Revolda™

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento REVOLADE™

Composición:

Principio activo: eltrombopag;

1 tableta contiene 25 o 50 mg de eltrombopag (en forma de olamina de eltrombopag);

Excipientes: estearato de magnesio, manitol (E 421), celulosa microcristalina, povidona K30, carboximetilalmidón sódico (tipo A); revestimiento film Opadry White YS-1-7706-G: hipromelosa, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), polisorbato 80 (para las tabletas de 25 mg); revestimiento film Opadry Brown 03B26716: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172) (para las tabletas de 50 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de 25 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco, con la inscripción GS NX3 y 25 en un lado; tabletas de 50 mg: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color marrón, con la inscripción GS UFU y 50 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antihemorrágicos, hemostáticos sistémicos.

Código ATC B02BX05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La trombopoyetina es el citoquina principal que interviene en la regulación de la megacariopoyesis y en la formación de plaquetas, y es el ligando endógeno para los receptores de trombopoyetina. El eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del receptor de trombopoyetina humano e inicia una cascada de señales similar, aunque no idéntica, a la desencadenada por la trombopoyetina endógena, induciendo la proliferación y diferenciación de megacariocitos a partir de células precursoras en la médula ósea.

Eficacia y seguridad clínicas

Estudios en pacientes con trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (ITP)

Dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, fase III, RAISE (TRA102537) y TRA100773B, y dos estudios abiertos, REPEAT (TRA108057) y EXTEND (TRA105325), evaluaron la seguridad y eficacia del uso de eltrombopag en adultos con ITP crónica previamente tratada.

No se ha realizado ningún estudio clínico que compare eltrombopag con otras opciones terapéuticas (por ejemplo, esplenectomía). Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar la cuestión de la seguridad a largo plazo de eltrombopag.

Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años de edad)

La seguridad y eficacia del eltrombopag en niños se evaluaron en dos estudios.

TRA115450 (PETIT2): el criterio de valoración principal fue la respuesta sostenida, definida como la proporción de individuos que recibieron eltrombopag y alcanzaron un recuento de plaquetas ≥50 000/μL durante al menos 6 de 8 semanas (sin terapia de rescate) entre la semana 5 y la semana 12 durante la fase aleatorizada doble ciego. Los participantes tenían diagnóstico confirmado de ITP crónica de al menos 1 año de evolución, no habían respondido a al menos un tratamiento previo para ITP, o habían tenido una recaída durante dicho tratamiento, o no podían continuar con otro tratamiento para ITP por motivos médicos, y tenían un recuento de plaquetas <30 000/μL. El 92 % de los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir eltrombopag (n=63) o placebo (n=29), y estratificados en tres grupos basados en la edad. La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.

En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (40 %) en comparación con el grupo placebo (3 %) alcanzó el criterio de valoración principal (razón de momios: 18,0 [IC del 95 %: 2,3; 140,9], p <0,001). Este resultado fue consistente en los tres grupos de edad (tabla 1).

Tabla 1

Respuesta sostenida de plaquetas en niños con ITP crónica según la edad

DV — datos no disponibles

Un número estadísticamente menor de pacientes que recibieron eltrombopag requirieron terapia de rescate durante el período aleatorizado en comparación con el grupo placebo (19 % [12/63] frente a 24 % [7/29], p=0,032).

Al inicio del estudio, el 71 % de los participantes en el grupo de eltrombopag y el 69 % en el grupo placebo informaron algún tipo de hemorragia (grados 1-4 según OMS). A las 12 semanas, la proporción de pacientes que recibieron eltrombopag y que informaron alguna hemorragia se redujo a la mitad respecto al valor basal (36 %). En comparación, al cabo de 12 semanas, el 55 % de los pacientes que recibieron placebo informaron alguna hemorragia.

Se permitió a los participantes reducir la terapia basal para la PTI únicamente durante la fase abierta del estudio, y el 53 % (8/15) de los pacientes pudieron reducir (n=1) o interrumpir (n=7) la terapia basal para la PTI, principalmente corticosteroides, sin necesidad de terapia de rescate.

TRA108062 (PETIT): El criterio principal de valoración fue la proporción de participantes que alcanzaron un recuento de plaquetas ≥50 000/µl al menos una vez durante el período comprendido entre la semana 1 y la semana 6 del período aleatorizado. Los pacientes no habían respondido al menos a un tratamiento previo para la PTI o habían recaído durante dicho tratamiento y tenían un recuento de plaquetas <30 000/µl (n=67). Durante el período aleatorizado del estudio, los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir eltrombopag (n=45) o placebo (n=22) y estratificados en tres grupos basales. La dosis de eltrombopag podía ajustarse según el recuento de plaquetas de cada paciente.

En general, una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron eltrombopag (62 %), en comparación con el grupo placebo (32 %), alcanzó el criterio principal de valoración (razón de odds: 4,3 [IC 95 %: 1,4; 13,3]; p=0,011).

Se observó una respuesta sostenida en el 50 % de los que respondieron inicialmente durante 20 de las 24 semanas en el estudio PETIT 2 y durante 15 de las 24 semanas en el estudio PETIT.

Estudios en pacientes con trombocitopenia asociada a hepatitis C crónica

La eficacia y seguridad de eltrombopag en el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con VHC se evaluaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. En el estudio ENABLE 1 se utilizó peginterferón alfa-2a más ribavirina para el tratamiento antiviral, y en el estudio ENABLE 2, peginterferón alfa-2b más ribavirina. Los pacientes no recibieron antivirales de acción directa.

Anemia aplásica grave

El eltrombopag se estudió en un ensayo abierto, de un solo grupo, realizado en un solo centro, con 43 pacientes con anemia aplásica grave y trombocitopenia refractaria tras al menos un curso de terapia inmunosupresora (TIS), con un recuento de plaquetas ≤30 000/µl.

Se consideró que la mayoría de los participantes, 33 (77 %), tenían una enfermedad refractaria primaria, definida como ausencia de respuesta adecuada al tratamiento previo de TIS en cualquier parámetro. Los otros 10 participantes tuvieron una respuesta insuficiente de plaquetas al tratamiento previo. Todos los 10 habían recibido al menos 2 regímenes previos de TIS, y el 50 % había recibido al menos 3 regímenes previos de TIS. Se excluyeron del estudio pacientes con anemia de Fanconi, infección no controlada con tratamiento adecuado, o presencia de un clon PNH en neutrófilos ≥50 %.

Al inicio del estudio, la mediana del recuento de plaquetas fue de 20 000/µl, los niveles de hemoglobina de 8,4 g/dl, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 0,58 × 10⁹/l y el recuento absoluto de reticulocitos de 24,3 × 10⁹/l. El 86 % de los pacientes eran dependientes de transfusiones de eritrocitos y el 91 % de transfusiones de plaquetas. La mayoría de los pacientes (84 %) habían recibido al menos 2 cursos previos de TIS. Tres pacientes tenían anomalías citogenéticas al inicio del estudio.

El criterio principal de valoración fue la respuesta hematológica evaluada a las 12 semanas de tratamiento con eltrombopag. La respuesta hematológica se definió como cumplimiento de uno o más de los siguientes criterios: aumento del recuento de plaquetas en 20 000/µl respecto al valor basal o estabilización del recuento de plaquetas con independencia de transfusiones durante al menos 8 semanas; aumento de los niveles de hemoglobina en >1,5 g/dl o reducción en ≥4 unidades de transfusiones de eritrocitos durante 8 semanas consecutivas; aumento del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en 100 % o aumento del RAN en >0,5 × 10⁹/l.

La frecuencia de respuesta hematológica fue del 40 % (17/43 pacientes; IC 95 %: 25, 56), siendo la mayoría de las respuestas en un solo parámetro (13/17, 76 %), mientras que a las 12 semanas se observaron 3 respuestas en dos parámetros y 1 respuesta en tres parámetros. El tratamiento con eltrombopag se interrumpió a las 16 semanas si no se alcanzaba respuesta hematológica o independencia de transfusiones. Los pacientes que respondieron continuaron el tratamiento en la fase ampliada del estudio. En total, 14 pacientes entraron en esta fase. Nueve de estos pacientes alcanzaron respuesta en múltiples parámetros, 4 de los 9 continuaron recibiendo tratamiento y 5 redujeron la dosis de eltrombopag y mantuvieron la respuesta (mediana de seguimiento: 20,6 meses, rango: 5,7 a 22,5 meses). Otros 5 pacientes interrumpieron el tratamiento: tres por recaída a los 3 meses de la fase ampliada.

Durante el tratamiento con eltrombopag, el 59 % (23/39) de los pacientes alcanzaron independencia de transfusiones de plaquetas (28 días sin transfusión), y el 27 % (10/37) alcanzaron independencia de transfusiones de eritrocitos (56 días sin transfusión). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas en los no respondedores fue de 27 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de plaquetas en los respondedores fue de 287 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos en los no respondedores fue de 29 días (mediana). El período más largo de independencia de transfusiones de eritrocitos en los respondedores fue de 266 días (mediana).

Más del 50 % de los que respondieron y que eran dependientes de transfusiones al inicio del estudio lograron una reducción >80 % en la necesidad de transfusiones tanto de plaquetas como de eritrocitos en comparación con el valor basal.

Datos preliminares de un estudio confirmatorio (estudio ELT116826), un estudio no aleatorizado, abierto, de fase II, de grupo único, realizado en pacientes con AAG refractaria, mostraron resultados concordantes. Los datos están limitados a 21 de los 60 pacientes previstos, con una respuesta hematológica informada en el 52 % de los pacientes a los 6 meses. Se observó respuesta en múltiples parámetros en el 45 % de los pacientes.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag tras su administración para el tratamiento de adultos con púrpura trombocitopénica inmune (PTI) son los siguientes: tras la administración de la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración máxima del fármaco (Cmáx) es de 8,01 µg/ml (6,73; 9,53) y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) es de 108 µg·h/ml (88; 134). Tras la administración de la dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 12,7 µg/ml (11,0; 14,5) y la AUC es de 168 µg·h/ml (143; 198).

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag tras su administración para el tratamiento de adultos con hepatitis C crónica (VHC) son los siguientes: tras la administración de la dosis de 50 mg una vez al día, la Cmáx es de 9,08 µg/ml (7,96; 10,35) y la AUC es de 166 µg·h/ml (143; 192). Tras la administración de la dosis de 75 mg una vez al día, la Cmáx es de 16,71 µg/ml (14,26; 19,58) y la AUC es de 301 µg·h/ml (250; 363). Tras la administración de la dosis de 100 mg una vez al día, la Cmáx es de 19,19 µg/ml (16,81; 21,91) y la AUC es de 354 µg·h/ml (304; 411). Por tanto, con dosis idénticas de eltrombopag, la exposición del fármaco en el tratamiento de pacientes con VHC crónica es mayor que en el tratamiento de pacientes con PTI.

Absorción y biodisponibilidad.

La concentración máxima de eltrombopag se alcanza entre 2 y 6 horas tras la administración oral. La coadministración con antiácidos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la concentración de eltrombopag. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la administración de eltrombopag en forma de polvo para suspensión oral permitió alcanzar un valor de AUC(0-∞) un 22 % mayor que con las tabletas. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de eltrombopag tras su administración en humanos. Basándose en la excreción urinaria y la eliminación de metabolitos en heces, la absorción oral de sustancias relacionadas con el fármaco tras una dosis única de 75 mg de eltrombopag es aproximadamente del 52 %.

Reparto

El eltrombopag se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (>99,9 %), principalmente a la albúmina. Eltrombopag es sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no es sustrato de la glucoproteína P ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos.

Metabolismo

Eltrombopag se metaboliza principalmente mediante escisión, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutatión o cisteína. En un estudio con marcador radiactivo, eltrombopag representó aproximadamente el 64 % de la AUC del radioactividad plasmática total. También se detectaron metabolitos menores derivados de la glucuronidación y la oxidación, cada uno de los cuales representó menos del 10 % de la radioactividad plasmática. Basándose en datos de un estudio con eltrombopag marcado con radioisótopos en humanos, se espera que aproximadamente el 20 % de la dosis se metabolice por oxidación. En estudios in vitro se identificó que las isoformas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo por oxidación, las isoformas de uridinodifosfato glucuronosiltransferasa UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación, y las bacterias de las partes bajas del tracto gastrointestinal podrían ser responsables del proceso de escisión del fármaco.

Eliminación

El eltrombopag absorbido se metaboliza intensamente. Se elimina principalmente por heces (59 %), y el 31 % de la dosis se excreta en orina en forma de metabolitos. No se detectó eltrombopag inalterado en orina. El eltrombopag inalterado excretado en heces representa aproximadamente el 20 % de la dosis. El periodo de semieliminación de eltrombopag en plasma es de aproximadamente 21-32 horas.

Interacciones farmacocinéticas

Basándose en estudios con eltrombopag marcado con radioisótopos, se puede afirmar que la glucuronidación desempeña un papel menor en su metabolismo. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación de eltrombopag. Eltrombopag fue un inhibidor de varias enzimas UGT in vitro. No se espera una interacción medicamentosa clínicamente relevante relacionada con la glucuronidación debido al limitado impacto de las enzimas UGT individuales en el proceso de glucuronidación de eltrombopag y de posibles fármacos concomitantes.

Aproximadamente el 21 % de la dosis de eltrombopag puede metabolizarse por oxidación. Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que las enzimas CYP1A2 y CYP2C8 son responsables de la oxidación de eltrombopag. Estudios in vitro e in vivo mostraron que eltrombopag no es un inhibidor de las enzimas CYP.

En estudios in vitro se demostró que eltrombopag es un inhibidor de los transportadores OATP1B1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); eltrombopag aumentó la exposición al sustrato rosuvastatina de OATP1B1 y BCRP en un estudio clínico de interacción medicamentosa. En estudios clínicos con eltrombopag se recomendó reducir la dosis de las estatinas en un 50 %. La administración concomitante de 200 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP) redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 25 % y 18 %, respectivamente. La administración concomitante de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y la AUCinf de eltrombopag en un 39 % y 24 %, respectivamente.

El eltrombopag forma complejos quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.

En estudios in vitro se demostró que eltrombopag no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1), pero sí es un inhibidor de este transportador (valor de IC50 2,7 µM [1,2 µg/ml]). En estudios in vitro también se demostró que eltrombopag es un inhibidor y sustrato de los transportadores BCRP (valor de IC50 2,7 µM [1,2 µg/ml]).

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a adultos con insuficiencia renal. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag disminuyó un 32 % en pacientes con insuficiencia renal leve, un 36 % en pacientes con insuficiencia renal moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con voluntarios sanos. Aunque generalmente se observa una disminución de la concentración plasmática de eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal, existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar estos pacientes con voluntarios sanos. Se debe tener precaución al administrar eltrombopag a pacientes con insuficiencia renal y bajo vigilancia continua, por ejemplo mediante la medición de creatinina sérica y/o análisis de orina. La eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y alteraciones de la función hepática no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de eltrombopag se estudió tras su administración a adultos con insuficiencia hepática. Tras una dosis única de 50 mg, la AUC de eltrombopag aumentó un 41 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, un 80 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 93 % en pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con voluntarios sanos. Existe una variabilidad considerable en los parámetros de exposición al comparar pacientes con insuficiencia hepática y voluntarios sanos.

El impacto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de eltrombopag tras administración repetida se estudió mediante análisis farmacocinético poblacional con 28 voluntarios sanos y 714 pacientes con alteración de la función hepática (673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología). De estos 714 pacientes, 642 tenían alteración leve de la función hepática, 67 moderada y 2 grave. Los pacientes con alteración leve de la función hepática tuvieron niveles de AUC de eltrombopag en plasma aproximadamente un 111 % más altos (IC 95 %: 45 % a 283 %) y los pacientes con alteración moderada de la función hepática tuvieron niveles de AUC de eltrombopag en plasma un 183 % más altos (IC 95 %: 90 % a 459 %) en comparación con voluntarios sanos.

Por tanto, eltrombopag no debe usarse para tratar a pacientes con PTI e insuficiencia hepática (escala de Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo de trombosis de la vena porta (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Se debe tener precaución al administrar eltrombopag a pacientes con insuficiencia hepática. El tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI crónica y insuficiencia hepática leve, moderada o grave debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Pertenencia racial

El impacto del origen asiático oriental del paciente sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (31 de origen asiático oriental) y 88 pacientes con PTI (18 de origen asiático oriental). Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con PTI de origen asiático oriental, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 49 % más altos que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Posología y forma de administración»).

El impacto del origen asiático oriental/sureste asiático del paciente (por ejemplo, chino, japonés, taiwanés, coreano o tailandés) sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes con VHC (145 de origen asiático oriental y 69 de origen sureste asiático). Según las estimaciones del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de origen asiático oriental/sureste asiático, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 55 % más altos que en pacientes de otras razas, principalmente caucásicos (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sexo

El impacto del sexo sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 111 adultos sanos (14 mujeres) y 88 pacientes con PTI (57 mujeres). Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con PTI del sexo femenino, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 23 % más altos que en pacientes del sexo masculino, sin ajuste por peso corporal.

El impacto del sexo sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 635 pacientes con VHC (260 mujeres). Según los resultados de modelización, en mujeres con VHC, los valores de AUC de eltrombopag fueron aproximadamente un 41 % más altos que en hombres.

Edad

El impacto de la edad sobre la farmacocinética de eltrombopag se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en 28 personas sanas, 673 pacientes con VHC y 41 pacientes con enfermedad hepática crónica de otra etiología, con edades comprendidas entre 19 y 74 años. No hay datos farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes de 75 años o más. Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥65 años), los valores de AUC de eltrombopag en plasma fueron un 41 % más altos en comparación con pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años)

Según datos de estudios clínicos, la eliminación de eltrombopag del plasma tras la administración oral aumenta con el aumento del peso corporal. El impacto de la raza y el sexo sobre los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en pacientes pediátricos y adultos es similar. Los valores de AUC de eltrombopag en plasma en pacientes de origen asiático oriental/sureste asiático fueron aproximadamente un 43 % más altos que en pacientes de otras razas. Los valores de AUC de eltrombopag en plasma en pacientes femeninas con PTI fueron aproximadamente un 25 % más altos que en pacientes del sexo masculino.

Los parámetros farmacocinéticos de eltrombopag en niños con PTI se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Valores medios de los parámetros plasmáticos de farmacocinética de eltrombopag en estado de equilibrio en niños con PTI (50 mg una vez al día)

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) crónica a partir de un año de edad que no han respondido a otros medicamentos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

Tratamiento de la trombocitopenia en adultos con hepatitis C crónica cuando el grado de trombocitopenia es el principal factor que impide iniciar o limita la posibilidad de continuar un tratamiento óptimo basado en interferón.

Tratamiento de adultos con anemia aplásica adquirida grave que no han recibido previamente terapia inmunosupresora o que han respondido mal al tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al eltrombopag o a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto del eltrombopag sobre otros medicamentos

Inhibidores de la HMG-CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A) reductasa.

Estudios in vitro han demostrado que el eltrombopag no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1), pero sí es un inhibidor de estos transportadores. Estudios in vitro también han demostrado que el eltrombopag es sustrato e inhibidor del BCRP. La administración de eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día durante 5 días junto con una dosis única de 10 mg del sustrato de OATP1B1 y BCRP, rosuvastatina, en 39 voluntarios adultos sanos, provocó un aumento del 103 % en la Cmáx de rosuvastatina en plasma (intervalo de confianza del 90 % [IC]: 82 %, 126 %) y del 55 % en el AUC0-∞ (IC del 90 %: 42 %, 69 %). También se espera una interacción con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina. Al administrar conjuntamente con eltrombopag, se deben reducir las dosis de las estatinas y controlar cuidadosamente las reacciones adversas provocadas por las estatinas.

Sustratos de OATP1B1 y BCRP.

El eltrombopag debe administrarse con precaución junto con otros sustratos de OATP1B1 (por ejemplo, metotrexato) y BCRP (por ejemplo, topotecán y metotrexato).

Sustratos del citocromo P450.

Estudios con microsomas hepáticos humanos mostraron que el eltrombopag (hasta una dosis de 100 µM) in vitro no inhibe las enzimas CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 y 4A9/11, e inhibe CYP2C8 y CYP2C9 cuando se utilizan paclitaxel y diclofenaco como sustratos de prueba. La administración de 75 mg de eltrombopag a 24 hombres voluntarios sanos no inhibió ni indujo el metabolismo de los sustratos de prueba para CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (omeprazol), CYP2C9 (flurbiprofeno) o CYP3A4 (midazolam). No se espera una interacción clínicamente significativa cuando eltrombopag se administra conjuntamente con sustratos de CYP450.

Inhibidores de la proteasa del VHC.

No se requiere ajuste de dosis cuando eltrombopag se administra conjuntamente con telaprevir o boceprevir. La administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con telaprevir 750 mg cada 8 horas no altera las concentraciones plasmáticas de telaprevir.

La coadministración de una dosis única de eltrombopag de 200 mg con boceprevir 800 mg cada 8 horas no modifica el AUC(0-τ), pero aumenta la Cmáx en un 20 % y disminuye la Cmin en un 32 %. No se ha establecido la relevancia clínica de la disminución de la Cmin; se recomienda un control clínico y de laboratorio cuidadoso de la supresión del VHC.

Efecto de otros medicamentos sobre el eltrombopag

Ciclosporina.

Estudios in vitro mostraron que el eltrombopag es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Se observó una reducción del efecto del eltrombopag al administrarlo conjuntamente con 200 mg y 600 mg de ciclosporina (inhibidor de BCRP). La administración simultánea de 200 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0-∞ del eltrombopag en un 25 % y 18 %, respectivamente. La administración simultánea de 600 mg de ciclosporina redujo la Cmáx y el AUC0-∞ del eltrombopag en un 39 % y 24 %, respectivamente. El ajuste de la dosis de eltrombopag durante el tratamiento se realiza según el recuento de plaquetas del paciente. El recuento de plaquetas debe controlarse al menos una vez por semana durante las 2-3 semanas posteriores a la administración conjunta de eltrombopag con ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la dosis de eltrombopag según el recuento de plaquetas.

Cationes polivalentes (unión quelante).

El eltrombopag forma complejos quelatos con cationes polivalentes como aluminio, calcio, hierro, magnesio, selenio y zinc. La administración de una dosis única de eltrombopag de 75 mg junto con un antiácido polivalente que contiene cationes (1524 mg de hidróxido de aluminio y 1425 mg de carbonato de magnesio) redujo el AUC0-∞ del eltrombopag en plasma en un 70 % y la Cmáx en un 70 %. Los antiácidos, productos lácteos y otras sustancias que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de eltrombopag para evitar una reducción significativa de la absorción del eltrombopag por unión quelante.

Interacción con los alimentos.

La administración de eltrombopag en forma de comprimidos junto con alimentos ricos en calcio (por ejemplo, alimentos que incluyen productos lácteos) redujo significativamente el AUC0-∞ y la Cmáx. Por el contrario, la administración de eltrombopag 2 horas antes o 4 horas después de una comida con alto o bajo contenido de calcio (<50 mg de calcio) no alteró la exposición al eltrombopag en plasma de forma clínicamente significativa.

La administración de una dosis única de eltrombopag de 50 mg en forma de comprimido junto con un desayuno estándar alto en calorías y grasas, que incluye productos lácteos, redujo el AUC plasmático del eltrombopag en un 59 % y la Cmáx en un 65 %.

La administración de una dosis única de eltrombopag de 25 mg en forma de polvo para preparar una suspensión oral junto con una comida moderada en calorías, alta en calcio y moderada en grasas redujo el AUC0-∞ medio del eltrombopag en plasma en un 75 % y la Cmáx media en un 79 %. Esta reducción en la exposición se atenuó al administrar una dosis única de 25 mg de eltrombopag en forma de polvo para suspensión oral 2 horas antes de una comida rica en calcio (la media del AUC0-∞ disminuyó en un 20 % y la media de la Cmáx en un 14 %).

Los alimentos con bajo contenido de calcio (<50 mg de calcio), incluyendo frutas, jamón magro, carne de res, jugo de frutas no enriquecido (sin calcio, magnesio ni hierro), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no afectan significativamente la exposición al eltrombopag en plasma, independientemente del contenido calórico y de grasas.

Lo pinavir/ritonavir.

La administración conjunta de eltrombopag con lo pinavir/ritonavir (LPV/R) puede reducir la concentración de eltrombopag. Un estudio realizado con 40 voluntarios sanos mostró que la administración conjunta de una dosis única de eltrombopag de 100 mg con LPV/R 400/100 mg dos veces al día redujo el AUC0-∞ del eltrombopag en plasma en un 17 %. Por lo tanto, eltrombopag debe administrarse con precaución junto con lo pinavir/ritonavir. Para determinar correctamente la dosis de eltrombopag, es necesario controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas en caso de inicio o interrupción concomitante del tratamiento con lo pinavir/ritonavir.

Inhibidores e inductores de CYP1A2 y CYP2C8.

El eltrombopag se metaboliza por múltiples vías, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3. Es improbable que los medicamentos que afecten la inhibición o inducción de un solo enzima tengan un impacto significativo en las concentraciones plasmáticas de eltrombopag; sin embargo, los medicamentos que afecten la inhibición o inducción de múltiples enzimas tienen potencial para aumentar (por ejemplo, fluvoxamina) o disminuir (por ejemplo, rifampicina) las concentraciones de eltrombopag.

Inhibidores de la proteasa del VHC.

Los resultados del estudio de interacción farmacocinética de dos medicamentos muestran que la administración conjunta con una dosis única de eltrombopag de 200 mg y dosis repetidas de boceprevir 800 mg cada 8 horas o telaprevir 750 mg cada 8 horas no altera clínicamente de forma significativa las concentraciones plasmáticas de eltrombopag.

Medicamentos para el tratamiento de la PTI.

Los medicamentos utilizados en combinación con eltrombopag en estudios clínicos para el tratamiento de la PTI incluyen corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa e inmunoglobulina anti-D. Al administrar eltrombopag conjuntamente con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI, debe controlarse el recuento de plaquetas para mantenerlo dentro del rango recomendado (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Características de uso.

En pacientes con hepatitis crónica por VHC con trombocitopenia y enfermedad hepática crónica en estadio avanzado existe un riesgo aumentado de reacciones adversas, incluyendo insuficiencia hepática potencialmente mortal y complicaciones tromboembólicas. Este riesgo aumentado se asocia con niveles bajos de albúmina ≤ 35 g/l o un valor del modelo para la enfermedad hepática en estadio terminal (MELD) ≥ 10 durante el tratamiento con eltrombopag en combinación con terapia de interferón. Además, los beneficios del tratamiento en términos de lograr una respuesta virológica sostenida (RVS) en comparación con placebo en estos pacientes fueron mínimos (especialmente en pacientes con niveles basales de albúmina ≤ 35 g/l). El tratamiento con eltrombopag en estos pacientes debe iniciarse únicamente por médicos con experiencia en el manejo de pacientes con VHC crónico en estadio avanzado, y solo cuando exista riesgo de trombocitopenia o sea necesaria la intervención para mantener la terapia antiviral. Si el tratamiento está clínicamente justificado, se requiere un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Interacción con medicamentos antivirales de acción directa

Actualmente no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación de eltrombopag con medicamentos antivirales de acción directa aprobados para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Riesgo de hepatotoxicidad.

La administración de eltrombopag puede provocar alteraciones en la función hepática y efectos tóxicos hepáticos graves, que pueden poner en peligro la vida (ver sección «Reacciones adversas»).

Se deben medir los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, cada 2 semanas durante el ajuste de la dosis y mensualmente tras la estabilización del régimen posológico. Eltrombopag es un inhibidor de UGT1A1 y OATP1B1, lo que puede provocar hiperbilirrubinemia indirecta. Si la bilirrubina está elevada, se debe realizar el control de bilirrubina directa e indirecta. En caso de alteraciones en las pruebas hepáticas, se debe repetir el análisis en un plazo de 3-5 días. Si se confirman las alteraciones, se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas hasta su normalización o estabilización. Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag ante el aumento de ALT (≥3 × LSN en pacientes con función hepática normal o ≥3 × el valor basal o >5 × LSN, según cuál sea el valor más bajo, en pacientes con transaminasas elevadas antes del tratamiento), así como en los siguientes casos:

• progresión del proceso;
• persistencia del proceso ≥ 4 semanas;
• aumento concomitante de bilirrubina directa;
• aparición de síntomas clínicos concomitantes de disfunción hepática o signos de descompensación hepática.

El eltrombopag debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con PTI y afectación hepática, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida. Es necesario un monitoreo cuidadoso en pacientes con disfunción hepática (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática (cuando se utiliza junto con interferón).

Insuficiencia hepática en pacientes con VHC crónico: se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o un valor basal del modelo para la enfermedad hepática en estadio terminal (MELD) ≥10.

En pacientes con VHC y cirrosis hepática, el uso de interferón alfa puede conllevar riesgo de descompensación hepática. En dos estudios clínicos controlados en pacientes con VHC y trombocitopenia, se notificaron signos de insuficiencia hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (< 35 g/l) o un valor basal ≥ 10 en la escala MELD tuvieron un riesgo tres veces mayor de insuficiencia hepática y un aumento del riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con estadios menos avanzados de enfermedad hepática. Además, los beneficios del tratamiento en términos de lograr RVS en comparación con placebo en estos pacientes fueron mínimos (especialmente en pacientes con niveles basales de albúmina ≤ 35 g/l). El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, es necesario vigilar cuidadosamente los signos y síntomas de insuficiencia hepática. Para información sobre los criterios de interrupción del tratamiento con interferón, debe consultarse la ficha técnica correspondiente. El uso de eltrombopag debe interrumpirse si la terapia antiviral se suspende debido a insuficiencia hepática.

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas.

Durante estudios controlados en pacientes con trombocitopenia y VHC que recibían terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (CTE) en 38 de 955 pacientes (4 %) que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 pacientes (1 %) del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La mayoría de los CTE fueron no graves y se resolvieron antes del final del estudio. La trombosis de la vena porta fue la CTE más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % de los pacientes que recibieron eltrombopag frente a <1 % de los que recibieron placebo). No se observaron relaciones específicas entre el momento de inicio del tratamiento y el desarrollo de CTE. En pacientes con niveles bajos de albúmina (≤ 35 g/l) o MELD ≥10, el riesgo de CTE fue el doble que en pacientes con niveles más altos de albúmina; en pacientes de ≥60 años, el riesgo de CTE fue dos veces mayor que en pacientes más jóvenes. El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos potenciales. Es necesario vigilar cuidadosamente los signos y síntomas de CTE en estos pacientes.

Se ha demostrado que el riesgo de CTE aumenta en pacientes con insuficiencia hepática crónica (IHC) cuando se administra eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día durante dos semanas antes de procedimientos invasivos. En 6 de 143 (4 %) adultos con IHC que recibieron eltrombopag se desarrollaron CTE (todos en el sistema de la vena porta), mientras que en el grupo placebo se desarrollaron CTE en 2 de 145 (1 %) pacientes (un evento en el sistema de la vena porta y un infarto de miocardio). En 5 de los 6 pacientes que recibieron eltrombopag, las complicaciones trombóticas ocurrieron con recuentos de plaquetas > 200000/µl dentro de los 30 días posteriores a la última dosis. El eltrombopag no está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con insuficiencia hepática crónica como preparación para procedimientos invasivos.

Según datos de estudios clínicos con eltrombopag en pacientes con PTI, se han observado casos de tromboembolismo con niveles bajos y normales de plaquetas. El eltrombopag debe administrarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ejemplo, factor V de Leiden) o adquiridos (por ejemplo, deficiencia de antitrombina III, síndrome antifosfolípido), edad avanzada, períodos prolongados de inmovilización, neoplasias malignas, anticonceptivos y terapia de reemplazo hormonal, cirugías/traumatismos, obesidad, tabaquismo. El recuento de plaquetas debe controlarse continuamente y, si aumenta por encima del nivel necesario, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con eltrombopag (ver sección «Posología y forma de administración»). Siempre debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo/beneficio en el tratamiento de pacientes con riesgo de CTE de cualquier etiología.

En ensayos clínicos en pacientes con AA refractaria no se observaron casos de CTE, sin embargo, no debe descartarse el riesgo de estos eventos en esta población debido al número limitado de pacientes tratados. Dado que a los pacientes con indicación de AA se les administra la dosis máxima aprobada (150 mg/día) y considerando la naturaleza de la respuesta, podría esperarse el desarrollo de CTE en esta población.

El eltrombopag no debe usarse para tratar a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clasificación de Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio potencial supere el riesgo de trombosis de la vena porta. Si se decide usar el medicamento, eltrombopag debe administrarse con precaución en el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Hemorragias tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag.

Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag en pacientes con PTI puede reaparecer la trombocitopenia. En la mayoría de los pacientes, tras la interrupción del tratamiento con Revolade, el recuento de plaquetas vuelve al nivel basal en un plazo de 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de hemorragias y en algunos casos provoca hemorragias. Este riesgo aumenta si el tratamiento con eltrombopag se interrumpe mientras se está tomando anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Tras la interrupción de la terapia con eltrombopag, se recomienda reiniciar el tratamiento de la purpura trombocitopénica idiopática según las recomendaciones clínicas vigentes. Como medidas adicionales, puede considerarse la suspensión de la terapia anticoagulante y/o antiplaquetaria, así como la revisión del soporte anticoagulante o plaquetario. El recuento de plaquetas debe evaluarse semanalmente durante 4 semanas tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag.

En estudios clínicos en pacientes con VHC, tras la interrupción del tratamiento con peginterferón, ribavirina y eltrombopag, se notificó un mayor nivel de hemorragias gastrointestinales, incluyendo casos graves y fatales. Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes deben controlarse para detectar cualquier síntoma de hemorragia gastrointestinal.

Formación de reticulina en la médula ósea y riesgo de fibrosis medular.

El eltrombopag puede aumentar el riesgo de aparición o incremento de la formación de fibras de reticulina en la médula ósea. El significado de esto, al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina, aún no se ha establecido.

Antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, debe examinarse cuidadosamente el frotis de sangre periférica para determinar el nivel basal de alteraciones morfológicas en las células sanguíneas. Después de establecer un régimen posológico estable de eltrombopag, se debe realizar un hemograma completo mensual con recuento diferencial de leucocitos. Si aparecen células inmaduras o displásicas, se debe analizar el frotis de sangre periférica para detectar nuevas alteraciones morfológicas o el agravamiento de las ya existentes (por ejemplo, fragmentación y presencia de núcleos en eritrocitos, leucocitos inmaduros) o citopenias. Si un paciente desarrolla nuevas alteraciones morfológicas, empeora las ya existentes o presenta citopenia, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y considerar la realización de una biopsia de médula ósea, incluyendo tinción para evaluar la fibrosis.

Neoplasias malignas y su progresión.

Existe una suposición teórica respecto a que los agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-R) podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas preexistentes, como el síndrome mielodisplásico. Los agonistas del receptor de trombopoyetina son factores de crecimiento que estimulan la proliferación de precursores de trombopoyesis, su diferenciación y la producción de plaquetas. Los receptores de trombopoyetina se expresan principalmente en la superficie de células de origen mieloide.

En estudios clínicos con agonistas del receptor de trombopoyetina en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD), se han registrado casos de aumento transitorio del número de células blásticas y progresión del SMD a leucemia mieloide aguda (LMA).

El diagnóstico de PTI o AA en adultos y pacientes de edad avanzada debe confirmarse mediante exclusión de otras entidades que cursan con trombocitopenia, incluyendo especialmente el diagnóstico de SMD. Debe considerarse la posibilidad de realizar aspiración y biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y el tratamiento, especialmente en pacientes mayores de 60 años con síntomas sistémicos de anomalías, como aumento de células blásticas periféricas.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de eltrombopag para tratar otros estados trombocitopénicos, incluyendo el SMD o la trombocitopenia inducida por quimioterapia. Eltrombopag debe usarse únicamente para las indicaciones aprobadas y no debe emplearse para tratar la trombocitopenia causada por SMD o por cualquier otra causa.

Defectos citogenéticos y progresión a SMD/LMA en pacientes con AA.

Se sabe que los pacientes con AA desarrollan defectos citogenéticos. No se sabe si eltrombopag aumenta el riesgo de defectos citogenéticos en pacientes con AA. En un ensayo clínico de fase II con eltrombopag a una dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta la dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con AA refractaria, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 17,1 % de los adultos [7/41 (en 4 de ellos se detectaron cambios en el cromosoma 7)]. La mediana del tiempo hasta la aparición de anomalía citogenética fue de 2,9 meses.

En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a una dosis de 150 mg/día (con ajustes según etnia o edad según indicaciones) (ELT116826) en pacientes con AA refractaria, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas se observó en el 22,6 % de los adultos [7/31 (en 3 de ellos se detectaron cambios en el cromosoma 7)]. Todos los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio. Se observaron defectos citogenéticos en 6 pacientes al tercer mes de tratamiento con eltrombopag y en un paciente al sexto mes.

En ensayos clínicos con eltrombopag en pacientes con AA, el 4 % de los pacientes (5/133) recibieron diagnóstico de SMD. La mediana del tiempo hasta el diagnóstico fue de 3 meses desde el inicio del tratamiento con eltrombopag.

En pacientes con AA que no han respondido o han respondido mal a la terapia inmunosupresora previa, se recomienda realizar un estudio de médula ósea con análisis citogenéticos antes de iniciar eltrombopag, y posteriormente a los 3 y 6 meses de tratamiento. Si se detectan nuevos defectos citogenéticos, debe evaluarse la conveniencia de continuar el tratamiento con eltrombopag.

Cataratas y otros cambios oculares.

Según datos de estudios toxicológicos en animales, con el uso de eltrombopag se han observado casos de cataratas. En estudios controlados en pacientes con VHC y trombocitopenia (n = 1439) que recibieron terapia con interferón, la progresión de cataratas preexistentes o nuevos casos de cataratas fue del 8 % en el grupo de eltrombopag y del 5 % en el grupo placebo. Hemorragias retinianas, principalmente grado 1 o 2, se registraron en pacientes con VHC que recibieron interferón, ribavirina y eltrombopag (2 % en el grupo de eltrombopag y 2 % en el grupo placebo). Las hemorragias se observaron en la superficie de la retina (prerretinianas), bajo la retina (subretinianas) o en el tejido retiniano. Se recomienda un seguimiento oftalmológico regular de los pacientes, incluyendo la detección de cataratas.

Alargamiento del intervalo QT/QTc.

Un estudio sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos que recibieron 150 mg de eltrombopag al día no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la repolarización cardíaca. Se han notificado casos de alargamiento del intervalo QTc en ensayos clínicos con pacientes con PTI y con pacientes con VHC y trombocitopenia. El significado clínico de estos casos de alargamiento del QTc es desconocido.

Disminución del efecto terapéutico del tratamiento con eltrombopag.

Si se observa una disminución del efecto terapéutico o la imposibilidad de mantener la respuesta de plaquetas al tratamiento con eltrombopag dentro de las dosis recomendadas, se deben buscar factores causales, incluyendo el aumento del contenido de fibras de reticulina en la médula ósea.

Pacientes pediátricos

Las características de uso de eltrombopag para el tratamiento de la PTI descritas anteriormente deben tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a niños.

Influencia en los resultados de pruebas de laboratorio

El eltrombopag tiene un color intenso y, por tanto, puede interferir en algunos parámetros de pruebas de laboratorio. En pacientes que recibieron Revolade se han observado cambios en el color del suero y alteraciones en los niveles de bilirrubina total y creatinina. Si los resultados de pruebas de laboratorio y las observaciones clínicas no son coherentes, pueden realizarse análisis repetidos utilizando un método diferente para confirmar la validez de los resultados.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de eltrombopag durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva del medicamento. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

No se recomienda el uso de Revolade durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

No se recomienda el uso de Revolade en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si eltrombopag o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. Según estudios en animales, eltrombopag pasa a la leche materna, por lo que no puede descartarse el riesgo para el lactante. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con Revolade, considerando el beneficio esperado del tratamiento para la madre y el riesgo potencial para el niño.

Fertilidad

La función reproductiva en ratas macho y hembra no se vio afectada tras la administración de dosis del fármaco comparables a las dosis de eltrombopag en humanos. Sin embargo, no puede descartarse completamente el riesgo para el ser humano.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El eltrombopag tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de eltrombopag, incluyendo mareo y falta de alerta, deben tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran concentración y rapidez en las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con eltrombopag debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas o hepatitis C crónica y sus complicaciones.

La pauta posológica es individual y se basa en el recuento de plaquetas de cada paciente. El objetivo del tratamiento con eltrombopag no es la normalización del recuento de plaquetas.

Tratamiento de pacientes con púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI) crónica.

Para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50 000/μL, debe utilizarse la dosis mínima eficaz de eltrombopag. El ajuste de la dosis se basa en los cambios en el recuento de plaquetas. No se debe utilizar eltrombopag con el fin de normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos, el aumento del recuento de plaquetas se observó dentro de las 1-2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con eltrombopag, y la disminución del recuento se observó dentro de las 1-2 semanas tras la interrupción del fármaco.

Pacientes adultos y niños de 6 a 17 años de edad

La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. El tratamiento en pacientes de origen asiático del este/sudeste debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día.

Niños de 1 a 5 años de edad

La dosis inicial recomendada de eltrombopag es de 25 mg una vez al día.

Monitorización y ajuste posológico.

Tras iniciar el tratamiento con eltrombopag, la dosis debe ajustarse para alcanzar y mantener un nivel de plaquetas ≥ 50 000/μL, con el fin de reducir el riesgo de hemorragia. No se debe exceder la dosis de 75 mg al día.

Durante el tratamiento con eltrombopag, es necesario realizar controles regulares de las pruebas funcionales hepáticas y parámetros hematológicos, y ajustar la dosis de eltrombopag según el nivel de plaquetas, tal como se indica en la tabla 3. Se debe realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y un frotis de sangre periférica, semanalmente hasta alcanzar un recuento estable de plaquetas (≥ 50 000/μL durante al menos 4 semanas consecutivas). Después de este período, el hemograma completo debe realizarse mensualmente.

Se debe utilizar la dosis más baja eficaz del fármaco para mantener el nivel adecuado de plaquetas.

Tabla 3

Ajuste posológico de eltrombopag en pacientes con PTI

* Para pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez cada dos días, aumentar la dosis a 25 mg una vez al día.

** Para pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento a una dosis de 25 mg cada dos días.

El trombopag puede administrarse junto con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI. Según el estado clínico, se debe ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes para el tratamiento de la PTI con el fin de evitar un aumento excesivo del número de plaquetas durante el tratamiento con eltrombopag.

Se debe esperar al menos 2 semanas después del ajuste previo de la dosis antes de cada nuevo ajuste para observar la respuesta de las plaquetas del paciente al tratamiento.

La cantidad estándar de eltrombopag para aumentar o disminuir la dosis diaria es de 25 mg al día.

Interrupción del tratamiento.

El uso de eltrombopag debe interrumpirse si el nivel de plaquetas no aumenta hasta un nivel suficiente para evitar hemorragias clínicamente significativas tras 4 semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día.

Se debe realizar periódicamente una evaluación clínica del paciente y tomar decisiones sobre la continuación del tratamiento de forma individualizada. En pacientes con bazo intacto, se debe considerar la posibilidad de realizar esplenectomía. Tras la interrupción del tratamiento, puede producirse una reaparición de la trombocitopenia.

Tratamiento de la trombocitopenia en adultos con hepatitis C crónica.

Al utilizar eltrombopag en combinación con medicamentos antivirales, se debe consultar la instrucción de uso médico de estos medicamentos.

En estudios clínicos, el aumento del número de plaquetas se observó generalmente dentro de la primera semana tras iniciar el tratamiento con eltrombopag. El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar el número mínimo necesario de plaquetas para iniciar la terapia antiviral. Durante la terapia antiviral, el objetivo del tratamiento debe ser mantener el número de plaquetas en un nivel que prevenga el riesgo de hemorragia, normalmente entre 50 000 y 75 000/µl. Se debe evitar alcanzar niveles de plaquetas superiores a 75 000/µl. Se utiliza la dosis más baja eficaz de eltrombopag para alcanzar y mantener el número de plaquetas necesario para iniciar y optimizar la terapia antiviral. El ajuste de la dosis se basa en la recuperación del número de plaquetas.

Dosis inicial.

La dosis inicial del medicamento es de 25 mg una vez al día. No es necesario modificar la dosis en pacientes de origen asiático oriental/sureste asiático ni en pacientes con alteración hepática leve.

Monitorización y ajuste de la dosis.

La dosis de eltrombopag se aumenta en 25 mg cada 2 semanas hasta alcanzar el número de plaquetas óptimo para iniciar la terapia antiviral. El número de plaquetas debe evaluarse semanalmente antes del inicio de la terapia antiviral. Al comienzo de la terapia antiviral, el número de plaquetas puede disminuir, por lo tanto, no debe ajustarse inmediatamente la dosis (ver tabla 3).

Durante la terapia antiviral, se debe ajustar la dosis de eltrombopag de forma que se evite la reducción de la dosis de peginterferón, ya que la disminución del número de plaquetas aumenta el riesgo de hemorragia en los pacientes (ver tabla 4). El número de plaquetas debe controlarse semanalmente hasta alcanzar un nivel estable, normalmente entre 50 000 y 75 000/µl. Posteriormente, se debe realizar mensualmente el seguimiento del hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica.

Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis diaria en 25 mg si el número de plaquetas supera el nivel necesario. Tras 2 semanas, se debe evaluar el efecto de la nueva dosis y tomar una decisión sobre futuros ajustes de dosis.

No se debe exceder la dosis de 100 mg al día.

Tabla 4

Ajuste de la dosis de eltrombopag para pacientes con hepatitis C crónica durante la terapia antiviral

* Al inicio de la terapia antiviral, la cantidad de plaquetas puede disminuir, por lo tanto, no se debe ajustar inmediatamente la dosis.

** En pacientes que reciben tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día, se debe intentar reanudar el tratamiento con una dosis de 25 mg al día.

Interrupción del tratamiento.

Si tras 2 semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 100 mg no se ha alcanzado el nivel adecuado de plaquetas necesario para iniciar la terapia antiviral, se debe interrumpir el uso de eltrombopag.

El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse si se suspende la terapia antiviral. Asimismo, un recuento excesivo de plaquetas o alteraciones hepáticas graves en las pruebas funcionales también requieren la interrupción del tratamiento.

Anemia aplásica grave.

Dosis inicial.

La dosis inicial de eltrombopag es de 50 mg una vez al día. En pacientes de origen asiático del este/sureste, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día. No se debe iniciar el tratamiento si los pacientes presentan defectos citogenéticos confirmados del cromosoma 7.

Monitorización y ajuste de la dosis.

La respuesta hematológica requiere la titulación de la dosis, generalmente hasta 150 mg, y puede llevar hasta 16 semanas desde el inicio del tratamiento con eltrombopag. La dosis de eltrombopag debe ajustarse en incrementos de 50 mg cada 2 semanas para alcanzar el recuento adecuado de plaquetas ≥ 50 000/µL. En pacientes que toman 25 mg una vez al día, la dosis debe aumentarse primero a 50 mg por día y posteriormente incrementarse en pasos de 50 mg. No se debe exceder la dosis de 150 mg por día. Durante el tratamiento con eltrombopag, se debe realizar monitorización de los parámetros hematológicos clínicos y de las pruebas hepáticas, y ajustar la dosis de eltrombopag según el recuento de plaquetas, tal como se indica en la tabla 5.

Tabla 5

Ajuste de la dosis de eltrombopag en pacientes con anemia aplásica grave

Reducción progresiva de la dosis en pacientes con respuesta en los tres parámetros (niveles de leucocitos, eritrocitos y plaquetas).

En pacientes que hayan alcanzado respuesta en los tres parámetros, incluyendo la ausencia de necesidad de transfusiones durante al menos 8 semanas: la dosis de eltrombopag puede reducirse en un 50 %.

Si los análisis de sangre permanecen estables tras 8 semanas con la dosis reducida, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y continuar con el monitoreo de los análisis sanguíneos. Si el recuento de plaquetas disminuye a < 30 000/µl, la hemoglobina a < 9 g/dl o el número absoluto de neutrófilos a < 0,5 × 10⁹/l, el tratamiento con eltrombopag puede reiniciarse a la dosis previamente efectiva.

Interrupción del tratamiento.

Si no se observa ninguna respuesta hematológica tras 16 semanas de tratamiento, debe interrumpirse el uso de eltrombopag. Si no se detectan nuevos defectos citogenéticos, debe evaluarse la conveniencia de continuar con eltrombopag. El tratamiento con eltrombopag debe interrumpirse ante cambios excesivos en el recuento de plaquetas (como se indica en la tabla 4) o alteraciones significativas en los valores de las pruebas hepáticas respecto a los valores normales.

Poblaciones especiales.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con precaución y debe monitorearse el nivel sérico de creatinina y/o realizarse análisis de orina.

Insuficiencia hepática.

No se debe utilizar eltrombopag para el tratamiento de pacientes con PTI e insuficiencia hepática (puntuación Child-Pugh ≥ 5), a menos que el beneficio esperado supere el riesgo identificado de trombosis venosa portal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si se considera necesario utilizar eltrombopag para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática, la dosis inicial debe ser de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

En pacientes con hepatitis C crónica e insuficiencia hepática (puntuación Child-Pugh ≤ 6), no se requiere ajuste de dosis. Los pacientes con hepatitis C crónica y los pacientes con anemia aplásica grave e insuficiencia hepática deben comenzar el tratamiento con eltrombopag a una dosis de 25 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis de eltrombopag no debe aumentarse antes de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

Se ha establecido un aumento del riesgo de efectos adversos, incluyendo descompensación hepática y complicaciones tromboembólicas, en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con eltrombopag durante el período previo a un procedimiento invasivo o durante el tratamiento antiviral de pacientes con VHC (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con PTI mayores de 65 años son limitados, y no existe experiencia clínica con el medicamento en pacientes con PTI mayores de 85 años. En general, según los estudios clínicos de eltrombopag, no se ha observado una diferencia sustancial en la seguridad del medicamento entre pacientes menores y mayores de 65 años. Según otras observaciones clínicas, no se han detectado diferencias en el efecto terapéutico entre pacientes mayores y más jóvenes, aunque no debe descartarse la posibilidad de una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada.

Los datos sobre el uso de eltrombopag en pacientes con VHC mayores de 75 años son limitados. En estos pacientes, el medicamento debe administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de origen del este/sudeste asiático.

En niños y adultos de países del este y sudeste asiático, incluyendo pacientes con insuficiencia hepática, la dosis inicial de eltrombopag debe ser de 25 mg una vez al día (véase la sección «Farmacocinética»).

Debe monitorearse el recuento de plaquetas y ajustarse la dosis según los criterios habituales.

Pediátricos.

Revolade, comprimidos recubiertos con película, no se recomienda para el tratamiento de niños menores de 1 año con PTI crónica debido a la insuficiencia de datos sobre la eficacia y seguridad del medicamento.

No existen datos sobre la eficacia y seguridad de eltrombopag en niños y adolescentes (< 18 años) con trombocitopenia asociada a VHC crónico o anemia aplásica grave. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas.

Durante estudios clínicos en pacientes con PTI, se reportó un caso de sobredosis en el que un paciente ingirió 5000 mg de eltrombopag. El informe de reacción adversa incluyó erupción cutánea moderada, bradicardia transitoria, fatiga y elevación de las transaminasas. Los niveles de enzimas hepáticas medidos entre el día 2 y el 18 tras la sobredosis aumentaron hasta 1,6 veces por encima del límite superior normal para AST, 3,9 veces para ALT y 2,4 veces para bilirrubina total. El recuento de plaquetas fue de 672 000/µl el día 18 tras la sobredosis, con un nivel máximo de 929 000/µl. Todas las reacciones adversas desaparecieron tras el tratamiento, sin complicaciones.

Tratamiento.

Como consecuencia de una sobredosis, el recuento de plaquetas puede aumentar excesivamente y provocar complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosis, deben administrarse por vía oral productos que contengan cationes metálicos, como calcio, aluminio o magnesio, para formar complejos quelatos con eltrombopag y limitar su absorción. Debe monitorearse cuidadosamente el nivel de plaquetas. El tratamiento con eltrombopag puede reiniciarse posteriormente según las recomendaciones indicadas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Dado que eltrombopag no se elimina en gran medida por los riñones y se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no será un método eficaz para eliminar eltrombopag.

Reacciones adversas.

Inmunotrombocitopenia en adultos con PTI y niños

La seguridad del uso del medicamento Revolade fue evaluada en pacientes adultos (n=763) en estudios combinados, doble ciego, controlados con placebo TRA100773A y B, TRA102537 (RAISE) y TRA113765, en los que 403 pacientes recibieron Revolade y 179 pacientes recibieron placebo, además de datos procedentes de estudios abiertos finalizados (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) y TRA112940. Los pacientes recibieron el medicamento investigacional hasta por 8 años (en el marco de EXTEND). Las reacciones adversas más graves fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: náuseas, diarrea y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y dolor de espalda.

La seguridad del uso del medicamento Revolade en niños (de 1 a 17 años de edad) con PTI previamente tratada fue demostrada en dos estudios (n=171). PETIT2 (TRA115450) fue un estudio doble ciego, abierto, aleatorizado y controlado con placebo que constaba de dos partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Revolade (n=63) o placebo (n=29) durante 13 semanas en el período aleatorizado del estudio. PETIT (TRA108062) fue un estudio abierto, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, dividido en cohortes con reclutamiento escalonado en el tiempo, que constaba de 3 partes. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir Revolade (n=44) o placebo (n=21) durante 7 semanas. El perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos, con la adición de algunas reacciones adversas indicadas con el símbolo «♦» en la tabla inferior. Las reacciones adversas más frecuentes en niños con PTI de 1 año de edad (≥3 % y más que en el grupo placebo) fueron infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, tos, pirexia, dolor abdominal, dolor en orofaringe, dolor dental y rinorrea.

Trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C en adultos

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 tratados con eltrombopag) y ENABLE 2 (TPL108390 n=805) fueron estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos para evaluar la seguridad y eficacia de Revolade en pacientes con trombocitopenia asociada al virus de la hepatitis C, que de otro modo cumplirían criterios para iniciar terapia antiviral. En los estudios de hepatitis C, la población para evaluación de seguridad incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron el medicamento investigacional durante el período doble ciego en la Parte 2 del estudio ENABLE 1 (tratamiento con Revolade n=450, tratamiento con placebo n=232) y del estudio ENABLE 2 (tratamiento con Revolade n=506, tratamiento con placebo n=252). Los pacientes fueron analizados según el tratamiento asignado (población de seguridad total en el período doble ciego: Revolade n=955 y placebo n=484).

Las reacciones adversas más graves detectadas durante los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron hepatotoxicidad y complicaciones trombóticas/tromboembólicas.

Las reacciones adversas más frecuentes (ocurridas en al menos el 10 % de los pacientes) de cualquier grado en los estudios de tratamiento de PTI o VHC fueron cefalea, anemia, pérdida de apetito, insomnio, tos, náuseas, diarrea, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, mialgia, hipertermia, fatiga, enfermedad tipo gripe, astenia, escalofríos e edema periférico.

Anemia aplásica grave en adultos

La seguridad de Revolade en anemia aplásica grave fue evaluada en un estudio abierto no controlado con participación de 43 pacientes, en el que 11 pacientes (26 %) recibieron tratamiento durante > 6 meses y 7 pacientes (16 %) recibieron tratamiento durante > 1 año. Las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril y sepsis/infección. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 10 % de los pacientes incluyeron: cefalea, vértigo, insomnio, tos, disnea, dolor en orofaringe, rinorrea, náuseas, diarrea, dolor abdominal, aumento de transaminasas, equimosis, artralgia, calambres musculares, dolor en extremidades, fatiga, neutropenia febril y pirexia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios con 763 pacientes adultos y 171 pacientes pediátricos con PTI, 1520 pacientes con VHC, 43 pacientes con AAG y en informes poscomercialización se enumeran a continuación clasificadas según el sistema MedDRA por frecuencia de aparición. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia decreciente, comenzando por las más comunes. La frecuencia de cada reacción adversa se indica según la siguiente clasificación (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En el tratamiento de la PTI.

♦ Reacciones adversas adicionales observadas durante estudios pediátricos (de 1 a 17 años de edad).

† Los aumentos de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa pueden ocurrir simultáneamente, aunque con menor frecuencia.

‡ agrupado según términos preferentes: insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal

Con tratamiento de la VHC (junto con tratamiento antiviral con interferón y ribavirina).

†agrupado por términos principales como oliguria, insuficiencia renal y alteración de la función renal

Población del estudio TAA.

Descripción de algunas reacciones adversas

Complicaciones tromboembólicas

En 3 estudios clínicos controlados y 2 estudios no controlados con participación de 446 adultos con PTI que recibieron eltrombopag, se produjeron 19 eventos tromboembólicos en 17 pacientes, incluyendo (en orden decreciente de frecuencia): trombosis de venas profundas (6), embolia pulmonar (6), infarto agudo de miocardio (2), infarto cerebral (2) y embolia (1) (ver sección «Precauciones de uso»).

En un estudio clínico controlado con placebo (228 pacientes), tras 2 semanas de tratamiento antes de procedimientos invasivos, ocurrieron 7 complicaciones tromboembólicas en el sistema de venas portales en 6 de 143 (4 %) adultos con enfermedad hepática crónica tratados con eltrombopag, y 3 complicaciones tromboembólicas en 2 de 145 (1 %) pacientes del grupo placebo. En 5 de los 6 pacientes tratados con eltrombopag que presentaron complicaciones tromboembólicas, el recuento de plaquetas fue >200000/µL.

Excepto un recuento de plaquetas ≥200000/µL, no se identificaron otros factores de riesgo específicos en pacientes que desarrollaron complicaciones tromboembólicas.

En estudios controlados en pacientes con trombocitopenia y hepatitis C (VHC) que recibieron terapia con interferón (n = 1439), se desarrollaron complicaciones tromboembólicas (CTE) en 38 de 955 (4 %) pacientes que recibieron eltrombopag y en 6 de 484 (1 %) pacientes del grupo placebo. Estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas incluyeron eventos tanto venosos como arteriales. La trombosis de la vena porta fue la CTE más frecuente en ambos grupos de tratamiento (2 % en pacientes que recibieron eltrombopag frente a <1 % en los que recibieron placebo) (ver sección «Precauciones de uso»). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/L) o un índice MELD ≥10 presentaron un riesgo doble de desarrollar CTE en comparación con pacientes con niveles más altos de albúmina; el riesgo de CTE fue también dos veces mayor en pacientes de 60 años o más en comparación con pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática (cuando se utiliza con interferón)

Los pacientes con VHC y cirrosis hepática que reciben terapia con interferón alfa tienen riesgo de descompensación hepática. En 2 estudios clínicos controlados con pacientes con trombocitopenia y VHC, se notificaron signos de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices esofágicas, peritonitis bacteriana espontánea) con mayor frecuencia en el grupo de eltrombopag (11 %) que en el grupo placebo (6 %). Los pacientes con niveles bajos de albúmina (≤35 g/L) o un valor basal del índice MELD ≥10 tuvieron un riesgo tres veces mayor de descompensación hepática y un mayor riesgo de eventos adversos fatales en comparación con aquellos con una enfermedad hepática menos avanzada. El eltrombopag debe administrarse a estos pacientes solo tras una evaluación cuidadosa de los beneficios esperados frente a los riesgos. Durante el tratamiento de pacientes con estas características, deben vigilarse estrechamente los síntomas de descompensación hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de hepatotoxicidad

Durante estudios clínicos controlados del tratamiento de la PTI crónica con eltrombopag, se observó un aumento en los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina.

Estos trastornos fueron leves (grado 1-2), reversibles y no se asociaron con síntomas clínicamente significativos que indicaran disfunción hepática. Entre los participantes de 3 estudios controlados con placebo para el tratamiento de la PTI, un paciente del grupo placebo y otro del grupo de eltrombopag desarrollaron insuficiencia hepática grado 4. En dos estudios controlados con placebo en niños (de 1 a 17 años) con PTI crónica, se observaron niveles de ALT más de 3 veces superiores al límite superior normal (LSN) en el 4,7 % y 0 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

En dos estudios clínicos controlados en pacientes con VHC, se observaron niveles de AST o ALT más de 3 veces superiores al LSN en el 34 % y 38 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente. La administración de eltrombopag junto con peginterferón/ribavirina se asoció con hiperbilirrubinemia indirecta. Se observó un nivel de bilirrubina total ≥1,5 veces el LSN en el 76 % y 50 % de los pacientes de los grupos de eltrombopag y placebo, respectivamente.

Durante un estudio no comparativo de fase II con monoterapia en anemia aplásica refractaria, se observaron niveles de AST o ALT más de 3 veces superiores al LSN y niveles de bilirrubina total (indirecta) más de 1,5 veces superiores al LSN en el 5 % de los pacientes. Niveles de bilirrubina total más de 1,5 veces superiores al LSN se observaron en el 14 % de los pacientes.

Trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento

Según datos de 3 estudios clínicos controlados, se observó una disminución transitoria del recuento de plaquetas por debajo del nivel basal tras la interrupción del tratamiento en el 8 % de los pacientes del grupo de eltrombopag y en el 8 % del grupo placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Aumento del nivel de reticulina en médula ósea

Según datos de estudios clínicos, no se detectaron signos de alteraciones clínicamente significativas de la médula ósea ni síntomas clínicos que indicaran disfunción medular. En un paciente, el tratamiento con eltrombopag se interrumpió debido a la aparición de reticulina en la médula ósea (ver sección «Precauciones de uso»).

Defectos citogenéticos

En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a dosis inicial de 50 mg/día (con aumento de dosis cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 150 mg/día) (ELT112523) en pacientes con anemia aplásica refractaria, se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 17,1 % de los adultos (7/41, en 4 de ellos con cambios en el cromosoma 7). La mediana del tiempo hasta la aparición de una alteración citogenética fue de 2,9 meses.

En un estudio clínico de fase II con eltrombopag a dosis de 150 mg/día (con ajustes según etnia o edad según indicaciones) (ELT116826) en pacientes con anemia aplásica refractaria, se observaron nuevas alteraciones citogenéticas en el 22,6 % de los adultos (7/31, en 3 de ellos con cambios en el cromosoma 7). Los 7 pacientes tenían parámetros citogenéticos normales al inicio del estudio. Seis pacientes presentaron defectos citogenéticos al tercer mes de tratamiento con eltrombopag y uno al sexto mes.

Durante un estudio abierto no controlado en anemia aplásica, se realizó punción de médula ósea a los pacientes y se evaluaron defectos citogenéticos. Ocho pacientes (19 %) presentaron nuevas alteraciones citogenéticas, incluyendo 5 con cambios en el cromosoma 7. Según resultados de dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se detectaron defectos citogenéticos en 4 de 28 (14 %) y en 4 de 62 (6 %) pacientes en cada estudio, respectivamente.

Neoplasias hematológicas malignas

Según datos de un estudio abierto no controlado en anemia aplásica, se diagnosticó mielodisplasia (MDS) en 3 (7 %) pacientes tras el tratamiento con eltrombopag. En dos estudios en curso (ELT116826 y ELT116643), se diagnosticó MDS y leucemia mieloide aguda (LMA) en 1 de 28 (4 %) y 1 de 62 (2 %) pacientes, respectivamente.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster de poliamida/lámina de aluminio/cloruro de polivinilo. 4 blísteres (para comprimidos de 25 mg) o 2 blísteres (para comprimidos de 50 mg) por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

1. Glaxo Wellcome S.A., España/
   Glaxo Wellcome S.A., Spain (Fabricación del lote);

2. Novartis Farmaceutica, S.A., España/
   Novartis Farmaceutica, S.A., Spain (Fabricación del lote)

3. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Eslovenia/
   Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia (Fabricación del lote).

Domicilio de los fabricantes y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

1. Glaxo Wellcome S.A.,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, España/
   Glaxo Wellcome S.A.,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. Novartis Farmaceutica, S.A.,
   Gran Vía de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, España/
   Novartis Farmaceutica, S.A.,
   Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain

3. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,
   Verovskova Ulica 57, Liubliana, 1000, Eslovenia/
   Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,
   Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.