Romestin® 10

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku ROMESTIN® 5, ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20 (ROMESTIN 5, ROMESTIN 10, ROMESTIN 20)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera rosuwastatyny wapnia w przeliczeniu na rosuwastatynę: 5 mg, 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze:

5 mg: celuloza mikrokryształyczna; wapniowy diwodorofosforan bezwodny; laktoza jednowodna; sodowa krzemionka karboksymetylowa; króspowidon; talk; kwas stearynowy; barwnik Instacoat sol (hydroksypropyloceluloza, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171)); niebieski diamentowy (E 133); erytrozyna (E 127);

10 mg: celuloza mikrokryształyczna; wapniowy diwodorofosforan bezwodny; laktoza jednowodna; sodowa krzemionka karboksymetylowa; króspowidon; talk; kwas stearynowy; barwnik Instacoat sol (hydroksypropyloceluloza, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171)); żółć chinolinowa (E 104);

20 mg: celuloza mikrokryształyczna; wapniowy diwodorofosforan bezwodny; laktoza jednowodna; sodowa krzemionka karboksymetylowa; króspowidon; talk; kwas stearynowy; barwnik Instacoat sol (hydroksypropyloceluloza, polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171)); niebieski diamentowy (E 133); tartrazyna (E 102).

Postać leku. Tabletki powlekane o powłoce błonowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: jasnofioletowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej, z ryflowaną linią z jednej strony;

tabletki 10 mg: jasnożółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej;

tabletki 20 mg: tabletki o barwie od jasnozielonej do zielonej, okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane o powłoce błonowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę LDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL. Obniża również poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL oraz zwiększa poziom apoA-I (Tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I.

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb
(średnia skorygowana procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Tabela 1

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych pacjentów z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także dla pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LPNŻ około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LPNŻ zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W populacji ogólnej poziom cholesterolu LPNŻ zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu LPWŻ w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LPNŻ 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej – TKIMSA) podzielono losowo na dwie grupy i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej TKIMSA w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok (95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem TKIMSA a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwonnej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawki 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LPNŻ zmniejszyły się o 45 % (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i początkową wartością >20 % wg skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z początkową wartością ≥5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku powyżej 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelny skutek zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażone częstotliwością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach trwających 12 tygodni (n=176, 97 uczestników płci męskiej i 79 – żeńskiej) z kolejnym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników płci męskiej i 77 – żeńskiej) otwartego dozowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (na II–IV etapie rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V etapie rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LPNŻ zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LPNŻ poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w dwuletnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników płci męskiej i 110 – żeńskiej, etap rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoproteinów: cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol, cholesterol nieLPWŻ, cholesterol LPNŻ/cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol/cholesterol LPWŻ, triglicerydy/cholesterol LPWŻ, cholesterol nieLPWŻ/cholesterol LPWŻ, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymawczą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nieLPWŻ (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LPNŻ/cholesterolu LPWŻ, całkowitego cholesterolu/cholesterolu LPWŻ, cholesterolu nieLPWŻ/cholesterolu LPWŻ oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nieLPWŻ (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LPNŻ (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nieLPWŻ (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna podlega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydalana jest z moczem. Oколо 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pomocą białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym podawaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongoloidalnej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości mediany AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości mediany AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego – 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono oznak zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pomocą białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Dane przedkliniczne.

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnej niebezpieczeństwa dla człowieka na podstawie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjału kancerogennego. Specjalne testy dotyczące wpływu na gen hERG nie były oceniane. Reakcje niepożądane, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale zaobserwowano u zwierząt przy poziomach ekspozycji podobnych do klinicznych poziomów ekspozycji, to: w badaniach toksykologii przy wielokrotnym podawaniu zaobserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rosuwastatyny) u myszy, szczurów; w mniejszym stopniu wpływ na pęcherz żółciowy u psów; u małp nie zaobserwowano takich zmian. Ponadto u małp i psów przy stosowaniu wyższych dawek zaobserwowano toksyczność jąder. Toksyczność rozrodcza została stwierdzona u szczurów z mniejszą liczbą potomstwa, masą potomstwa i przeżyciem młodych przy dawkach toksycznych dla matki, gdy ekspozycja systemowa była wielokrotnie wyższa niż poziom ekspozycji terapeutycznej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych metod nieliekowych (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałym podwyższeniem aminotransferaz surowicy o nieustalonej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu aminotransferaz we krwi przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomyolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśni genetycznych;
• wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów

(patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ współleków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wchłaniania w wątrobie OATP1B1 oraz transporterów efluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, Tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 2). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlekowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny we krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz Tabela 2). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku Romestin®, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, Tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadzi do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz dawki lipidotwórcze (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadzi do wzrostu AUC rosuwastatyny 1,2-krotnie (Tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Romestin® a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwysiętnicze

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwysiętniczych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny we krwi o około 50%. Ten efekt jest mniej wyrażony, gdy leki przeciwwysiętnicze są stosowane 2 godziny po podaniu rosuwastatyny. Klinicznej istotności tej interakcji nie badano.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu CK i rabdomyolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhbitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhbitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także Tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rosuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę leku Romestin® należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, leczenie rosuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną leku Romestin® należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuwastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1-krotnie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Wpływ współleków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

Tabela 2

Leki/końbinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryna 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz na dobę; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz na dobę; silimarian 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rosuvastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Romestin® lub po zwiększeniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie stosowania leku Romestin® lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadzi do wzrostu AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów stosujących jednocześnie rosuvastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana przez kobiety w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Istnieją dane wskazujące, że klinicznie istotnej interakcji z digoksyną nie należy oczekiwać.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie przeprowadzono. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie dożylnej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub kombinowany) pozostaje nieznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację. Jeżeli konieczne jest leczenie kwasem fuzydowym w formie dożylnej, należy przerwać przyjmowanie rosuvastatyny na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. Zobacz także sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzący z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i był najczęściej tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość donoszenia o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy dawce 40 mg.

Równowartość kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (KK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy KK są znacząco podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórzonego badania potwierdza, że początkowa wartość KK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni o podłożu genetycznym w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• miotoksyczność w wywiadzie na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe poziomy KK są znacząco podwyższone (>5 razy powyżej GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy KK są znacząco podwyższone (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy KK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię lekiem Romestin lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą kontrolą. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu KK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Miażdżyca, miastenia okulistyczna.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny wywołują „de novo” lub nasilają istniejącą miażdżycę lub miastenię okulistyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie rosuwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania Romestinu w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści płynące z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Romestin w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z lekami doustnymi kwasu fuzydowego ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów wymagających stosowania doustnego kwasu fuzydowego leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fuzydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić niezwłoczne skorzystanie z pomocy medycznej, jeśli odczuwają objawy osłabienia, bólu lub wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie doustnego kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i prowadzić pod ścisłą kontrolą medyczną.

Romestin nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry.

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy przepisywaniu rosuwastatyny pacjentom należy poinformować o objawach i sygnaturach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie ich obserwować. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, stosowanie rosuwastatyny należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta podczas stosowania rosuwastatyny rozwinęła się poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS, leczenia rosuwastatyną nie należy nigdy ponawiać.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Romestin należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Romestin należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz we krwi przekracza trzykrotnie GGN. Częstość donoszenia o poważnych zjawiskach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Romestin.

Rasa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą leku Romestin u pacjentów zakażonych HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Romestinu u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Romestinu nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z potwierdzoną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Choroba płuc międzywistowata

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc międzywistowatej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię takiego stopnia, że wymaga ona odpowiedniego leczenia cukrzycy. To zagrożenie jednak przeważa korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn, dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK >10 razy powyżej GGN i objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym podczas przyjmowania rosuwastatyny powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko hamowania HMG-CoA-reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone dowody toksyczności rozrodczej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne”). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rosuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne, mało prawdopodobne jest, że rosuwastatyna będzie wpływać na taką zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie przyjętych wytycznych.

Romestin można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w przyszłości oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększać do następnego poziomu po upływie 4 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), ostateczne dopasowanie dawki do maksymalnej dawki 40 mg należy rozważyć wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego (w szczególności u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą poddawani regularnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Na początku stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego

Istnieją dane wskazujące, że zmniejszenie ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego osiągano przy dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku > 70 lat wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie rosuwastatyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrasta (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zalecane jest ocenienie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Romestin jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”). Zalecaną dawką początkową dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg; dawka 40 mg jest tym pacjentom przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rosuwastatyny.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W razie możliwości należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych i, w razie potrzeby, tymczasowo przerwać leczenie lekiem Romestin. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Romestinem, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę leku Romestin (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przepisać wyłącznie specjalista.

Można stosować dzieciom i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (etap Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg 1 raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę można zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg 1 raz na dobę w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o mocy 40 mg nie należy stosować dzieciom.

Dzieci w wieku do 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 6 lat nie były badane. W związku z tym lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i, w razie potrzeby, podjąć środki wspomagające. Należy monitorować funkcje wątroby i poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Działania niepożądane.

Niepożądane zjawiska występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Mniej niż 4% pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w kontrolowanych badaniach klinicznych przestało leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

Poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z rosuwastatyną na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia z okresu po rejestracji leków zawierających rosuwastatynę. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządowych (SOC).

Według częstości występowania działania niepożądane podzielono następująco: często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia endokrynologiczne: często − cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często − ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko − polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana − neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: częstość nieznana − kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często − zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko − podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko − świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana − zespół Stevensa-Johnsona, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony mięśni szkieletowych i tkanki łącznej: często – mialgia, rzadko − miopatia (w tym mięsienie), rabdomioliza, zespół typu tocznia, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana − zaburzenia ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami, immunozależna miopatia nekrotyzująca.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

1 Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

W wyniku analizy za pomocą pasków testowych stwierdzono występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub wyższej obserwowano u <1% pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% – w dawce 40 mg.

Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od braku lub śladów do wartości + obserwowano w dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz malał lub znikał spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Dane z badań klinicznych i obserwacji po rejestracji nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania leków zawierających rosuwastatynę odnotowano przypadki hematurii; dane z badań klinicznych wskazują na niską częstość jej występowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięsienie), a rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach >20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeżeli poziomy CK są podwyższone (>5 razy powyżej GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby interpłucnej, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi częściej obserwowano podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jednak profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd. (Romestin® 5, Romestin® 10, Romestin® 20).

lub

Ananta Medicare Limited (Romestin® 10, Romestin® 20).

Miejsce pochodzenia producenta oraz jego adres siedziby działalności.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Setyavedu Mandal, District Chittoor – 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

lub

Ananta Medicare Limited

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medicare Limited

Miejsce pochodzenia wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Stajszn Kort, Imperiał Warf, Taunmed Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.