Romestin® 10: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ROMESTIN® 5, ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20 (ROMESTIN 5, ROMESTIN 10, ROMESTIN 20)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

1 compressa contiene rosuvastatina calcica, calcolata come rosuvastatina, 5 mg, 10 mg oppure 20 mg;

Eccipienti:

5 mg: cellulosa microcristallina; fosfato monocalcico anidro; lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa; crospovidone; talco; acido stearico; colorante Instacoat sol (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171)); blu diamante (E 133); eritrosina (E 127);

10 mg: cellulosa microcristallina; fosfato monocalcico anidro; lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa; crospovidone; talco; acido stearico; colorante Instacoat sol (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171)); giallo chinolina (E 104);

20 mg: cellulosa microcristallina; fosfato monocalcico anidro; lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa; crospovidone; talco; acido stearico; colorante Instacoat sol (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, talco, diossido di titanio (E 171)); blu diamante (E 133); tartrazina (E 102).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore violetto chiaro, rivestite con film, con un segno di rottura su un lato;

compresse da 10 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro, rivestite con film;

compresse da 20 mg: compresse rotonde biconvesse di colore che va dal verde chiaro al verde, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, e aumenta i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I (Tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb
(variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

Tabella 1

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	Non-HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Il rosuvastatina è efficace nel trattamento di pazienti adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come quelli con diabete o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, il rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalla Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti che assumevano il medicinale alla dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il rosuvastatina è stato somministrato in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva delle dosi, la risposta all'assunzione di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo del rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrato in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di C-HDL quando somministrato in combinazione con niacina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham <10 % entro 10 anni), con valore medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea – IMT) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, il rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno (intervallo di confidenza al 95 %: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Il cambiamento rispetto al valore iniziale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento con rosuvastatina per la giustificazione dell'uso delle statine come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto del rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore iniziale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore iniziale ≥5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato comprendente esito fatale da eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati: infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Bambini

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane (n=173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (allo stadio II-IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente allo stadio II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 dei 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di C-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Questo studio (n=176) non è adatto per il confronto di effetti indesiderati rari.

Il rosuvastatina è stato inoltre studiato in uno studio aperto di due anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti è stata di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore iniziale di C-LDL, determinata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore iniziale di C-LDL, determinata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore iniziale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore iniziale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi d'età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori iniziali di altre variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-non-HDL, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto trigliceridi/C-HDL, rapporto C-non-HDL/C-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato, è stato studiato il rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimiba o aferesi hanno continuato a ricevere questo trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), del C-non-HDL (22,9 %, p=0,003) e dell'apolipoproteina B (17,1 %, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni dei livelli di trigliceridi, del rapporto C-LDL/C-HDL, del rapporto colesterolo totale/C-HDL, del rapporto C-non-HDL/C-HDL e del rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seguita da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di C-LDL (8,0 %), del colesterolo totale (6,7 %) e del C-non-HDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di C-LDL è stata mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL (21,0 %), del colesterolo totale (19,2 %) e del C-non-HDL (21,0 %) dal livello iniziale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sul rosuvastatina in tutte le sottopopolazioni di bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione di disturbi cardiovascolari (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma sanguigno si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

Il rosuvastatina viene ampiamente captato dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione del rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % del rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

Il rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che il rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9, con un ruolo minore dei CYP2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolito N-desmetilato e il metabolito lattone. Il metabolito N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo rispetto al rosuvastatina, mentre il metabolito lattone è considerato clinicamente inattivo. Al rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (sia la sostanza attiva assorbita che non assorbita), il resto viene eliminato con le urine. Circa il 5 % viene eliminato inalterato con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del medicinale dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'assunzione epatica del rosuvastatina avviene tramite il trasportatore di membrana OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica del rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica al rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica del rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica del rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedere la sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno rivelato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afroamericana.

Funzionalità renale compromessa

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolita N-desmetilato 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Funzionalità epatica compromessa

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione al rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, l'esposizione sistemica è stata almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compreso il rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'esposizione al rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione al rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Bambini

Due studi farmacocinetici sul rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al medicinale nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione al rosuvastatina è stata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Dati preclinici.

I dati preclinici non rivelano pericoli particolari per l'uomo sulla base di studi tradizionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogenico. Non sono stati valutati test speciali sull'effetto sul gene hERG. Gli effetti collaterali non osservati negli studi clinici ma osservati negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli clinici di esposizione sono stati i seguenti: negli studi di tossicologia a dosi ripetute sono state osservate alterazioni istopatologiche epatiche (probabilmente dovute all'azione farmacologica del rosuvastatina) nei topi e nei ratti; in misura minore, effetti sulla cistifellea nei cani; tali alterazioni non sono state osservate nelle scimmie. Inoltre, nei cani e nelle scimmie, con dosi più elevate, è stata osservata tossicità testicolare. La tossicità riproduttiva è stata osservata nei ratti con riduzione delle dimensioni della prole, del peso della prole e della sopravvivenza della prole a dosi tossiche per la madre, quando l'esposizione sistemica era di molte volte superiore al livello di esposizione terapeutica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti lipidolitici (ad esempio aferesi delle LDL) o nei casi in cui tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedere la sezione «Farmacodinamica»), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Rosuvastatina è controindicata:

nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel siero che superi di tre volte il limite superiore della norma (LSN);
nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min);
nei pazienti con miopatia;
nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
durante la gravidanza o l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma;
appartenenza alla razza mongoloide;
assunzione concomitante di fibrati

(vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici

La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine trasportatrici, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine trasportatrici può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», Tabella 2).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina sono stati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere Tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Anche se il meccanismo esatto di interazione non è noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un’attenta valutazione della correzione della dose di Romestin, in base all’aumento atteso dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», Tabella 2).

Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil determina un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di 2 volte (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sulla base dei dati degli studi, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ o = 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con l’assunzione concomitante di fibrati (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Anche per questi pazienti si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia determina un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (Tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra Romestin e ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno marcato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotta dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l’eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest’ultima. Anche se il meccanismo esatto non è noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha causato un peggioramento della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni con medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e del CYP3A4).

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 2)

Quando è necessario assumere rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di Romestin deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di Romestin deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Effetto dei medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

Tabella 2

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Sconosciuto	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Genfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC della rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eltopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazione dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
I dati riportati come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l’assunzione di rosuvastatina in combinazione e quella somministrata singolarmente. I dati espressi in percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con rosuvastatina assunta singolarmente. L’aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓. * Sono stati condotti diversi studi sull’interazione a dosi diverse di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, all’inizio del trattamento con Romestin® o quando si aumenta il dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L’interruzione del trattamento con Romestin® o la riduzione del dosaggio possono portare a una diminuzione dell’INR. In questi casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali determina un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, tale combinazione è stata ampiamente utilizzata da donne nei trial clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Sono disponibili dati che indicano che non è attesa un’interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o combinato) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se necessario un trattamento con acido fusidico sistemico, l’assunzione di rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Bambini

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi renali gravi durante i periodi post-marketing è più elevata con l’assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sui muscoli scheletrici

Disturbi muscolari scheletrici, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’associazione di ezetimibe a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale associazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina durante il periodo post-marketing è stata più elevata alla dose di 40 mg.

Livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono notevolmente elevati (>5 volte il LSN), è necessario effettuare un nuovo esame entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il risultato del test di conferma mostra che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
condizioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
assunzione concomitante di fibrati.

Per tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli iniziali di CK sono notevolmente elevati (>5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, devono essere misurati i livelli di CK. L’uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5 x LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 x LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, è possibile riprendere la terapia con Romestin® 10 o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunopatologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l’interruzione della terapia con statine.

Miastenia grave, miastenia oculare.

In singoli casi sono stati riportati effetti indotti de novo o l’aggravamento di una miastenia grave o miastenia oculare esistente da parte delle statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione di rosuvastatina deve essere interrotta. Sono stati riportati ricadute con la ripresa dell’uso dello stesso o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un aumento dell’effetto sui muscoli scheletrici in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA. Pertanto, l’uso di Romestin® in associazione con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo ottenuto con la modulazione dei livelli lipidici mediante l’associazione di Romestin® con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi legati all’uso di tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Per i pazienti che necessitano di acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata dell’assunzione di acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano acido fusidico in associazione a statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi muscolari come debolezza, dolore o sensibilità. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Romestin® non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come setticemia, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi.

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti a cui viene prescritta rosuvastatina devono essere comunicati i segni e i sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano tali reazioni, l’uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerato un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SJS o DRESS durante il trattamento con rosuvastatina, il trattamento con rosuvastatina non deve essere ripreso in futuro.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Romestin® deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di controllare i parametri biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L’uso di Romestin® deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con l’assunzione della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Romestin®.

Razza

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell’esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con Romestin® nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose di Romestin® in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Romestin® non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Intolleranza al lattosio

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con accertata intolleranza a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tra le manifestazioni di questa malattia rientrano dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

L’osservazione della crescita lineare (altezza), del peso corporeo, dell’IMC (indice di massa corporea) e delle caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull’IMC o sullo sviluppo sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con rosuvastatina.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il rischio potenziale derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il possibile beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato prove limitate di tossicità riproduttiva (vedi sezione «Dati preclinici»). Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento, la terapia deve essere interrotta immediatamente.

La rosuvastatina penetra nel latte delle ratte. Non sono disponibili dati riguardo alla penetrazione del medicinale nel latte materno nell’uomo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Tuttavia, durante il trattamento si deve considerare la possibilità di capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard ipocolesterolemizzante, da seguire anche durante la terapia. La dose deve essere stabilita individualmente in base all’obiettivo terapeutico e all’efficacia del trattamento, seguendo le raccomandazioni delle linee guida attualmente accettate.

Romestin può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli che precedentemente hanno assunto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto dei livelli di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’assunzione del farmaco alla dose di 40 mg si osservano reazioni avverse più frequenti rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare in pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Esistono dati che dimostrano una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l’uso del farmaco alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Uso nei pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non si osserva un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Non esiste esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Romestin è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide si è osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Certi tipi di polimorfismo genetico possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (incluso rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e certi inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con Romestin. Se l’uso concomitante di questi medicinali con Romestin non può essere evitato, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi dell’associazione e adeguatamente aggiustare la dose di Romestin (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei bambini

L’uso del farmaco nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂II–V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno.

La dose abituale nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire anche durante il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere utilizzate nei bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il farmaco non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina negli studi clinici controllati ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse.

Di seguito è riportato il profilo delle reazioni avverse alla rosuvastatina basato su dati di studi clinici e sull'ampia esperienza post-commercializzazione con medicinali contenenti rosuvastatina. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC).

Per frequenza, le reazioni avverse sono classificate come segue: comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Disturbi endocrini: comune − diabete mellito1.

Disturbi psichiatrici: frequenza non nota – depressione.

Sistema nervoso: comune − cefalea, capogiri; molto raro − polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota − neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota − tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune − stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro − aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune − prurito, eruzione cutanea, orticaria; frequenza non nota − sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: comune – mialgia; raro − miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, sindrome da lupus, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota − alterazioni dei tendini, talvolta complicate da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Apparato urinario e reni: molto raro – ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

1 La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse tende a dipendere dalla dose.

Effetti sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Cambiamenti nel contenuto proteico delle urine da assente o tracce a ++ o superiore sono stati osservati in <1% dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg.

Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando la terapia. Sulla base di dati di studi clinici e osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato alcun legame causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi >20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l'uso di alcuni statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

disturbo della funzione sessuale;
singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

La frequenza delle segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane, nei bambini e negli adolescenti si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di creatina chinasi >10 volte superiore al limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd. (ROMESTIN® 5, ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20).

oppure

Ananta Medikear Limited (ROMESTIN® 10, ROMESTIN® 20).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sedyavedu Mandal, Distretto di Chittor – 517 588, Stato di Andhra Pradesh, India.

oppure

Ananta Medikear Limited

Chak 17 ML, Agro food park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.