Revolad™

I N S T R U K C J A dotyczaca stosowania leku Revolad™ (REVOLADE™)

Skład:

substancja czynna: eltrombopag;

1 tabletka zawiera 25 lub 50 mg eltrombopagu (w postaci ołaminianu eltrombopagu);

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, povidon K30, sodowa sól glikolu krochmalu (typ A); powłoka Opadry White YS-1-7706-G: hipromeloza, makrogol 400, dwutlenek tytanu (E 171), polisorbat 80 (dla tabletek 25 mg); powłoka Opadry Brown 03B26716: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172) (dla tabletek 50 mg).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletka 25 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, białe, z oznaczeniem GS NX3 oraz 25 po jednej stronie; tabletki 50 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, brązowe, z oznaczeniem GS UFU oraz 50 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwkrwotoczne, systemowe środki hemostatyczne.

Kod ATX B02BX05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Trombopoetyna jest głównym cytokinem biorącym udział w regulacji megakariopoezy i produkcji płytek krwi oraz jest endogennym ligandem receptorów trombopoetyny. Eltrombopag wiąże się z transbłonową domeną ludzkich receptorów trombopoetyny i inicjuje kaskadę sygnałów podobną, ale nie identyczną do tej wywoływanej przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek prekursorowych w szpiku kostnym.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania u pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) trombocytopenią (ITP)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów z wcześniejszym leczeniem przewlekłej ITP oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).

Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag z innymi opcjami leczenia (np. splenektomią). Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć kwestię długoterminowego bezpieczeństwa eltrombopagu.

Dzieci (w wieku 1–17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania eltrombopagu u dzieci oceniano w dwóch badaniach.

TRA115450 (PETIT2): punktem końcowym podstawowym była odpowiedź trwała, zdefiniowana jako odsetek osób otrzymujących eltrombopag, u których liczba płytek krwi wynosiła ≥50 000/μl przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku terapii ratunkowej) w okresie od 5. do 12. tygodnia fazy podwójnie ślepej randomizowanej. Uczestnicy mieli potwierdzoną przewlekłą ITP trwającą co najmniej 1 rok i nie odpowiadali na co najmniej jeden wcześniejszy lek przeciwtrombocytopeniczny, mieli nawrót choroby podczas takiej terapii lub nie byli w stanie kontynuować innego leczenia ITP z przyczyn medycznych oraz mieli liczbę płytek krwi <30 000/μl. 92% pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n=63) lub placebo (n=29) i podzielonych na trzy grupy wyjściowe. Dawkę eltrombopagu można było dostosowywać w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Ogólnie znacznie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) w porównaniu z grupą placebo (3%) osiągnął punkt końcowy podstawowy (stosunek szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9], p <0,001). Wynik ten był spójny we wszystkich trzech grupach wiekowych (tabela 1).

Tabela 1

Trwała odpowiedź płytkowa u dzieci z przewlekłą ITP według wieku

ДВ — brak danych

Statystycznie mniejsza liczba pacjentów otrzymujących eltrombopag wymagała terapii ratunkowej w okresie randomizowanym w porównaniu z grupą placebo (19% [12/63] vs 24% [7/29], p=0,032).

Na poziomie wyjściowym 71% osób w grupie otrzymującej eltrombopag i 69% w grupie placebo zgłosiło jakiekolwiek krwawienie (stopień 1–4 wg WHO). Po 12 tygodniach odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, którzy zgłosili jakiekolwiek krwawienie, zmniejszył się o połowę w stosunku do poziomu wyjściowego (36%). W porównaniu po 12 tygodniach 55% pacjentów otrzymujących placebo zgłosiło jakiekolwiek krwawienie.

Uczestnikom umożliwiono zmniejszenie dawki wyjściowej terapii ITP wyłącznie w otwartym okresie badania, a 53% (8/15) pacjentów mogło zmniejszyć dawkę wyjściowej terapii ITP (n=1) lub całkowicie ją odstawić (n=7), głównie kortykosteroidy, bez konieczności terapii ratunkowej.

TRA108062 (PETIT): punktem końcowym pierwotnym była frakcja uczestników, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥50 000/μl co najmniej raz w okresie od 1. do 6. tygodnia okresu randomizowanego. Pacjenci nie odpowiadali co najmniej na jeden poprzedni cykl terapii ITP lub mieli nawrót choroby podczas takiej terapii oraz liczbę płytek krwi <30 000/μl (n=67). W okresie randomizowanym badania uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do otrzymywania eltrombopagu (n=45) lub placebo (n=22) i podzieleni na trzy grupy wyjściowe. Dawkę eltrombopagu można było dostosować w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta.

Ogólnie znacznie większa frakcja pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%), w porównaniu z grupą placebo (32%), osiągnęła punkt końcowy pierwotny (stosunek szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3], p=0,011).

Odpowiedź trwała została odnotowana u 50% tych, którzy uzyskali początkową odpowiedź, w okresie 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 oraz w okresie 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT.

Badania u pacjentów z trombocytopenią związaną z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C

Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu trombocytopenii u pacjentów z WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach. W badaniu ENABLE 1 stosowano peginterferon alfa-2a plus rybawirynę w leczeniu przeciwwirusowym, a w badaniu ENABLE 2 — peginterferon alfa-2b i rybawirynę. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim.

Ciężka anemia aplastyczna

Eltrombopag badano w jednogrupowym, otwartym badaniu jednoośrodkowym u 43 pacjentów z ciężką anemią aplastyczną i oporną trombocytopenią po co najmniej jednym cyklu terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl.

U większości uczestników, 33 (77%), uznano pierwotną oporność choroby, zdefiniowaną jako brak odpowiedzi na poprzednią IST w odniesieniu do dowolnego parametru. U pozostałych 10 uczestników stwierdzono niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na poprzednie leczenie. Wszyscy 10 otrzymali co najmniej 2 poprzednie schematy IST, a 50% — co najmniej 3 poprzednie schematy IST. Wykluczono z badania pacjentów z anemią Fanconiego, infekcją nieodpowiednio reagującą na leczenie, obecnością klonu PNH w neutrofilach na poziomie ≥50%.

Na poziomie wyjściowym mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, poziom hemoglobiny — 8,4 g/dl, ALC — 0,58 × 10⁹/l, a bezwzględna liczba retikulocytów — 24,3×10⁹/l. 86% pacjentów było uzależnionych od przetaczania erytrocytów, a 91% — od przetaczania płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała co najmniej 2 poprzednie cykle IST. Trzech pacjentów miało patologie cytogenetyczne na poziomie wyjściowym.

Punkt końcowy pierwotny stanowiła odpowiedź hematologiczna oceniona po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnienie jednego lub więcej z następujących kryteriów: wzrost liczby płytek krwi o 20 000/μl w stosunku do poziomu wyjściowego lub stabilizację liczby płytek krwi przy niezależności od przetaczania przez co najmniej 8 tygodni; wzrost poziomu hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek erytrocytów o ≥4 w ciągu 8 kolejnych tygodni; wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ALC) o 100% lub wzrost ALC >0,5 × 10⁹/l.

Odsetek odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; 95% CI 25, 56), przy czym większość odpowiedziała według jednego parametru (13/17, 76%), podczas gdy po 12 tygodniach odnotowano 3 odpowiedzi według dwóch parametrów i 1 odpowiedź według trzech parametrów. Leczenie eltrombopagiem przerywano po 16 tygodniach, jeśli nie osiągnięto odpowiedzi hematologicznej lub niezależności od przetaczania. Pacjenci, którzy odpowiedzieli, kontynuowali leczenie w rozszerzonej fazie badania. Ogółem do tej fazy zakwalifikowało się 14 pacjentów. U 9 z nich osiągnięto odpowiedź według wielu parametrów, 4 z 9 kontynuowało terapię, a 5 zmniejszyło dawkę eltrombopagu i utrzymywało odpowiedź (mediana obserwacji — 20,6 miesiąca, zakres — od 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostali 5 pacjentów przerwali terapię: trzech — z powodu nawrotu po 3 miesiącach fazy rozszerzonej.

Podczas leczenia eltrombopagiem 59% (23/39) pacjentów osiągnęło niezależność od przetaczania płytek krwi (28 dni bez przetaczania), a 27% (10/37) osiągnęło niezależność od przetaczania erytrocytów (56 dni bez przetaczania). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 27 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania płytek krwi u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 287 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy nie odpowiedzieli, wyniósł 29 dni (mediana). Najdłuższy okres niezależności od przetaczania erytrocytów u tych, którzy odpowiedzieli, wyniósł 266 dni (mediana).

Ponad 50% tych, którzy odpowiedzieli i byli uzależnieni od przetaczania na poziomie wyjściowym, osiągnęło zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie zarówno płytek krwi, jak i erytrocytów o >80% w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wstępne dane badania potwierdzającego (badanie ELT116826), trwającego nierandomizowanego, otwartego badania fazy II jednogrupowego, przeprowadzonego u pacjentów z oporną CAA, wykazały spójne wyniki. Dane są ograniczone do 21 z planowanych 60 pacjentów z odpowiedzią hematologiczną, o której zgłoszono u 52% pacjentów po 6 miesiącach. Odpowiedź według wielu parametrów odnotowano u 45% pacjentów.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu po podaniu preparatu w leczeniu dorosłych z idiopatyczną trombocytopenią samoistną (ITP), są następujące: po podaniu preparatu w dawce 50 mg raz dziennie maksymalna stężenie preparatu (Cmax) wynosi 8,01 μg/ml (6,73; 9,53), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 108 μg·h/ml (88; 134). Po podaniu preparatu w dawce 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 12,7 μg/ml (11,0; 14,5), a AUC — 168 μg·h/ml (143, 198).

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu po podaniu preparatu w leczeniu dorosłych z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C) są następujące: po podaniu preparatu w dawce 50 mg raz dziennie maksymalne stężenie preparatu (Cmax) wynosi 9,08 μg/ml (7,96; 10,35), a pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) — 166 μg·h/ml (143; 192). Po podaniu preparatu w dawce 75 mg raz dziennie Cmax wynosi 16,71 μg/ml (14,26; 19,58), a AUC — 301 μg·h/ml (250; 363). Po podaniu preparatu w dawce 100 mg raz dziennie Cmax wynosi 19,19 μg/ml (16,81; 21,91), a AUC — 354 μg·h/ml (304; 411). W ten sposób przy podaniu równych dawek eltrombopagu ekspozycja na niego w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C jest wyższa niż w leczeniu pacjentów z ITP.

Wchłanianie i biodostępność.

Stężenie szczytowe eltrombopagu osiągane jest w ciągu 2–6 godzin po podaniu doustnym. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwstrzążowymi i innymi substancjami zawierającymi kationy wielowartościowe, takimi jak produkty mleczne i suplementy mineralne, znacząco zmniejsza stężenie eltrombopagu. W badaniu bioavailability u dorosłych stosowanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej pozwoliło osiągnąć wartość AUC(0-∞) o 22% wyższą niż przy stosowaniu tabletek. Absolutna biodostępność eltrombopagu po podaniu człowiekowi nie została ustalona. Na podstawie wydalania z moczem i metabolitów z kałem, wchłanianie doustne substancji związanych z lekiem po podaniu pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu wynosi około 52%.

Rozkład

Eltrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (>99,9%), głównie z albuminą. Eltrombopag jest substratem białka oporności nowotworów piersi (BCRP), ale nie jest substratem glikoproteiny P ani transporterów oligopeptydów organicznych.

Metabolizm.

Eltrombopag jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę, utlenianie i koniugację z kwasem glukuronkowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu z wykorzystaniem znacznika radioaktywnego eltrombopag odpowiadał za około 64% AUC radioaktywnego węgla w osoczu. Wykryto niewielkie metabolity powstałe w wyniku glukuronidacji i utleniania, z których każdy odpowiadał za mniej niż 10% radioaktywności osocza. Na podstawie danych badania z wykorzystaniem znacznika radioaktywnego u ludzi oczekuje się, że około 20% dawki jest metabolizowane drogą utleniania. Na podstawie badań in vitro ustalono, że izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za metabolizm drogą utleniania, izoenzymy uridydynodifosfoglikuronotransferazy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację, a bakterie z dolnych odcinków przewodu pokarmowego mogą odpowiadać za proces hydrolizy leku.

Eliminacja.

Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Wydalany jest głównie z kałem (59%), 31% dawki wykrywa się w moczu w postaci metabolitów. Niezmienionego eltrombopagu w moczu nie wykryto. Niezmieniony eltrombopag wydzielany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21–32 godziny.

Interakcje farmakokinetyczne.

Na podstawie badań z wykorzystaniem znacznika radioaktywnego eltrombopagu można stwierdzić, że glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w jego metabolizmie. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że enzymy UGT1A1 i UGT1A3 odpowiadają za glukuronidację eltrombopagu. Eltrombopag był inhibitory kilku enzymów UGT in vitro. Klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem glukuronidacji nie należy oczekiwać ze względu na ograniczony wpływ poszczególnych enzymów UGT na proces glukuronidacji eltrombopagu i potencjalnych leków współadministracyjnych.

Około 21% dawki eltrombopagu może być metabolizowane drogą utleniania. Badania z wykorzystaniem mikrosom wątroby ludzkiej wykazały, że enzymy CYP1A2 i CYP2C8 odpowiadają za utlenianie eltrombopagu. Badania in vitro i in vivo wykazały, że eltrombopag nie jest inhibitory enzymów CYP.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag jest inhibitory transporterów OATP1B1 i białka oporności nowotworów piersi (BCRP); eltrombopag zwiększał ekspozycję na substancję rozuwastatyny OATP1B1 i BCRP w klinicznym badaniu interakcji leków. W klinicznych badaniach z użyciem eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%. Jednoczesne podanie 200 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP) zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podanie 600 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUCinf eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%.

Eltrombopag tworzy chelatowe kompleksy z kationami wielowartościowymi, takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk.

W badaniach in vitro wykazano, że eltrombopag nie jest substratem dla transporterów oligopeptydów organicznych, OATP1B1, ale jest jego inhibitory (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]). W badaniach in vitro wykazano również, że eltrombopag jest inhibitory i substratem transporterów białka oporności nowotworów piersi (BCRP) (wartość IC50 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Osobne grupy pacjentów

Niewydolność nerek.

Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu preparatu dorosłym pacjentom z niewydolnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zmniejszała się o 32% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, o 36% — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i o 60% — u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Choć zazwyczaj u pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zmniejszenie stężenia eltrombopagu w osoczu, istnieje znacząca zmienność parametrów ekspozycji przy porównaniu pacjentów z niewydolnością nerek i zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością nerek należy podawać eltrombopag z ostrożnością i w warunkach ciągłego monitorowania, np. poprzez pomiar kreatyniny surowicy i/lub analizę moczu. Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby.

Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu preparatu dorosłym pacjentom z niewydolnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg AUC eltrombopagu zwiększała się o 41% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, o 80% — u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i o 93% — u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników. Istnieje znacząca zmienność parametrów ekspozycji przy porównaniu pacjentów z niewydolnością wątroby i zdrowych ochotników.

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podawaniu wielokrotnym badano metodą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 28 zdrowych ochotników i 714 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby innej etiologii). Spośród 714 pacjentów 642 miało łagodne zaburzenie funkcji wątroby, 67 — umiarkowane zaburzenie funkcji wątroby i 2 — ciężkie zaburzenie funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym stopniem niewydolności wątroby mieli AUC eltrombopagu w osoczu o około 111% wyższe (95% CI: od 45% do 283%) w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników, a pacjenci z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby mieli AUC eltrombopagu w osoczu o 183% wyższe (95% CI: od 90% do 459%) w porównaniu z odpowiednim parametrem u zdrowych ochotników.

Dlatego eltrombopag nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (skala Childa-Pugha ≥ 5), chyba że oczekiwana korzyść z leczenia przeważa ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjentom z niewydolnością wątroby należy podawać eltrombopag z ostrożnością. Pacjentom z przewlekłą ITP i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz dziennie.

Pochodzenie rasowe.

Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego pacjenta na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z ITP (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z ITP pochodzenia wschodnioazjatyckiego wartości AUC eltrombopagu były o około 49% wyższe niż u pacjentów innych ras, głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt „Sposób stosowania”).

Wpływ pochodzenia wschodnio/szczególnie azjatyckiego pacjenta (np. chińskiego, japońskiego, tajwańskiego, koreańskiego lub tajskiego) na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (145 — pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 — pochodzenia południowo-wschodnioazjatyckiego). Na podstawie oszacowań analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów pochodzenia wschodnio/południowo-wschodnioazjatyckiego wartości AUC eltrombopagu były o około 55% wyższe niż u pacjentów innych ras, głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt „Sposób stosowania”).

Płeć.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 111 zdrowych dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z ITP (57 kobiet). Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentek z ITP wartości AUC eltrombopagu były o około 23% wyższe niż u pacjentów płci męskiej, bez korekty za masę ciała.

Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 635 pacjentów z WZW C (260 kobiet). Na podstawie modelowania u kobiet z WZW C wartości AUC eltrombopagu były o około 41% wyższe niż u mężczyzn.

Wiek.

Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki u 28 zdrowych osób, 673 pacjentów z WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą innej etiologii w wieku od 19 do 74 lat. Dane farmakokinetyczne eltrombopagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są niedostępne. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów starszych (> 65 lat) wartości AUC eltrombopagu w osoczu były o 41% wyższe w porównaniu z młodszych pacjentów.

Dzieci (od 1 do 17 roku życia)

Na podstawie danych z badań klinicznych wydalanie eltrombopagu z osocza po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Wpływ rasy i płci na parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i dorosłych pacjentów jest zgodny. Wartości AUC eltrombopagu w osoczu u pacjentów pochodzenia wschodnio/południowo-wschodnioazjatyckiego były o około 43% wyższe niż u pacjentów innych ras. Wartości AUC eltrombopagu w osoczu u pacjentek z ITP były o około 25% wyższe niż u pacjentów płci męskiej.

Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci z ITP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci z ITP (50 mg raz dziennie)

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z przewlekłą immunologiczną (idiopatyczną) purpurą małopłytkową w wieku od jednego roku, którzy nie odpowiadają na leczenie innymi lekami (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Leczenie małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu C, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikikiem utrudniającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwość kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie.

Leczenie dorosłych pacjentów z ciężką nabytej anemią aplastyczną (CAA), którzy nie byli wcześniej leczeni immunosupresyjnie lub którzy słabo odpowiadali na wcześniejsze leczenie i nie kwalifikują się do przeszczepienia komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na eltrombopag lub którykolwiek z innych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ eltrombopagu na inne leki

Inhibitory HMG-CoA (hydroksymetyloglutarylo-koenzym A) reduktazy.

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem organicznych transporterów anionowych polipeptydowych (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), ale jest inhibitorem tych transporterów. Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem BCRP. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz dziennie przez 5 dni w połączeniu z pojedynczą dawką 10 mg substratu OATP1B1 i BCRP – rosuwastatyny – u 39 zdrowych dorosłych ochotników spowodowało zwiększenie Cmax rosuwastatyny w osoczu o 103 % (90% przedział ufności [PU]: 82%, 126%) i AUC0-∞ o 55 % (90% PU: 42%, 69%). Oczekuje się również interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i simwastatyną. W przypadku współlekowania z eltrombopagiem należy zmniejszyć dawki statyn i dokładnie monitorować działania niepożądane wywołane przez statyny.

Substraty OATP1B1 i BCRP.

Eltrombopag należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi substratami OATP1B1 (np. metotreksatem) i BCRP (np. topotekanem i metotreksatem).

Substraty cytochromu P450

Badania z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka wykazały, że eltrombopag (w dawce do 100 µM) in vitro nie hamuje enzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 i 4A9/11 oraz hamuje CYP2C8 i CYP2C9, gdy w pomiarach wykorzystuje się paklitaksel i diklofenak jako substraty testowe. Podawanie 75 mg eltrombopagu 24 zdrowym mężczyznom ochotnikom nie hamowało ani nie indukowało metabolizmu substratów testowych dla 1A2 (kofeiny), 2C19 (omeprazolu), 2C9 (flurbiprofenu) ani 3A4 (midazolamu). W przypadku współlekowania eltrombopagu z substratami CYP450 nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji.

Inhibitory proteazy WZW.

Korekty dawki nie wymaga się, gdy eltrombopag stosuje się łącznie z telaprewirem lub boceprevirem. Współpodawanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie zmienia stężenia telaprewiru w osoczu.

Wspólne podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 200 mg z 800 mg bocepreviru co 8 godzin nie zmienia AUC(0-τ), ale zwiększa Cmax o 20 % i zmniejsza Cmin o 32 %. Kliniczna istotność zmniejszenia Cmin nie została ustalona; zaleca się dokładne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie supresji WZW.

Wpływ innych leków na eltrombopag

Cyklosporyna.

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności nowotworu piersi (BCRP). Zmniejszenie wpływu eltrombopagu obserwowano przy współlekowaniu 200 mg i 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP). Jednoczesne podanie 200 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25 % i 18 %. Jednoczesne podanie 600 mg cyklosporyny zmniejszało Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Korekta dawki eltrombopagu podczas leczenia jest dokonywana na podstawie liczby płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy monitorować co najmniej raz w tygodniu przez 2–3 tygodnie po rozpoczęciu współlekowania eltrombopagu z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi.

Wielowartościowe kationy (wiązanie chelatowe)

Eltrombopag tworzy chelaty z wielowartościowymi kationami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, selen i cynk. Podanie eltrombopagu w dawce pojedynczej 75 mg wraz z poliwartościowym lekiem przeciwwskazanym na nadkwasotę zawierającym kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejszyło AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu krwi o 70 % i Cmax o 70 %. Leki przeciwwskazane na nadkwasotę, produkty mleczne oraz inne substancje zawierające wielowartościowe kationy, takie jak suplementy mineralne, należy przyjmować najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po podaniu eltrombopagu, aby zapobiec istotnemu zmniejszeniu wchłaniania eltrombopagu z powodu wiązania chelatowego.

Interakcja z pożywieniem.

Stosowanie eltrombopagu w postaci tabletek razem z pożywieniem o wysokiej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) istotnie zmniejszyło AUC0-∞ i Cmax. Z drugiej strony, stosowanie eltrombopagu 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o wysokiej lub niskiej zawartości wapnia (<50 mg wapnia) nie zmienia ekspozycji na eltrombopag w osoczu do klinicznie istotnego stopnia.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 50 mg w postaci tabletek razem ze standardowym, kalorycznym, tłustym śniadaniem zawierającym produkty mleczne zmniejsza AUC osoczową eltrombopagu o 59 %, a Cmax o 65 %.

Podanie pojedynczej dawki eltrombopagu 25 mg w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej razem z posiłkiem o średniej kaloryczności i wysokiej zawartości wapnia, o średniej zawartości tłuszczu zmniejszało średnią AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75% i średnią Cmax o 79%. Takie zmniejszenie ekspozycji było łagodniejsze przy podaniu pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej 2 godziny przed posiłkiem o wysokiej zawartości wapnia (średnia AUC0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnia Cmax – o 14%).

Produkty spożywcze o niskiej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chude szynka, wołowina i nie wzbogacone (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) soki owocowe, nie wzbogacone mleko sojowe i nie wzbogacone płatki zbożowe nie wpływają istotnie na ekspozycję na eltrombopag w osoczu, niezależnie od kaloryczności i zawartości tłuszczu.

LoPINAWIR/rytonawir.

Współlekowanie eltrombopagu z loPINAWIREM/rytonawirem (LPW/RTW) może zmniejszać stężenie eltrombopagu. Badanie przeprowadzone na 40 zdrowych ochotnikach wykazało, że współpodanie pojedynczej dawki eltrombopagu 100 mg z LPW/RTW 400/100 mg dwa razy dziennie spowodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu krwi o 17 %. Dlatego eltrombopag należy stosować z ostrożnością razem z loPINAWIREM/rytonawirem. W celu prawidłowego ustalenia dawki eltrombopagu konieczne jest dokładne monitorowanie liczby płytek krwi w przypadku jednoczesnego rozpoczęcia lub przerwania leczenia loPINAWIREM/rytonawirem.

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8.

Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele ścieżek, w tym CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. Leki wpływające na inhibicję lub indukcję jednego enzymu raczej nie wywołują istotnego wpływu na stężenia eltrombopagu w osoczu; natomiast leki wpływające na inhibicję lub indukcję kilku enzymów mogą mieć potencjał do zwiększenia (np. fluwoksymina) lub zmniejszenia (np. ryfampycyna) stężeń eltrombopagu.

Inhibitory proteazy WZW.

Wyniki badania farmakokinetyki dwóch leków wykazały, że jednoczesne podanie z pojedynczą dawką eltrombopagu 200 mg powtarzanych dawek bocepreviru 800 mg co 8 godzin lub telaprewiru 750 mg co 8 godzin nie zmienia stężeń eltrombopagu w osoczu w klinicznie istotnym stopniu.

Leki stosowane w leczeniu ITP.

Leki stosowane łącznie z eltrombopagiem w badaniach klinicznych w leczeniu ITP obejmują kortykosteroidy, danazol i/lub azatioprynę, immunoglobulinę podawaną dożylnie oraz immunoglobulinę anty-D. W przypadku współlekowania eltrombopagu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi, aby utrzymać ją w zalecanym zakresie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

U pacjentów z przewlekłym WZW C z trombocytopenią i zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym potencjalnie śmiertelnej niewydolności wątroby i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zwiększony ryzyko stwierdza się przy stężeniu albumin ≤ 35 g/l lub wartości wskaźnika modelu zaawansowanej choroby wątroby (MELD) ≥ 10 podczas leczenia eltrombopagiem w połączeniu z terapią interferonem. Ponadto korzyści terapii z punktu widzenia osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l). Leczenie eltrombopagiem tych pacjentów powinni rozpoczynać wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C w zaawansowanym stadium, i tylko wtedy, gdy istnieje ryzyko rozwoju trombocytopenii lub konieczność wspierania terapii przeciwwirusowej wymaga interwencji. Jeżeli leczenie jest klinicznie uzasadnione, wymagany jest staranny monitoring stanu tych pacjentów.

Interakcja z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego

Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji eltrombopagu z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego, zatwierdzonymi do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C, nie są obecnie ustalone.

Ryzyko hepatotoksyczności.

Stosowanie eltrombopagu może powodować zaburzenia funkcji wątroby i wywoływać poważne toksyczne działanie na wątrobę, które może zagrozić życiu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy oznaczać stężenia ALAT, ASAT i bilirubiny surowicy przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie podczas korekty dawki oraz co miesiąc po ustabilizowaniu dawkowania. Eltrombopag jest inhibitorem UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do rozwoju hiperbilirubinemii nieprawdziwej. Jeżeli stężenie bilirubiny jest podwyższone, należy kontrolować stężenie bilirubiny bezpośredniej i pośredniej. W przypadku pojawienia się zmian w testach wątrobowych należy przeprowadzić ponowne oznaczenie w ciągu 3–5 dni. Jeżeli zmiany zostaną potwierdzone, należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych aż do ich normalizacji lub ustabilizowania się. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać przy wzroście stężenia ALAT (≥3 × GGN u pacjentów z normalną funkcją wątroby lub ≥3 × wyjściowe stężenie lub >5 × GGN, w zależności od tego, która wartość jest niższa, u pacjentów z podwyższonymi poziomami transaminaz przed leczeniem), a także przy:

• postępującym zaburzeniu;
• utrzymującym się procesie ≥ 4 tygodnie;
• jednoczesnym wzroście stężenia bilirubiny bezpośredniej;
• pojawieniu się współistniejących objawów klinicznych zaburzeń funkcji wątroby lub objawów dekompensacji wątroby.

Eltrombopag należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z ITP i uszkodzeniem wątroby leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby wymagany jest staranny monitoring (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

*Niewydolność wątroby (przy stosowaniu w połączeniu z interferonem).

Niewydolność wątroby u pacjentów z przewlekłym WZW C: należy starannie monitorować stan pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub przy wyjściowej wartości wskaźnika modelu zaawansowanej choroby wątroby (MELD) ≥10.

U pacjentów z WZW C z marskością wątroby przy stosowaniu interferonu alfa istnieje ryzyko dekompensacji wątroby. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C i trombocytopenią częściej zgłaszano objawy niewydolności wątroby (wysięk brzuszny, encefalopatię wątrobowa, krwawienie z żył węzłowych, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) w grupie eltrombopagu (11%), niż w grupie placebo (6%). Pacjenci z niskim stężeniem albumin (< 35 g/l) lub ≥ 10 według skali MELD na początku badania mieli trzykrotnie większe ryzyko niewydolności wątroby i zwiększone ryzyko śmiertelnych niepożądanych zdarzeń w porównaniu z tymi, którzy mieli mniej zaawansowaną chorobę wątroby. Ponadto korzyści terapii z punktu widzenia osiągnięcia SVR w porównaniu z placebo u tych pacjentów były niewielkie (szczególnie u pacjentów z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l). Eltrombopag należy stosować tym pacjentom tylko po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści w porównaniu z ryzykami. Podczas leczenia pacjentów z takimi cechami należy starannie obserwować objawy i objawy niewydolności wątroby. W celu uzyskania informacji dotyczącej kryteriów przerwania leczenia interferonem należy skorzystać z odpowiedniej instrukcji medycznego stosowania. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeżeli terapię przeciwwirusową przerwano z powodu niewydolności wątroby.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe.

Podczas kontrolowanych badań z udziałem pacjentów z trombocytopenią, chorych na WZW C, którzy otrzymywali terapię interferonem (n = 1439), u 38 z 955 pacjentów (4%), którzy otrzymywali eltrombopag, i u 6 z 484 (1%) pacjentów w grupie placebo rozwinęły się powikłania zakrzepowo-zatorowe (TEU). Te powikłania zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość TEU była nieseriozna i została usunięta do końca badania. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEU w obu grupach leczenia (2% pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano żadnych specyficznych powiązań między czasem rozpoczęcia leczenia a rozwojem TEU. U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub MELD ≥10 odnotowano dwukrotnie większe ryzyko rozwoju TEU niż u pacjentów z wyższym stężeniem albumin; u pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko TEU było dwukrotnie wyższe w porównaniu z młodszych pacjentów. Eltrombopag należy stosować tym pacjentom tylko po dokładnym rozważeniu oczekiwanych korzyści i możliwych ryzyk. Należy starannie monitorować objawy i objawy rozwoju TEU u tych pacjentów.

Stwierdzono, że ryzyko TEU zwiększa się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby (PWN) przy stosowaniu eltrombopagu w dawce 75 mg raz dziennie przez dwa tygodnie w przygotowaniu do zabiegów inwazyjnych. U 6 z 143 (4%) dorosłych pacjentów z PWN, którzy otrzymywali eltrombopag, rozwinęły się TEU (wszystkie w układzie żyły wrotnej), w grupie placebo TEU rozwinęły się u 2 z 145 (1%) pacjentów (jedno zdarzenie w układzie żyły wrotnej i jeden zawał serca). U 5 z 6 pacjentów, którzy otrzymywali eltrombopag, rozwinęły się powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200000/μl w ciągu 30 dni od ostatniej dawki. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia trombocytopenii u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby w ramach przygotowania do zabiegów inwazyjnych.

Z danych z badań klinicznych z eltrombopagiem u chorych z ITP wynika, że przypadki zakrzepicy zatorowej obserwowano przy niskim i normalnym poziomie płytek. Eltrombopag należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy zatorowej, w tym wrodzonymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór antytrombiny III, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych), zaawansowanym wiekiem, długotrwałym okresem unieruchomienia, nowotworami złośliwymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i terapią hormonalną zastępczą, zabiegami chirurgicznymi/urazami, otyłością, paleniem tytoniu. Poziom płytek należy stale monitorować i w przypadku jego wzrostu powyżej wymaganego poziomu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia eltrombopagiem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zawsze należy rozważyć bilans ryzyko/korzyść przy leczeniu pacjentów z ryzykiem wystąpienia TEU o dowolnej etiologii.

W badaniach klinicznych u pacjentów z oporną AA nie odnotowano żadnych przypadków TEU, jednak ryzyko rozwoju tych zjawisk nie powinno być wykluczone w tej populacji pacjentów ze względu na ograniczoną liczbę chorych, którzy otrzymali leczenie. Ponieważ pacjentom z wskazaniami do AA przepisuje się maksymalną zatwierdzoną dawkę (150 mg/dobę) i ze względu na charakter odpowiedzi, rozwój TEU może być oczekiwany w tej populacji pacjentów.

Eltrombopag nie powinien być stosowany do leczenia pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugha ≥ 5), jeśli potencjalna korzyść z zastosowania nie przewyższa ryzyka zakrzepicy żyły wrotnej. Jeśli podjęto decyzję o konieczności zastosowania leku, eltrombopag do leczenia chorych z ITP i niewydolnością wątroby należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Krwawienia po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem u pacjentów z ITP może ponownie wystąpić trombocytopenia. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia Revoladem liczba płytek wraca do wyjściowego poziomu w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawień i w niektórych przypadkach prowadzi do krwawień. To ryzyko wzrasta, jeśli leczenie eltrombopagiem jest przerywane na tle stosowania leków przeciwzakrzepowych lub leków przeciwpłytkowych. W przypadku przerwania terapii eltrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Jako dodatkowe środki można rozważyć przerwanie terapii przeciwzakrzepowej i/lub przeciwpłytkowej, przeanalizowanie wsparcia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego. Liczbę płytek należy kontrolować co tydzień przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem.

W badaniach klinicznych pacjentów chorych na WZW C po przerwaniu przyjmowania peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu zgłaszano wyższy poziom występowania krwawień przewodu pokarmowego, w tym ciężkich i śmiertelnych. Po przerwaniu terapii pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia przewodu pokarmowego.

Formowanie siatki retikuliny w szpiku kostnym i ryzyko włóknienia szpiku kostnego.

Eltrombopag może zwiększać ryzyko pojawienia się lub nasilenia tworzenia włókien siatki retikuliny w szpiku kostnym. Znaczenie tego, jak i przy stosowaniu innych agonistów receptorów trombopoetyny, nie jest jeszcze ustalone.

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu określenia wyjściowego poziomu morfologicznych zaburzeń komórek krwi. Po ustaleniu stabilnego trybu dawkowania eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełny morfologię krwi z rozmazem leukocytów. W przypadku pojawienia się niedojrzałych lub dysplastycznych komórek należy przeanalizować mazek krwi obwodowej w celu wykrycia nowych lub pogłębiania istniejących zaburzeń morfologicznych (np. rozpadów i pojawienia się jąder w erytrocytach, niedojrzałych leukocytów) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta pojawiają się nowe lub pogłębiają się istniejące zaburzenia morfologiczne lub pojawia się cytopenia, leczenie eltrombopagiem należy przerwać i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego, w tym barwienie mazku w celu określenia włóknienia.

Nowotwory złośliwe i ich postęp.

Istnieje teoretyczne przypuszczenie, że agonisty receptora TPO-R mogą stymulować postęp istniejących nowotworów hematopoezy, takich jak zespół mielodysplastyczny. Agonisty receptorów trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które powodują rozwój komórek prekursorowych trombopoezy, ich różnicowanie i produkcję płytek. Receptory trombopoetyny są obecne głównie na powierzchni komórek pochodzenia mieloidalnego.

W badaniach klinicznych stosowania agonistów receptorów trombopoetyny u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) odnotowano przypadki przejściowego wzrostu liczby komórek blastycznych i postępu MDS do ostrej białaczki mieloidalnej (AML).

Diagnoza ITP lub AA u dorosłych i starszych pacjentów powinna być potwierdzona poprzez wykluczenie innych chorób rozwijających się z trombocytopenią, w szczególności należy wykluczyć diagnozę MDS. Należy rozważyć możliwość wykonania aspiracji szpiku kostnego i biopsji w trakcie przebiegu choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy mają systemowe objawy nieprawidłowości, takie jak wzrost liczby komórek blastycznych w obwodzie.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w leczeniu innych stanów trombocytopenicznych, w tym MDS lub trombocytopenii indukowanej chemioterapią, nie są ustalone. Eltrombopag należy stosować wyłącznie w zatwierdzonych wskazaniach i nie należy stosować w leczeniu trombocytopenii spowodowanej MDS lub dowolnej innej przyczyny trombocytopenii.

Defekty cytogenetyczne i postęp do MDS/AML u pacjentów z AA.

Wiadomo, że u pacjentów z AA występują defekty cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko defektów cytogenetycznych u pacjentów z AA. W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce początkowej 50 mg/dobę (z podwyższaniem dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) u pacjentów z oporną AA nowe patologie cytogenetyczne występowały u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (u 4 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia patologii cytogenetycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacjami zależnymi od pochodzenia etnicznego lub wieku zgodnie z wskazaniami) (ELT116826) u pacjentów z oporną AA, nowe patologie cytogenetyczne występowały u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (u 3 z nich stwierdzono zmiany w chromosomie 7)]. Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne parametry cytogenetyczne na poziomie wyjściowym. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogenetyczne w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogenetyczne w 6. miesiącu leczenia.

W badaniach klinicznych eltrombopagu u pacjentów z AA u 4% pacjentów (5/133) postawiono diagnozę MDS. Mediana czasu do postawienia diagnozy wynosiła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.

Dla pacjentów z AA, którzy nie odpowiadali lub trudno odpowiadali na wcześniejszą terapię immunosupresyjną, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z badaniami cytogenetycznymi przed rozpoczęciem przyjmowania eltrombopagu, a następnie w 3. i 6. miesiącu leczenia. Jeśli zostaną wykryte nowe defekty cytogenetyczne, należy ocenić celowość kontynuacji leczenia eltrombopagiem.

Kataktara i inne zmiany oka.

Na podstawie badań toksykologicznych na zwierzętach, przy stosowaniu eltrombopagu obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. W badaniach kontrolowanych u pacjentów z WZW C i trombocytopenią (n = 1439), którzy otrzymywali terapię interferonem, postęp istniejącej zaćmy lub nowe przypadki zaćmy wystąpiły u 8% w grupie eltrombopagu i u 5% w grupie placebo. Krwawienia do siatkówki, głównie stopnia 1 lub 2, odnotowano u pacjentów z WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag (2% w grupie eltrombopagu i 2% w grupie placebo). Krwawienia występowały na powierzchni siatkówki (preretinalne), pod siatkówką (subretinalne) lub w tkance siatkówki. Zaleca się regularne badania okulistyczne pacjentów, w tym w celu wykrycia zaćmy.

Wydłużenie interwału QT/QTc.

Badania interwału QTc u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali po 150 mg eltrombopagu dziennie, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację serca. O wydłużeniu interwału QTc zgłaszano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ITP i u pacjentów z WZW C i trombocytopenią. Kliniczne znaczenie tych przypadków wydłużenia QTc jest nieznane.

Obniżenie terapeutycznego efektu leczenia eltrombopagiem.

W przypadku obniżenia terapeutycznego efektu leczenia lub niemożności utrzymania odpowiedzi płytek na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek należy szukać czynników przyczynowych, w tym wzrostu stężenia włókien retikuliny w szpiku kostnym.

Dzieci

Wskazane szczególne wytyczne dotyczące stosowania eltrombopagu w leczeniu ITP należy uwzględnić przy przepisywaniu leku dzieciom.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Eltrombopag ma silnie zabarwione działanie, więc może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych. U pacjentów, którzy otrzymywali Revolad™, obserwowano zmianę koloru surowicy i wpływ na poziomy bilirubiny całkowitej i kreatyniny. Jeśli wyniki badań laboratoryjnych i obserwacje kliniczne nie są zgodne, do potwierdzenia ważności wyników można wykonać ponowne badania z wykorzystaniem innej metody.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletkę powlekaną powłoką filmową, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eltrombopagu u kobiet w ciąży. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną leku. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Revolad nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Revolad nie jest zalecany do leczenia kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eltrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Na podstawie badań na zwierzętach eltrombopag przenika do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub zaniechanie leczenia Revoladem™, biorąc pod uwagę oczekiwaną korzyść z leczenia dla matki i potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność

Funkcja rozrodcza samic i samców szczurów przy stosowaniu dawek porównywalnych z dawkami eltrombopagu u ludzi nie uległa zmianie. Jednakże ryzyko dla człowieka nie może być całkowicie wykluczone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Eltrombopag ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym zawroty głowy i brak czujności, należy uwzględnić przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznej.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub przewlekłego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań.

Dawkowanie jest indywidualne i oparte na liczbie płytek krwi u każdego pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie jest normalizacja liczby płytek krwi.

Leczenie pacjentów z przewlekłą samoistyczną purpurą małopłytkową (ITP).

W celu osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl należy stosować minimalną skuteczną dawkę eltrombopagu. Dawkę należy dostosowywać na podstawie zmian liczby płytek krwi. Nie należy stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni od rozpoczęcia terapii eltrombopagiem, a spadek liczby płytek krwi obserwowano w ciągu 1–2 tygodni po przerwaniu leczenia.

Pacjenci dorośli i dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 50 mg raz dziennie. U pacjentów pochodzących z regionu Azji Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej leczenie należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki – 25 mg raz dziennie.

Dzieci w wieku od 1 do 5 lat

Zalecana dawka początkowa eltrombopagu to 25 mg raz dziennie.

Monitorowanie i dostosowanie dawki.

Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę należy dostosowywać w taki sposób, aby osiągnąć poziom płytek krwi ≥ 50 000/μl i utrzymywać go w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia krwawień. Nie należy przekraczać dawki 75 mg dziennie.

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie monitorować parametry czynności wątroby oraz badania hematologiczne i dostosowywać dawkę eltrombopagu na podstawie poziomu płytek krwi zgodnie z tabelą 3. Rozszerzony morfologiczny opis krwi obwodowej, w tym liczba płytek krwi oraz rozmaz krwi obwodowej, należy wykonywać co tydzień aż do ustabilizowania się poziomu płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Po tym okresie rozmaz krwi obwodowej należy wykonywać co miesiąc.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku w celu utrzymania wymaganego poziomu płytek krwi.

Tabela 3

Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ITP

* Dla pacjentów leczonych eltrombopagiem w dawce 25 mg 1 raz na dobę, zwiększać dawkę do 25 mg 1 raz na dobę.

** Dla pacjentów, którzy otrzymali leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg 1 raz na dobę, należy spróbować wznowić leczenie w dawce 25 mg co dobę.

Eltrombopag można stosować dodatkowo do innych leków stosowanych w leczeniu ITP. Dawkę współistniejących leków stosowanych w leczeniu ITP należy dostosować zgodnie ze stanem klinicznym w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem.

Przed każdą kolejną korektą dawki należy odczekać co najmniej 2 tygodnie od poprzedniego dostosowania dawki, aby zaobserwować odpowiedź płytek krwi pacjenta na leczenie.

Standardową zmianą dawki eltrombopagu w celu zwiększenia lub zmniejszenia dawki dobowej jest 25 mg na dobę.

Przestanie leczenia.

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli poziom płytek krwi nie wzrośnie do poziomu wystarczającego do uniknięcia klinicznie istotnego krwawienia po 4 tygodniach leczenia eltrombopagiem w dawce 75 mg 1 raz na dobę.

Należy regularnie prowadzić badania kliniczne pacjenta i decydować o kontynuowaniu leczenia na indywidualnej podstawie. U pacjentów z nietkniętą śledzioną należy rozważyć możliwość przeprowadzenia splenektomii. Po zakończeniu leczenia możliwe jest ponowne wystąpienie trombocytopenii.

Leczenie trombocytopenii u dorosłych pacjentów z przewlekłym WZW C.

W przypadku stosowania eltrombopagu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą stosowania tych leków.

W badaniach klinicznych wzrost liczby płytek krwi obserwowano zazwyczaj w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. Celem leczenia powinno być osiągnięcie minimalnej liczby płytek krwi niezbędnej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. W trakcie terapii przeciwwirusowej celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie zapobiegającym ryzyku krwawienia, zazwyczaj 50 000–75 000/μl. Należy unikać poziomu płytek krwi > 75 000/μl. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę eltrombopagu w celu osiągnięcia i utrzymania liczby płytek krwi niezbędnej do rozpoczęcia i optymalizacji terapii przeciwwirusowej. Dawkowanie opiera się na przywróceniu liczby płytek krwi.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka leku wynosi 25 mg 1 raz na dobę. Nie należy zmieniać dawki u pacjentów pochodzenia wschodnio- i południowo-wschodnioazjatyckiego ani u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby.

Monitorowanie i dostosowywanie dawki.

Dawkę eltrombopagu należy zwiększać o 25 mg co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia liczby płytek krwi optymalnej do rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem terapii przeciwwirusowej. Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się zmniejszyć, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki (patrz tabela 3).

W trakcie terapii przeciwwirusowej należy dostosowywać dawkę eltrombopagu w taki sposób, aby uniknąć zmniejszenia dawki peginterferonu, ponieważ spadek liczby płytek krwi zwiększa ryzyko krwawienia u pacjentów (patrz tabela 4). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień do osiągnięcia stabilnego poziomu, zazwyczaj 50 000–75 000/μl. Następnie co miesiąc należy prowadzić monitorowanie ogólnego badania krwi, w tym liczby płytek krwi i rozmazu krwi obwodowej.

Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki o 25 mg codziennie, jeśli liczba płytek krwi przekracza wymagany poziom. Po 2 tygodniach należy ocenić skuteczność nowej dawki i podjąć decyzję o dalszej korekcie dawki.

Nie należy przekraczać dawki 100 mg na dobę.

Tabela 4

Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z przewlekłym wirusem zapalenia wątroby C w trakcie terapii przeciwwirusowej

* Na początku terapii przeciwwirusowej liczba płytek krwi może się zmniejszyć, dlatego nie należy natychmiast korygować dawki.

** U pacjentów otrzymujących leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz na dobę, należy spróbować wznowić leczenie w dawce 25 mg raz na dobę.

Przestanie leczenia.

Jeśli po 2-tygodniowej terapii eltrombopagiem w dawce 100 mg nie osiągnięto wymaganej liczby płytek krwi umożliwiającej rozpoczęcie terapii przeciwwirusowej, stosowanie eltrombopagiu należy przerwać.

Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli przestaje się terapię przeciwwirusową. Zbyt wysoka liczba płytek krwi lub poważne zaburzenia testów funkcji wątroby również wymagają przerwania leczenia.

Ciężka anemia aplastyczna.

Początkowa dawka.

Początkowa dawka eltrombopagiu wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzących z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 25 mg raz na dobę. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z potwierdzonymi cytogentetycznymi wadami chromosomu 7.

Monitorowanie i korygowanie dawki.

Odpowiedź hematologiczna wymaga doboru dawki, zazwyczaj do 150 mg, i może trwać do 16 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania eltrombopagiu. Dawkę eltrombopagiu należy korygować o 50 mg co 2 tygodnie w celu osiągnięcia wymaganej liczby płytek krwi ≥ 50 000/μl. U pacjentów przyjmujących 25 mg raz na dobę, dawkę należy najpierw zwiększyć do 50 mg na dobę, a następnie zwiększać dawkę o 50 mg. Dawki 150 mg na dobę nie należy przekraczać. W trakcie terapii eltrombopagiem należy monitorować kliniczne parametry hematologiczne i próby wątrobowe oraz dostosowywać dawkę eltrombopagiu zgodnie z liczbą płytek krwi, jak wskazano w tabeli 5.

Tabela 5

Dostosowanie dawki eltrombopagiu u pacjentów z ciężką anemią aplastyczną

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów odpowiadających według trzech parametrów (poziom leukocytów, erytrocytów i płytek krwi).

U pacjentów osiągających odpowiedź według trzech parametrów, w tym brak potrzeby przetaczania krwi przez co najmniej 8 tygodni, dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%.

Jeśli wyniki badań krwi pozostają stabilne po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i kontynuować monitorowanie wyników badań krwi. Jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 30 000/μl, hemoglobina poniżej 9 g/dl lub bezwzględna liczba neutrofili poniżej 0,5 × 10⁹/l, leczenie eltrombopagiem może zostać wznowione w poprzednio skutecznej dawce.

Przerwanie leczenia.

Jeśli nie zaobserwuje się żadnej odpowiedzi hematologicznej po 16 tygodniach leczenia, należy przerwać stosowanie eltrombopagu. Należy ocenić, czy wskazane jest kontynuowanie leczenia eltrombopagiem, jeśli nie wykryto nowych defektów cytogenetycznych. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać w przypadku nadmiernych zmian liczby płytek krwi (jak wskazano w tabeli 4) lub istotnych odchyleń wyników badań wątrobowych od normy.

Grupy specjalne.

Niewydolność nerek.

Nie należy modyfikować dawki. Leczenie pacjentów z niewydolnością nerek należy prowadzić ostrożnie oraz kontrolować poziom kreatyniny surowicy i/lub wykonywać badania moczu.

Niewydolność wątroby.

Eltrombopagu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z ITP i niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad znanym ryzykiem zatoru żyły wrotnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie eltrombopagu w leczeniu pierwotnej małopłytkowości samoistnej, dawkę początkową należy ustalić na 25 mg na dobę. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

U pacjentów z przewlekłym WZW C i niewydolnością wątroby (według skali Childa-Pugh ≤ 6) nie należy modyfikować dawki. Pacjentom z przewlekłym WZW C oraz pacjentom z ciężką anemią aplastyczną i niewydolnością wątroby należy rozpocząć leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz dziennie. Zwiększenie dawki eltrombopagu u pacjentów z niewydolnością wątroby należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii.

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby leczonych eltrombopagiem w okresie przygotowania do zabiegu inwazyjnego lub podczas terapii przeciwwirusowej u chorych na WZW C stwierdzono zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekom­pensację wątroby i powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, a doświadczenie kliniczne u pacjentów z ITP w wieku 85 lat i starszych brakuje. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań klinicznych eltrombopagu nie wykazały istotnej różnicy w bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów poniżej i powyżej 65 roku życia. Z innych obserwacji klinicznych nie wynika, że efekt terapeutyczny różni się między pacjentami starszymi i młodymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku.

Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów z WZW C w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. U tych pacjentów lek należy stosować ostrożnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci pochodzenia wschodnio/south-east azjatyckiego.

U dzieci i dorosłych pacjentów z krajów Azji Wschodniej i Azji Południowo-Wschodniej, w tym u pacjentów z niewydolnością wątroby, dawkę początkową eltrombopagu należy ustalić na 25 mg raz dziennie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Należy kontrolować liczbę płytek krwi i kierować się standardowymi kryteriami w celu dalszej modyfikacji dawki.

Dzieci.

Revolad, tabletka powlekana, nie jest zalecana w leczeniu dzieci poniżej 1 roku życia z przewlekłą ITP ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa eltrombopagu u dzieci i młodzieży (< 18 lat) z małopłytkowością związaną z przewlekłym WZW C lub ciężką anemią aplastyczną. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Objawy.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z ITP zaobserwowano jeden przypadek przedawkowania, gdy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały umiarkowane wysypki, przejściową bradykardię, zmęczenie oraz wzrost poziomu transaminaz. Poziom enzymów wątrobowych mierzony między 2. a 18. dniem po przedawkowaniu wzrósł do wartości 1,6-krotnie wyższej od górnej granicy normy dla AST, 3,9-krotnie wyższej dla ALT i 2,4-krotnie wyższej dla bilirubiny całkowitej. Liczba płytek krwi wyniosła 672 000/μl w 18. dniu po przedawkowaniu, a maksymalna liczba płytek krwi wyniosła 929 000/μl. Wszystkie działania niepożądane ustąpiły po leczeniu bez powikłań.

Leczenie.

W wyniku przedawkowania liczba płytek krwi może nadmiernie wzrosnąć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zatorowych. W przypadku przedawkowania należy podać doustnie leki zawierające kationy metali, takie jak wapń, glin lub magnez, w celu utworzenia związków chelatowych z eltrombopagiem i ograniczenia jego wchłaniania. Należy dokładnie monitorować poziom płytek krwi. Ponowne wprowadzenie leczenia eltrombopagiem może być przeprowadzone zgodnie z podanymi zaleceniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponieważ eltrombopag nie jest znacząco wydalany z moczem i w dużej mierze wiąże się z białkami osocza, hemodializa nie będzie skuteczną metodą eliminacji eltrombopagu.

Efekty uboczne.

Immunitetna trombocytopenia u dorosłych pacjentów z ITP i dzieci

Bezpieczeństwo stosowania leku Revolad oceniano u dorosłych pacjentów (n=763) w ramach połączonych, podwójnych ślepych, placebo-kontrolowanych badań TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) oraz TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało lek Revolad, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, oprócz danych uzyskanych z zakończonych badań otwartych (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) oraz TRA112940. Pacjenci otrzymywali badany lek przez okres do 8 lat (w ramach EXTEND). Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były hepatotoksyczność oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe. Najczęstsze efekty uboczne występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: nudności, biegunkę oraz podwyższenie stężenia alaninotransferazy i ból pleców.

Bezpieczeństwo stosowania leku Revolad u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z uprzednio leczoną ITP zostało wykazane w dwóch badaniach (n=171). PETIT2 (TRA115450) było podwójnym ślepym, otwartym, randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem składającym się z dwóch części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy stosowania leku Revolad (n=63) lub placebo (n=29) przez 13 tygodni w okresie randomizowanym badania. PETIT (TRA108062) było otwartym i podwójnym ślepym, randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniem w kohortach z opóźnionym rekrutacją pacjentów, składającym się z 3 części. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy stosowania leku Revolad (n=44) lub placebo (n=21) przez 7 tygodni. Profil niepożądanych reakcji był porównywalny z tym obserwowanym u dorosłych, z dodatkowymi niepożądanymi reakcjami oznaczonymi znakiem «♦» w poniższej tabeli. Najczęstsze niepożądane reakcje u dzieci z ITP w wieku od 1 roku (≥3% i więcej niż w grupie placebo) to: infekcja dróg oddechowych górnych, rinit, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból gardła, ból zębów oraz rynorrea.

Trombocytopenia związana z wirusem zapalenia wątroby C u dorosłych pacjentów

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 leczonych eltrombopagiem) oraz ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, podwójnymi ślepymi, placebo-kontrolowanymi, wieloośrodkowymi badaniami oceniającymi bezpieczeństwo i skuteczność leku Revolad u pacjentów z trombocytopenią związaną z wirusem zapalenia wątroby C, którzy w przeciwnym razie mieli prawo rozpocząć terapię przeciwwirusową. W badaniach dotyczących zapalenia wątroby C populację do oceny bezpieczeństwa stanowili wszyscy randomizowani pacjenci, którzy otrzymywali badany lek w okresie podwójnie ślepych badań w Części 2 badania ENABLE 1 (leczenie lekiem Revolad n=450, leczenie placebo n=232) oraz badania ENABLE 2 (leczenie lekiem Revolad n=506, leczenie placebo n=252). Pacjentów analizowano zgodnie z przyjętym schematem leczenia (ogólna populacja do oceny bezpieczeństwa w okresie podwójnie ślepych badań, lek Revolad n=955 oraz placebo n=484).

Najpoważniejszymi efektami ubocznymi zanotowanymi podczas badań terapii ITP lub WZW C były hepatotoksyczność oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe.

Najczęstsze efekty uboczne (zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia w badaniach terapii ITP lub WZW C to: ból głowy, anemia, spadek apetytu, bezsenność, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, swędzenie, ból mięśni, hipertermia, zmęczenie, choroby grypopodobne, osłabienie, dreszcze oraz obrzęki obwodowe.

Ciężka anemia aplastyczna u dorosłych pacjentów

Bezpieczeństwo Revoladu w ciężkiej anemii aplastycznej oceniano podczas prowadzenia niekontrolowanego otwartego badania z udziałem 43 pacjentów, z których 11 (26%) otrzymywało leczenie przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) otrzymywało leczenie przez >1 roku. Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były gorączkowa neutropenia oraz sepsa/infekcja. Najczęstsze efekty uboczne występujące u co najmniej 10% pacjentów obejmowały: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, kaszel, duszność, ból gardła, rynorrea, nudności, biegunkę, ból brzucha, podwyższenie poziomu transaminaz, krwiaki, artralgię, skurcze mięśni, ból kończyn, zmęczenie, gorączkową neutropenię oraz gorączkę.

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach z udziałem 763 dorosłych pacjentów i 171 pacjentów w wieku dziecięcym z ITP, 1520 pacjentów z WZW C, 43 pacjentów z TAA oraz w raportach po rejestracji wymieniono poniżej według klasyfikacji MedDRA według częstości występowania. W ramach każdej klasy narządów efekty uboczne są ułożone według częstości, zaczynając od najczęściej występujących. Częstość występowania każdego efektu ubocznego podano zgodnie z następującą klasyfikacją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), niezbyt często (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości).

Podczas leczenia ITP.

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas badań pediatrycznych (w wieku od 1 do 17 lat).

† Zwiększenie poziomów alaninotransferazy i aspартanotransferazy może występować jednoczesnie, choć rzadziej.

‡ pogrupowane według dominujących terminów: ostre zaburzenie czynności nerek i niewydolność nerek

Podczas leczenia WZW C (w połączeniu z terapią przeciwwirusową interferonem i rybawiryną).

†pogrupowane według dominujących terminów: oliguria, niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek

Populacja badania TAA.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zakrzepica i powikłania zakrzepowo-emboliczne

W trzech kontrolowanych i dwóch niekontrolowanych badaniach klinicznych wzięło udział 446 dorosłych pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem. U 17 pacjentów wystąpiło łącznie 19 przypadków powikłań zakrzepowo-embolicznych, w tym (w kolejności malejącej częstości występowania): zatorowość żył głębokich (6 przypadków), zatorowość płucna (6 przypadków), ostry zawał mięśnia sercowego (2 przypadki), udar niedokrwienny (2 przypadki), embolia (1 przypadek) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W randomizowanym badaniu klinicznym z grupą placebo (228 pacjentów) po 2 tygodniach leczenia przed zabiegami inwazyjnymi u 6 z 143 (4 %) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem wystąpiło 7 przypadków powikłań zakrzepowo-embolicznych w układzie żyły wrotnej, natomiast u 2 z 145 (1 %) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 przypadki powikłań zakrzepowo-embolicznych. U 5 z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiły powikłania zakrzepowo-emboliczne, liczba płytek krwi była >200000/μl.

Z wyjątkiem liczby płytek krwi ≥200000/μl nie wykryto innych specyficznych czynników ryzyka u pacjentów, u których wystąpiły powikłania zakrzepowo-emboliczne.

W badaniach kontrolowanych u pacjentów z trombocytopenią zakażonych wirusem WZW C, leczonych interferonem (n = 1439), powikłania zakrzepowo-emboliczne (TEU) wystąpiły u 38 z 955 (4 %) pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 (1 %) pacjentów z grupy placebo. Opisane powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-emboliczne obejmowały zjawiska zarówno żylne, jak i tętnicze. Zakrzepica żyły wrotnej była najczęstszym TEU w obu grupach leczonych (2 % pacjentów leczonych eltrombopagiem vs. <1 % pacjentów leczonych placebo) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub wynikiem skali MELD ≥10 zaobserwowano podwójne zwiększenie ryzyka wystąpienia TEU w porównaniu z pacjentami z wyższym stężeniem albumin; u pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko TEU było dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów.

Niewydolność wątroby (w połączeniu z interferonem)

Pacjenci zakażeni WZW C z marskością wątroby, leczeni alfa-interferonem, są narażeni na ryzyko dekompenzacji wątroby. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z trombocytopenią i WZW C częściej zgłaszano objawy dekompenzacji wątroby (wodobrzusze, encefalopatię wątrobowa, krwawienie z żył węzłowych, samoistny bakteryjny zapalenie otrzewnej) w grupie eltrombopagu (11 %) niż w grupie placebo (6 %). U pacjentów z niskim stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub początkowym wynikiem skali MELD ≥10 zaobserwowano trzykrotnie większe ryzyko dekompenzacji wątroby oraz zwiększone ryzyko niepożądanych zdarzeń śmiertelnych w porównaniu z pacjentami z mniej zaawansowanym stadium choroby wątroby. Eltrombopag powinien być stosowany u tych pacjentów wyłącznie po dokładnej ocenie potencjalnych korzyści w porównaniu z ryzykiem. U pacjentów z takimi cechami należy starannie monitorować objawy dekompenzacji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ryzyko hepatotoksyczności

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych leczenia przewlekłego ITP z użyciem eltrombopagu obserwowano wzrost stężenia w surowicy ALAT, ASPAT i bilirubiny.

Te zaburzenia były łagodne (stopień 1–2), miały charakter odwracalny i nie występowały z klinicznie istotnymi objawami sugerującymi zaburzenia funkcji wątroby. Wśród uczestników trzech badań kontrolowanych z grupy placebo i grupy eltrombopagu z powodu ITP u jednego pacjenta z każdej grupy rozwinęła się niewydolność wątroby stopnia 4. W dwóch randomizowanych badaniach leczenia dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłym ITP stężenia ALAT ponad 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy (GGN) stwierdzono odpowiednio u 4,7 % i 0 % pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo.

W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z WZW C stężenia ASPAT lub ALAT ponad 3-krotnie wyższe od GGN stwierdzono odpowiednio u 34 % i 38 % pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo. Stosowanie eltrombopagu w połączeniu z peginterferonem/rybawiryną wiąże się z nieprawdziwą hiperbilirubinemią. Stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 × GGN stwierdzono odpowiednio u 76 % i 50 % pacjentów w grupach eltrombopagu i placebo.

W nieporównawczym badaniu fazy II z monoterapią u pacjentów z oporną AA stężenia ASPAT lub ALAT ponad 3-krotnie wyższe od GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej (niesprawiedliwej) ponad 1,5-krotnie wyższe od GGN obserwowano u 5 % pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej ponad 1,5-krotnie wyższe od GGN obserwowano u 14 % pacjentów.

Trombocytopenia po zakończeniu leczenia

Na podstawie trzech kontrolowanych badań klinicznych zaobserwowano przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej poziomu wyjściowego po zakończeniu leczenia u 8 % pacjentów w grupie eltrombopagu i 8 % w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zwiększenie stężenia retikuliny w szpiku kostnym

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono objawów klinicznie istotnych zaburzeń szpiku kostnego ani objawów klinicznych sugerujących zaburzenia funkcji szpiku kostnego. U jednego pacjenta leczenie eltrombopagiem zostało przerwane z powodu pojawienia się retikuliny w szpiku kostnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Defekty cytogentetyczne

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce początkowej 50 mg/dobę (z możliwością zwiększenia dawki co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) u pacjentów z oporną AA nowe patologie cytogentetyczne zaobserwowano u 17,1 % dorosłych pacjentów (7/41, w tym u 4 z nieprawidłowościami chromosomu 7). Mediana czasu do wystąpienia patologii cytogentetycznej wynosiła 2,9 miesiąca.

W badaniu klinicznym fazy II eltrombopagu w dawce 150 mg/dobę (z modyfikacją dawki zależnie od pochodzenia etnicznego lub wieku zgodnie z wskazaniami) (ELT116826) u pacjentów z oporną AA nowe patologie cytogentetyczne zaobserwowano u 22,6 % dorosłych pacjentów (7/31, w tym u 3 z nieprawidłowościami chromosomu 7). Wszyscy 7 pacjentów mieli normalne parametry cytogentetyczne na poziomie wyjściowym. U sześciu pacjentów stwierdzono defekty cytogentetyczne w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem. U jednego pacjenta stwierdzono defekty cytogentetyczne w 6. miesiącu leczenia.

W trakcie niekontrolowanego otwartego badania AA pacjentom wykonano punkcję szpiku kostnego i oceniono defekty cytogentetyczne. U 8 (19 %) pacjentów stwierdzono nowe defekty cytogentetyczne, w tym u 5 pacjentów z nieprawidłowościami chromosomu 7. Na podstawie dwóch trwających badań (ELT116826 i ELT116643) defekty cytogentetyczne wykryto u 4 z 28 (14 %) i u 4 z 62 (6 %) pacjentów w każdym z badań.

Złośliwe nowotwory hematologiczne

Na podstawie niekontrolowanego otwartego badania AA u 3 (7 %) pacjentów rozpoznano MDS po leczeniu eltrombopagiem, w dwóch trwających badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1 z 28 (4 %) i u 1 z 62 (2 %) pacjentów rozpoznano MDS i CML.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze z folii poliamidowej/aluminiowej/poliwinylochlorowej. Po 4 blisterki (dla tabletek 25 mg) lub po 2 blisterki (dla tabletek 50 mg) w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

1. Glaxo Wellcome S.A., Hiszpania/

Glaxo Wellcome S.A., Spain (Wydanie serii);

1. Novartis Farmaceutica, S.A., Hiszpania/

Novartis Farmaceutica, S.A., Spain (Wydanie serii)

1. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Słowenia/

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia (Wydanie serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Hiszpania/

Glaxo Wellcome S.A.,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

1. Novartis Farmaceutica, S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania/

Novartis Farmaceutica, S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

1. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Słowenia/

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.