Ripronat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

principio attivo: mildronato;

1 capsula dura contiene mildronato diidrato 250 mg;

sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di calcio;

capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule gelatinose dure di dimensione n. 1, con cappuccio e corpo di colore giallo opaco, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sostanze che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Altri farmaci cardiologici. Mildronato. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-buiterobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

Influenza sulla biosintesi della carnitina

Il mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-buiterobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di mildronato diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia del mildronato sia l'aumento della tolleranza cellulare allo stress (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il mildronato è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, il mildronato, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa protezione contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Esibisce un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del mildronato di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del mildronato nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia del mildronato nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA I–III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, il 59–78% dei pazienti inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II è stato riclassificato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che il mildronato può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del mildronato includono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nel caso di insufficienza cardiaca grave, il mildronato deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti convenzionali.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il mildronato possiede un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il mildronato è efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinandone la reattività.

È stato studiato l'effetto del mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di guarigione.

È stato stabilito che il mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Il mildronato esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit neurologici nel periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione dei paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale singola di mildronato, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è di 2,23-2,43 µg/ml, mentre dopo dosi ripetute è di 2,77 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–3 ore. La biodisponibilità per via orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione

Il mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo ematico. Il volume di distribuzione è di 88,07±8,56 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati su animali sperimentali è stato stabilito che il mildronato viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale gioca un ruolo importante nell'eliminazione del mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione orale singola, il periodo di emivita (t1/2) è di circa 3,5-4 ore. Con dosi ripetute, il t1/2 differisce. Questi risultati indicano un possibile accumulo del mildronato nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica o renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, il 3-idrossimildronato) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli esami istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull’efficacia e sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi per il trattamento dell’angina stabile da sforzo, con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’uso concomitante di meldonio con lisinopril ha mostrato un effetto positivo della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

L’uso concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L’uso di meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico addizionale.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni cardiache indotte dall’azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso di meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell’immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio riduceva la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l’uso prima della terapia con meldonio di un alfa2-bloccante come lo yohimbina alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell’ossido nitrico (NO-sintasi) come N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Il medicinale non deve essere usato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico. Durante il trattamento di tali pazienti, è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale.

A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio penetra nel latte materno. Non è noto se il meldonio penetri nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Assumere per via orale durante o dopo i pasti. Inghiottire le capsule con acqua.

A causa dell'effetto stimolante potenziale, il medicinale va assunto nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie del cuore e del sistema vascolare, disturbi della circolazione cerebrale

Il medicinale deve essere assunto alla dose di 500–1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure divisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Diminuita capacità lavorativa, affaticamento e periodo di recupero

Il medicinale deve essere assunto alla dose di 500 mg al giorno. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale può rendersi necessaria una riduzione della dose del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il meldonio viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata deve essere somministrata una dose inferiore del medicinale.

Bambini

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, il medicinale è controindicato in tali pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non ci sono segnalazioni di casi di sovradosaggio. Il meldonio è poco tossico e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento

Terapia sintomatica. In caso di grave sovradosaggio è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza secondo MedDRA: comune (≥1/100, <1/10), raro (≥1/10000, <1/1000).

Dal sistema immunitario:

comune – reazioni allergiche*; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche.

Dall'apparato psichico:

raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dall'apparato nervoso:

comune – cefalea*; raro – parestesia, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigine, capogiro, alterazione della deambulazione, stato presincopale, sincope.

Dall'apparato cardiaco:

raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia / tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace / dolore toracico.

Dall'apparato vascolare:

raro – aumento / diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore cutaneo.

Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino:

raro – infiammazione alla gola, tosse, dispnea, apnea.

Dall'apparato gastrointestinale:

comune – dispepsia*; raro – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

raro – eruzioni cutanee, eruzioni generali / maculose / papulose, prurito.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dai reni e dai dotti urinari:

raro – poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro – debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema alle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudorazione fredda.

Esami:

raro – alterazioni nell'elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

In relazione all'uso di meldonio sono stati riportati dolori nella parte superiore dell'addome e emicranie.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell'imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister, 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ş./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.