимо от приема пищи, перорально, в одно и то же время. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

До перехода на лекарственное средство пациенты должны находиться под контролем стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном их применении. Доза препарата должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.

Препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина в комбинации составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и переведенных на лекарственное средство с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). С учетом того, что при применении розувастатина в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы розувастатина 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы розувастатина 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При начале приема розувастатина в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки.

Дополнительная информация по специальным группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Препарат противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек необходимость в коррекции дозы отсутствует. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказано пациентам с умеренным нарушением функции почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом. В ситуациях, когда избежать одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатин/эзетимиб детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены, поэтому применение препарата не рекомендуется этой возрастной группе.

Передозировка.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Розувастатин

Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб

Были отдельные сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Зарегистрированные побочные реакции не имели значительного влияния.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственные средства, о которых ранее сообщалось с отдельными компонентами (эзетимиб или розувастатин), могут быть потенциальными нежелательными эффектами при применении Розетина.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг один раз в сутки применяли в общей сложности 2396 пациентам: вместе со статинами — 11 308 пациентам или с фенофибратом — 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была схожей при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие нежелательных побочных реакций.

Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

По имеющимся данным, в клинических исследованиях комбинацию розувастатина и эзетимиба получали 1200 пациентов. Согласно публикациям, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией, являются повышение печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Эти побочные реакции известны при применении действующих веществ препарата. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Таблица побочных реакций

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2

Система органов	Нежелательные реакции	Частота
Система органов	Нежелательные реакции	Розувастатин	Эзетимиб
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения2,5	Редко	Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2	Редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции		Частота неизвестна
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1,2	Часто
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение аппетита3		Нечасто
Со стороны психики	Депрессия2,5	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны нервной системы	Головная боль2,4	Часто	Часто
	Головокружение2	Часто	Часто
	Полинейропатия2	Очень редко
	Потеря памяти2	Очень редко
	Периферическая нейропатия2	Частота неизвестна
	Нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары) 2	Частота неизвестна
	Парестезия4		Нечасто
	Миастения гравис	Частота неизвестна
Со стороны органов зрения	Очная миастения	Частота неизвестна
Со стороны сосудов	Приливы3, артериальная гипертензия3		Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель3	Частота неизвестна	Нечасто
	Одышка3	Частота неизвестна	Частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор2	Часто	Частота неизвестна
	Тошнота2	Часто	Нечасто
	Боль в животе2,3	Часто	Часто
	Панкреатит5	Редко	Частота неизвестна
	Диарея2,3	Частота неизвестна	Часто
	Сухость во рту3		Нечасто
	Гастрит3		Нечасто
	Метеоризм3		Часто
	Диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3		Нечасто
Со стороны гепатобилиарной системы	Повышение уровня печеночных трансаминаз	Редко
	Желтуха2	Очень редко
	Гепатит2,5	Очень редко	Частота неизвестна
	Желчнокаменная болезнь5		Частота неизвестна
	Холецистит		Частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд2,4	Нечасто	Нечасто
	Сыпь2,4	Нечасто	Нечасто
	Крапивница2,4	Нечасто	Нечасто
	Синдром Стивенса − Джонсона2	Частота неизвестна
	Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)	Частота неизвестна
	Многоформная эритема5		Частота неизвестна
Со стороны костно-мышечной системы	Миалгия2,4	Часто	Часто
	Миопатия (включая миозит)2	Редко	Частота неизвестна
	Рабдомиолиз2	Редко	Частота неизвестна
	Артралгия2	Очень редко	Нечасто
	Иммуннообусловленная некротическая миопатия	Частота неизвестна
	Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами	Частота неизвестна
	Боль в спине4		Нечасто
	Мышечная слабость4		Нечасто
	Боль в конечностях4		Нечасто
	Мышечный спазм3, боль в шее3		Нечасто
	Иммунноопосредованная некротическая миопатия2, поражение сухожилий (иногда осложненное разрывом2), миалгия5, миопатия/рабдомиолиз5 (см. раздел «Особенности применения»)		Частота неизвестна
	Миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, волчаночный синдром	Редко
	Разрыв мышц	Редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Гематурия2	Очень редко
Со стороны половых органов и молочных желез	Гинекомастия2	Очень редко
Общие нарушения	Астения2,5	Часто	Нечасто
	Отек2	Частота неизвестна
	Периферический отек4		Нечасто
	Утомляемость		Часто
	Боль в груди3, боль3		Нечасто
Данные исследований	Повышение АЛТ и/или АСТ4		Часто
Данные исследований	Повышение уровня КФК в сыворотке крови3, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы3, нарушения функциональных печеночных проб3		Нечасто

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина.

2 Профиль нежелательных реакций при применении розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

3 Эзетимиб в виде монотерапии. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чаще, чем при приеме плацебо (N = 1159).

4 Эзетимиб одновременно со статином. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11308), чаще, чем при применении только статина (N = 9361).

5 Дополнительные побочные реакции при применении эзетимиба, о которых сообщалось в постмаркетинговый период (с применением статинов или без них).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Влияние на почки

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определённой по «тест-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ и более регистрировались через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозировке розувастатина 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг розувастатина. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг розувастатина. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Пересмотр данных клинических исследований и послерегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КФК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 раз от ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении некоторых статинов:

сексуальная дисфункция;
исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьёзные нарушения функции почек и печени (преимущественно проявляющиеся повышением печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Эзетимиб в сочетании с фенофибратом

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто).

В многофакторном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 человек получали лечение в течение периода до 12 недель, а 576 человек — в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельный курс терапии, а 230 пациентов, принимавших эзетимиб и фенофибрат (включая 109 пациентов, принимавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не было спроектировано для сравнения групп лечения по поводу редких побочных явлений. Скорректированная с учётом продолжительности лечения частота (95 % ДИ) клинически важных повышений уровня трансаминаз в сыворотке крови (> 3 × ВГН подряд) составила 4,5 % (1,9; 8,8) при монотерапии фенофибратом и 2,7 % (1,2; 5,4) при одновременном приёме эзетимиба с фенофибратом. Такие показатели частоты холецистэктомии составили 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и при одновременном применении эзетимиба с фенофибратом соответственно (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показатели лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раза от ВГН) было схожим при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышения в большинстве случаев были бессимптомными и не связаны с холестазом. Частота возникновения составляла 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВГН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин.

Не было зафиксировано увеличения частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с контрольными группами (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

У детей, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КФК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и взрослых схож.

В клинических исследованиях с участием детей в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раза от ВГН) наблюдалось у 1,1 % пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз от ВГН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Информацию о любых подозреваемых побочных реакциях следует сообщать в соответствии с требованиями законодательства.

При возникновении нежелательных проявлений, побочных реакций или отсутствии терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых температурных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Маратонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция;

Запани, Блок 1048, Кератея, 19001, Греция.