Ripronat

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku RIPRONAT (RIPRONAT)

SkÅ ad:

substancja czynna: mildronÄ t;

1 kapsuÅ a twarda zawiera mildronianu dihydrat 250 mg;

substancje pomocnicze: skrobia prażymalna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia;

kapsuŠa: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), żelatyna.

Postać leku. KapsuŠy twarde.

Gųwne cechy fizykochemiczne: twarde kapsuÅ y żelatynowe, rozmiar nr 1, czapka i korpus matowe żółte, zawierajÄ ce proszek od biaÅ‚ego do prawie biaÅ‚ego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki dziaÅ‚ajÄ ce na ukÅ‚ad sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Mildronian. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie meldonium na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainohydrolazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych – w komórkach. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy obniżeniu stężenia karnityny, opóźnia się beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntazę tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo wzrasta ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego wzrasta stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wysiłkowej wykazała, że zmniejsza on częstotliwość i nasilenie napadów dławicy piersiowej oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą meldonium jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antyprzewodowej CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I–III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując poważnych działań niepożądanych. Zaznaczono jednak, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, ból głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS

Badania na zwierzętach wykazały działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Optymalizuje on ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium wykazuje działanie stymulujące na CNS – zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także działanie antystresowe – stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekłe niedokrwienie mózgu). Normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki przywróceniu funkcji fizycznych organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu meldonium maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po podaniu dawek powtarzanych – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 1–3 godziny. Biodostępność po doustnym przyjęciu wynosi 78 %. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 78 %. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biota transformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Wydalanie nerek ma istotne znaczenie w eliminacji meldonium i jego metabolitów z organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki okres półtrwania (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Przy stosowaniu dawek powtarzanych t1/2 się różni. Te wyniki wskazują na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których występuje podwyższona biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renyna-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie się lipidów w komórkach wątroby. Nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W terapii skojarzonej w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu krążenia: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu krążenia;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwko dławicy piersiowej w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej, glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi w leczeniu niewydolności serca.

Meldonium można łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi, lekami przeciwwybuchowymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne oraz inne leki obniżające ciśnienie krwi i naczynia obwodowe rozszerzające.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem stwierdzono pozytywne działanie terapii skojarzonej (rozkurcz głównych arterii, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania preparatów żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawił się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/reperfuzją obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium blokera α2-adrenergicznego jochimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NOA) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować leku jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Особliwości stosowania.

Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek lekkiego lub średniego stopnia nasilenia w wywiadzie. Podczas leczenia tych pacjentów należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek.

Ze względu na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań na zwierzętach w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Stosować wewnątrz, przed lub po posiłku. Kapsułki przełykać, popijając wodą.

Z uwagi na możliwy efekt pobudzający, lek zaleca się stosować w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Choroby serca i układu naczyniowego, zaburzenia krążenia mózgowego

Lek stosuje się w dawce 500–1000 mg na dobę. Dawkę dobową można przyjąć jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Zmniejszona sprawność, przeciążenie i okres rekonwalescencji

Lek należy stosować w dawce 500 mg na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Leczenie można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ meldonium jest wydalane z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu ciężkości należy stosować mniejszą dawkę leku.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy

Nie ma doniesień o przypadkach przedawkowania. Meldonium jest małotoksyczne i nie powoduje niebezpiecznych działań niepożądanych. Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne.

Leczenie

Terapia objawowa. W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek. Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Zaburzenia układu odpornościowego:

często – reakcje alergiczne*; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego pochodzenia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne:

rzadko – pobudzenie, uczucie lęku, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego:

często – ból głowy*; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, niestabilność chodu, stan przedobojawowy, omdlenie.

Zaburzenia serca:

rzadko – zmiana rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicie serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Zaburzenia układu naczyniowego:

rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryz hipertensyjny, zaczerwienienie, bladość skóry.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej:

rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

często – dyspepsja*; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:

rzadko – wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowego, szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

rzadko – polakiuria.

Zaburzenia ogólne i miejsca wstrzyknięcia:

rzadko – osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot.

Badania:

rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia*.

W związku z zastosowaniem meldoniu opisywano bóle w górnej części brzucha oraz migreny.

* Działania niepożądane obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 ºC w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsułek w blistrze, 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria nabycia.

Na receptę.

Producent.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S.
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce produkcji i adres działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.