Reagila

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU REAGILA (Reagila®)

Skład:

Kapsułki twarde o mocy 1,5 mg

Substancja czynna: kariprazyna;

1 kapsułka zawiera kariprazyny 1,5 mg (w postaci kariprazyny hydrochloranu 1,635 mg).

Substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana żelatynizowana, stearynian magnezu.

Opracowanie kapsułek: dwutlenek tytanu, E 171; żelatyna; atrament do druku czarny: tlenek żelaza czarny, E 172; lak; etanol; woda; propylenoglikol; izopropanol; butanol; amoniak wodny; wodorotlenek potasu.

Kapsułki twarde o mocy 3 mg

Substancja czynna: kariprazyna;

1 kapsułka zawiera kariprazyny 3 mg (w postaci kariprazyny hydrochloranu 3,270 mg).

Substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana żelatynizowana, stearynian magnezu.

Opracowanie kapsułek: dwutlenek tytanu, E 171; żelatyna; czerwień specjalna AC, E 129; błękit diamentowy FCF, E 133; tlenek żelaza żółty, E 172; atrament do druku czarny: tlenek żelaza czarny, E 172; lak; etanol; woda; propylenoglikol; izopropanol; butanol; amoniak wodny; wodorotlenek potasu.

Kapsułki twarde o mocy 4,5 mg

Substancja czynna: kariprazyna;

1 kapsułka zawiera kariprazyny 4,5 mg (w postaci kariprazyny hydrochloranu 4,905 mg).

Substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana żelatynizowana, stearynian magnezu.

Opracowanie kapsułek: dwutlenek tytanu, E 171; żelatyna; czerwień specjalna AC, E 129; błękit diamentowy FCF, E 133; tlenek żelaza żółty, E 172; atrament do druku biały: lakier farmaceutyczny (roztwór lak w etanolu); dwutlenek tytanu, E 171; izopropanol; butanol; amoniak wodny; propylenoglikol; simetikon.

Kapsułki twarde o mocy 6 mg

Substancja czynna: kariprazyna;

1 kapsułka zawiera kariprazyny 6 mg (w postaci kariprazyny hydrochloranu 6,540 mg).

Substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana żelatynizowana, stearynian magnezu.

Opracowanie kapsułek: dwutlenek tytanu, E 171; żelatyna; czerwień specjalna AC, E 129; błękit diamentowy FCF, E 133; atrament do druku czarny: tlenek żelaza czarny, E 172; lak; etanol; woda; propylenoglikol; izopropanol; butanol; amoniak wodny; wodorotlenek potasu.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki 1,5 mg. Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 4. Czapka kapsułki — biała nieprzezroczysta, korpus kapsułki — biały nieprzezroczysty. Na korpusie kapsułki znajduje się napis „GR 1.5” czarnym kolorem. Zawartość kapsułek — proszek biały lub biało-żółtawy.

Kapsułki 3 mg. Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 4. Czapka kapsułki — zielona nieprzezroczysta, korpus kapsułki — biały nieprzezroczysty. Na korpusie kapsułki znajduje się napis „GR 3” czarnym kolorem. Zawartość kapsułek — proszek biały lub biało-żółtawy.

Kapsułki 4,5 mg. Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 4. Czapka kapsułki — zielona nieprzezroczysta, korpus kapsułki — zielony nieprzezroczysty. Na korpusie kapsułki znajduje się napis „GR 4.5” białym kolorem. Zawartość kapsułek — proszek biały lub biało-żółtawy.

Kapsułki 6 mg. Twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 3. Czapka kapsułki — fioletowa nieprzezroczysta, korpus kapsułki — biały nieprzezroczysty. Na korpusie kapsułki znajduje się napis „GR 6” czarnym kolorem. Zawartość kapsułek — proszek biały lub biało-żółtawy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki psychotropowe, inne leki przeciwpsychotyczne.

Kod ATC N05A X15.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Mechanizm działania kariprazyny nie jest jeszcze w pełni poznany. Jednak skutek terapeutyczny kariprazyny może być pośrednictwem działania częściowego agonisty na receptory dopaminergiczne D3, D2 (wartości Ki odpowiednio w zakresie 0,085–0,3 nM wobec 0,49–0,71 nM) oraz receptory serotonergiczne 5‑HT1A (wartości Ki w zakresie 1,4–2,6 nM) i działania antagonistycznego na receptory serotonergiczne 5‑HT2B, 5‑HT2A oraz receptory histaminowe H1 (wartości Ki odpowiednio w zakresie 0,58–1,1 nM, 18,8 nM oraz 23,3 nM). Kariprazyna ma niską powinność do receptorów serotonergicznych 5‑HT2C oraz receptorów adrenergicznych α1 (wartości Ki odpowiednio 134 nM oraz 155 nM). Kariprazyna nie wykazuje istotnej powinności do receptorów muszynowych układu cholinergicznego (IC50 > 1000 nM). Dwa główne aktywne metabolity – dezetylokariprazyna i didezetylokariprazyna – wiążą się z receptorami i in vitro wykazują profil aktywności funkcjonalnej podobny do substancji czynnej.

Skutki farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne in vivo wykazały, że kariprazyna wiąże się z receptorami D3 w takim samym stopniu jak z receptorami D2 w farmakologicznie skutecznych dawkach. Obserwowano zależne od dawki wiązanie z receptorami dopaminergicznymi D3 i D2 w mózgu (z przewagą wiązania w obszarach o zwiększonej syntezie D3) u pacjentów z schizofrenią przyjmujących dawki terapeutyczne kariprazyny przez 15 dni.

Wpływ kariprazyny na odcinek QT oceniano u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym. Wyniki monitorowania EKG metodą Holtera zebrano u 129 pacjentów w ciągu 12-godzinnego okresu na poziomie wyjściowym oraz w stanie równowagi stężenia. W przypadku stosowania dawek podterapeutycznych (9 mg na dobę lub 18 mg na dobę) nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QT. U żadnego z pacjentów leczonych kariprazyną nie odnotowano wydłużenia odcinka QT ≥ 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej, a także u żadnego pacjenta nie stwierdzono wydłużenia odcinka QT > 500 ms podczas badania.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność przy krótkotrwałym stosowaniu

Skuteczność kariprazyny w leczeniu ostrej schizofrenii badano w trzech wieloośrodkowych, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach trwających 6 tygodni, w których wzięło udział 1754 pacjentów w wieku od 18 do 60 lat. W każdym z badań dotyczących ostrej schizofrenii punktem końcowym pierwotnym była zmiana od wartości wyjściowej do 6 tygodnia w całkowitym wyniku Skali Oceny Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS), a punktem końcowym wtórnym – zmiana od wartości wyjściowej do 6 tygodnia w wyniku Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego dotyczącej ciężkości choroby (CGI-S). W międzynarodowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym do analizy czułości stosowano ustalone dawki kariprazyny 1,5 mg, 3,0 mg i 4,5 mg oraz 4,0 mg rysperydonu, wszystkie dawki kariprazyny oraz kontrola aktywna wykazały istotne statystycznie poprawy zarówno punktu końcowego pierwotnego, jak i wtórnego w porównaniu z placebo. W międzynarodowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym do analizy czułości stosowano ustalone dawki kariprazyny 3,0 mg i 6,0 mg oraz 10 mg aripiprazolu, zarówno dawki kariprazyny, jak i kontrola aktywna wykazały istotne statystycznie poprawy punktów końcowych pierwotnego i wtórnego w porównaniu z placebo. W trzecim międzynarodowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym do analizy czułości stosowano ustalone/dostosowywane dawki kariprazyny 3,0–6,0 mg i 6,0–9,0 mg, obie grupy kariprazyny wykazały istotne statystycznie poprawy zarówno punktu końcowego pierwotnego, jak i wtórnego w porównaniu z placebo.

Wyniki oceny pierwotnego punktu końcowego skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli 1. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego skuteczności (CGI) oraz dodatkowych punktów końcowych potwierdzały wyniki punktu pierwotnego.

Tabela 1. Zmiany od wartości wyjściowej do 6 tygodnia w całkowitym wyniku PANSS w badaniach nasilenia schizofrenii – grupa ITT.

DG – przedział ufności; ITT – analiza wg zamiaru leczenia; średnia LS – średnia najmniejszych kwadratów; PANSS – Skala Oceny Objawów Pozytywnych i Negatywnych; SP – błąd standardowy; SW – odchylenie standardowe; MMRM – model efektów mieszanych dla pomiarów powtarzalnych.

* W porównaniu z placebo.

Skuteczność w długotrwałym stosowaniu

Skuteczność kariprazynu w utrzymaniu efektu antypsychotycznego oceniano w długotrwałym badaniu klinicznym z możliwością randomizowanego odstawienia. Ogółem 751 pacjentów z ostrymi objawami schizofrenii otrzymywało kariprazyn w dawce 3–9 mg/dobę przez 20 tygodni, z czego 337 pacjentów przyjmowało kariprazyn w zakresie dawek od 3 do 6 mg/dobę. Następnie ustabilizowanych pacjentów podzielono randomizacyjnie, podwójnie ślepie, aby przyjmowali stałe dawki kariprazynu od 3 do 6 mg (n = 51) lub placebo (n = 51) przez 72 tygodnie. Głównym wynikiem badania był czas do nawrotu choroby. Na końcu badania nawrót objawów schizofrenii wystąpił u 49,0 % pacjentów przyjmujących placebo i u 21,6 % pacjentów przyjmujących kariprazyn. W związku z tym czas do nawrotu (92 vs 326 dni na podstawie percentyla 25.) był istotnie dłuższy w grupie przyjmującej kariprazyn niż w grupie przyjmującej placebo (p = 0,009).

Skuteczność w leczeniu głównie objawów negatywnych schizofrenii

Skuteczność kariprazynu w leczeniu głównie objawów negatywnych schizofrenii oceniano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych badaniu klinicznym z kontrolą aktywną. Kariprazyn (zakres dawek 3–4 mg, dawka docelowa 4,5 mg) porównywano do rysperydonu (zakres dawek 3–6 mg, dawka docelowa 4 mg) u pacjentów z trwałymi głównie objawami negatywnymi schizofrenii (n = 461). 86 % pacjentów miało poniżej 55 roku życia, 54 % stanowili mężczyźni.

Trwałe głównie objawy negatywne zdefiniowano jako objawy trwające nie krócej niż 6 miesięcy i charakteryzujące się wysokim poziomem objawów negatywnych oraz niskim poziomem objawów pozytywnych [(punkt za indeksem PANSS dla objawów negatywnych ≥ 24, punkt ≥ 4 co najmniej w 2 z 3 wskaźników PANSS (N1: spłaszczenie afektu, N4: brak motywacji, N6: ubóstwo mowy) oraz wartość indeksu PANSS dla objawów pozytywnych ≤ 19]. Pacjentów z takimi objawami negatywnymi wtórnymi, jak objawy depresyjne średniego i ciężkiego nasilenia oraz klinicznie istotny parkinsonizm (objawy ekstrapiramidowe [EPS]), wykluczono z badania.

Pacjenci leczeni kariprazynem oraz pacjenci leczeni rysperydonem wykazali istotne statystycznie poprawienie się zmian od wartości wyjściowej do głównego parametru skuteczności – punktacji za indeks PANSS dla objawów negatywnych (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Jednak począwszy od 14. tygodnia, zaobserwowano istotną statystycznie różnicę na korzyść kariprazynu w porównaniu z rysperydonem (p = 0,002) (tabela 2). Pacjenci leczeni kariprazynem oraz pacjenci leczeni rysperydonem wykazali istotne statystycznie poprawienie się zmian od wartości wyjściowej do wtórnego parametru skuteczności – ogólnego wyniku w Skali Funkcjonowania Osobistego i Społecznego (PSP) (p < 0,001). Jednak począwszy od 10. tygodnia, zaobserwowano istotną statystycznie różnicę na korzyść kariprazynu w porównaniu z rysperydonem (p = 0,001) (tabela 2).

Również różnice w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego dotyczącej nasilenia choroby (p = 0,005) i w Skali Poprawy (p < 0,001), jak i częstość odpowiedzi według PANSS-FSNS (poprawa PANSS FSNS ≥ 30 % w 26. tygodniu; p = 0,003) potwierdziły wnioski dotyczące parametrów skuteczności głównych i wtórnych.

Tabela 2. Podsumowanie wyników badania RGH-188-005

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency) zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań zastosowania karyprazyny w leczeniu schizofrenii w różnych grupach populacji pediatrycznej. W przypadku stosowania leku u dzieci należy zapoznać się z sekcją „Dzieci”.

Farmakokinetyka

Kariprazyna posiada dwa farmakologicznie aktywne metabolity o działaniu podobnym do kariprazyny — dezetylokariprazynę (DCAR) oraz diedetylokariprazynę (DDCAR). Ogólna ekspozycja na kariprazynę (suma kariprazyny + DCAR oraz DDCAR) osiąga 50 % ekspozycji w stanie równowagi po około 1 tygodniu od podania dawki dobowej, a 90 % stanu równowagi osiąga się po 3 tygodniach. W stanie równowagi ekspozycja DDCAR jest około dwu- lub trzykrotnie wyższa niż ekspozycja kariprazyny, natomiast ekspozycja DCAR wynosi około 30 % ekspozycji kariprazyny.

Wchłanianie

Absolutna dostępność biologiczna kariprazyny jest nieznana. Kariprazyna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Po wielokrotnym podawaniu maksymalne stężenie kariprazyny oraz jej głównych aktywnych metabolitów we krwi osiąga się zazwyczaj po około 3–8 godzinach od podania.

Podanie jednorazowej dawki kariprazyny 1,5 mg razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (900–1000 kcal) nie wpływało istotnie na parametry Cmax ani AUC kariprazyny (wartość AUC0–∞ wzrosła o 12 %, wartość Cmax zmniejszyła się o 5 % przy podawaniu leku po posiłku w porównaniu z podaniem na czczo). Pożywienie miało również minimalny wpływ na metabolity DCAR i DDCAR.

Kariprazynę można podawać niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Rozkład

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki pozorny objętość rozkładu (O/R) wynosiła 916 l dla kariprazyny, 475 l dla DCAR oraz 1568 l dla DDCAR, co wskazuje na znaczny rozkład kariprazyny oraz jej głównych aktywnych metabolitów. Kariprazyna oraz jej główne aktywne metabolity silnie wiążą się (kariprazyna — w 96–97 %, DCAR — w 94–97 %, DDCAR — w 92–97 %) z białkami osocza.

Biotransformacja

Metabolizm kariprazyny obejmuje demetylację (DCAR i DDCAR), hydroksylację (hydroksykariprazyna, HCAR) oraz kombinację demetylacji i hydroksylacji (hydroksydezetylokariprazyna, HDCAR oraz hydroksydiedetylokariprazyna, HDDCAR). Następnie metabolity HCAR, HDCAR i HDDCAR ulegają biotransformacji do odpowiednich koniugatów siarczanu i glukuronidu. Dodatkowy metabolit — kwas desdichlorofenylo-piperazyno-kariprazynowy (DDCPPCAR) — powstaje w wyniku dealkilacji oraz kolejnego utlenienia kariprazyny.

Kariprazyna jest metabolizowana przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2D6 do DCAR i HCAR. Następnie DCAR jest metabolizowana przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2D6 do DDCAR i HDCAR. DDCAR jest następnie metabolizowana przez CYP3A4 do HDDCAR.

Kariprazyna oraz jej główne aktywne metabolity nie są substratami dla glikoproteiny P (P-gp), organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) oraz białka oporności nowotworów piersi (BCRP). Zakłada się, że interakcje kariprazyny z inhibitorami P-gp, OATP1B1, OATP1B3 oraz BCRP są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Wydalanie kariprazyny oraz jej głównych aktywnych metabolitów odbywa się głównie poprzez metabolizm w wątrobie. Po podaniu 12,5 mg/dobę kariprazyny u pacjentów ze schizofrenią 20,8 % dawki zostało wydalone z moczem w postaci kariprazyny oraz jej metabolitów.

Niezmieniona kariprazyna była wydalana w ilości 1,2 % dawki z moczem oraz 3,7 % dawki z kałem.

Średni okres półtrwania końcowego (1–3 dni dla kariprazyny i DCAR oraz 13–19 dni dla DDCAR) nie pozwala przewidzieć czasu osiągnięcia stanu równowagi ani czasu spadku stężenia we krwi po zakończeniu leczenia. Dla leczenia pacjentów przyjmujących kariprazynę ważniejszy jest okres półtrwania efektywny niż okres półtrwania końcowy. Efektywny (funkcjonalny) okres półtrwania wynosi ~2 dni dla kariprazyny i DCAR, 8 dni dla DDCAR oraz ~1 tydzień dla całkowitej kariprazyny. Stężenie całkowitej kariprazyny we krwi będzie stopniowo maleć po zakończeniu lub wstrzymaniu stosowania. Stężenie całkowitej kariprazyny we krwi obniża się o 50 % po około 1 tygodniu, a obniżenie stężenia całkowitej kariprazyny o ponad 90 % następuje po około 3 tygodniach.

Liniowość

Po wielokrotnym podawaniu stężenie kariprazyny oraz jej dwóch głównych aktywnych metabolitów, dezetylokariprazyny (DCAR) i diedetylokariprazyny (DDCAR), we krwi wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek terapeutycznych od 1,5 mg do 6 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki była przeprowadzana na podstawie danych pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym leczenia schizofrenii kariprazyną, z różnymi wskaźnikami funkcji nerek, w tym z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 90 ml/min) oraz z łagodnym (CrCl 60–89 ml/min) i umiarkowanym (CrCl 30–59 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek. Nie stwierdzono istotnych zależności między klirensem kariprazyny w osoczu a klirensem kreatyniny.

Działanie kariprazyny nie było oceniane u pacjentów z ciężkim (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Badanie w dwóch częściach (jednorazowa dawka kariprazyny 1 mg [część A] oraz kariprazyna w dawce dobowej 0,5 mg przez 14 dni [część B]) przeprowadzono u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha). Po podaniu jednorazowej dawki kariprazyny 1 mg lub przyjmowaniu 0,5 mg kariprazyny przez 14 dni pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby mieli w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby około 25 % wyższe stężenie kariprazyny (Cmax i AUC) oraz około 45 % niższe stężenie głównych aktywnych metabolitów, dezetylokariprazyny i diedetylokariprazyny.

Po wielokrotnym przyjmowaniu kariprazyny stężenie całkowitego aktywnego składnika (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC i Cmax) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem u pacjentów z normalną funkcją wątroby zmniejszyło się o 21–22 % i 13–15 % odpowiednio u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (PFW), jeśli uwzględniano stężenia związane i niezwiązane, podczas gdy dla niezwiązanego całkowitego składnika obliczono zmniejszenie o 12–13 % i wzrost o 20–25 % odpowiednio u pacjentów z PFW łagodnym i umiarkowanym.

Działanie kariprazyny nie było oceniane u pacjentów z ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek, płeć i rasa

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetyki (AUC i Cmax kariprazyny oraz jej głównych aktywnych metabolitów) w zależności od wieku, płci i rasy pacjentów. W trakcie analizy badano dane 2844 pacjentów różnych ras, z których 536 pacjentów miało wiek od 50 do 65 lat, a 933 osoby były kobietami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dane dotyczące pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) są ograniczone.

Palenie

Ponieważ kariprazyna nie jest substratem CYP1A2, nie oczekuje się wpływu palenia na farmakokinetykę kariprazyny.

Potencjalny wpływ kariprazyny na inne leki

Kariprazyna oraz jej główne aktywne metabolity nie indukowały enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 oraz nie były inhibitorami CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 in vitro. Kariprazyna oraz jej główne aktywne metabolity nie są inhibitorami białek transportujących OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organicznego białka transportującego kationy 2 (OCT2) oraz organicznych białek transportujących aniony 1 i 3 (OAT1 i OAT3) in vitro. DCAR i DDCAR nie były inhibitorami białka transportującego P-gp, choć kariprazyna była inhibitorem P-gp w jelitach (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Kariprazyna powodowała dwustronną kataraktę oraz wtórne zmiany siatkówki (odwarstwienie i kostopodobną degenerację siatkówki) u psów. Ogólna ekspozycja (AUC) kariprazyny osiągnięta przy stosowaniu maksymalnej dawki, nie powodującej wyraźnych niepożądanych efektów (NOAEL) ze strony narządów wzroku, była 4,2 razy wyższa niż kliniczna AUC przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (MRDL) 6 mg na dobę. Zwiększenie częstości degeneracji/atrofii siatkówki obserwowano u albinotycznych szczurów w 2-letnim badaniu przy klinicznie istotnej ekspozycji na lek.

Fosfolipidoza występowała w płucach szczurów, psów i myszy (z zapaleniem lub bez) oraz w korze nadnerczy psów przy klinicznie istotnych ekspozycjach na lek. Obserwowano zapalenie płuc u psów przyjmujących kariprazynę przez 1 rok, przy czym NOAEL oraz odpowiednie wartości AUC były wyższe niż przy stosowaniu MRDL o 2,7 (samce) i 1,7 (samice) razy. Na końcu 2-miesięcznego okresu bez przyjmowania leku przy ekspozycji 4,2 razy wyższej niż kliniczna ekspozycja przy MRDL nie obserwowano zapalenia; jednak zapalenie utrzymywało się przy wyższych dawkach.

Zauważono hipertrofię kory nadnerczy u szczurów (tylko u samic) przy stężeniu leku 4,1 razy wyższym niż przy MRDL oraz przy klinicznie istotnych ogólnych stężeniach kariprazyny we krwi u myszy. U psów obserwowano odwracalną hipertrofię/hiperplazję oraz pęcherzykowanie/wozeculację kory nadnerczy, przy czym NOAEL była 4,2 razy wyższa niż przy MRDL.

U samic szczurów zaobserwowano obniżenie płodności oraz indeksu zapłodnienia przy klinicznie istotnych ekspozycjach przeliczonych na mg/m² powierzchni ciała. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców przy ekspozycjach przekraczających kliniczną ekspozycję przy MRDL o 4,3 razy.

Podawanie kariprazyny szczurom w okresie organogenezy powodowało wady rozwojowe, obniżenie przeżycia potomstwa oraz opóźnienie rozwoju przy ekspozycjach na lek niższych niż ekspozycja u ludzi przy MRDL 6 mg na dobę. U królików kariprazyna wywierała toksyczne działanie na organizm matki, ale nie stanowiła zagrożenia dla płodu przy ekspozycjach 5,8 razy wyższych niż kliniczna ekspozycja przy MRDL.

Klinicznie istotne ekspozycje kariprazyny podawanej ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy, przez cały okres ciąży oraz laktacji, powodowały obniżenie przeżycia potomstwa po urodzeniu, masy ciała przy urodzeniu oraz masy ciała po odstawieniu od karmienia piersią potomstwa pierwszego pokolenia. Ponadto, przy braku toksycznego działania na organizm matki, obserwowano bladość, obniżenie temperatury ciała oraz opóźnienie rozwoju płodu (niedorozwój brodawek nerkowych oraz obniżenie refleksu słuchowego u samców). Płodność potomstwa pierwszego pokolenia nie uległa zmianie, jednak u szczurów drugiego pokolenia zaobserwowano podobne objawy kliniczne oraz obniżenie masy ciała.

Kariprazyna oraz jej metabolity przenikały do mleka u szczurów w okresie karmienia piersią.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Stosowanie współbieżne silnego inhibitora CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Potencjalny wpływ innych leków na kariprazyn

Metabolizm kariprazynu oraz jego głównych aktywnych metabolitów, desmetylo-kariprazynu (DCAR) i didesmetylo-kariprazynu (DDCAR), odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4, przy minimalnym udziale CYP2D6.

Inhibitory CYP3A4

Ketonokonazol, silny inhibitor CYP3A4, powoduje dwukrotne zwiększenie stężenia ogólnego kariprazynu (kariprazynu i jego aktywnych metabolitów) w osoczu podczas krótkotrwałego (4 dni) współbieżnego stosowania, zarówno w przypadku niezwiązanych, jak i związanych oraz niezwiązanych frakcji.

Ze względu na długi okres półtrwania aktywnych składników kariprazynu dalszy wzrost stężenia ogólnego kariprazynu w osoczu może być oczekiwany podczas dłuższego stosowania łącznie. Dlatego stosowanie kariprazynu w połączeniu ze silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprevir, klaritromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, saquinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna (500 mg dwa razy dziennie), umiarkowany inhibitor CYP3A4, powodowała średnio 1,4-krotne (zakres 1,03–2,32 razy) zwiększenie ekspozycji na ogólny kariprazyn we krwi po 3 tygodniach jednoczesnego stosowania. W związku z tym, podczas okresu jednoczesnego stosowania kariprazynu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. erytromycyną, flukenazolem, dyltiazemem, werapamilem) zaleca się monitorowanie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji oraz, w razie potrzeby, tymczasowe zmniejszenie dawki kariprazynu, biorąc pod uwagę potencjalne zwiększenie ekspozycji. Ze względu na długi okres półtrwania kariprazynu i jego aktywnych metabolitów rozpoczęcie lub zakończenie leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 lub zmiana dawki nie odzwierciedli się w pełni na stężeniach leku we krwi przez pierwsze kilka tygodni. W ciągu kilku tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu jednoczesnego przyjmowania leków lub po każdej zmianie dawki kariprazynu należy monitorować występowanie działań niepożądanych i odpowiedź na leczenie.

Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Induktory CYP3A4

Współbieżne stosowanie kariprazynu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może powodować istotne zmniejszenie ekspozycji na ogólny kariprazyn, dlatego współbieżne stosowanie kariprazynu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenylobutyrazolem, fenytoiną, ryfampycyną, ziołem św. Jana (Hypericum perforatum), bозентanem, efawirenzem, etravinirem, modafinilem, nafcylina) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory CYP2D6

Drogi metabolizmu o pośrednictwie CYP2D6 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie kariprazynu, główną drogą jest CYP3A4 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dlatego mało prawdopodobne jest, aby inhibitory CYP2D6 wywierały klinicznie istotny wpływ na metabolizm kariprazynu.

Potencjalny wpływ kariprazynu na inne leki

Substraty białka P-glikoproteiny (P-gp)

Kariprazyn jest inhibitorem P-gp in vitro w jego teoretycznie najwyższych stężeniach w jelitach. Kliniczne konsekwencje tego efektu nie są jeszcze w pełni poznane, jednak może być konieczne wzmocnione monitorowanie i dostosowanie dawki substratów P-gp o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak dabigatran czy digoksyna.

Środki zapobiegające przedłużeniu ciąży

W badaniu interakcji leków 28-dniowe leczenie kariprazynem w dawce 6 mg dziennie nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków zapobiegających przedłużeniu ciąży (etynylestradiolu i lewonorgestrelu).

Interakcje farmakodynamiczne

Ze względu na podstawowy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy lek Reagila należy stosować ostrożnie w połączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Myśli i zachowania samobójcze

Myśli samobójcze (w tym myśli samobójcze, próby samobójstwa i dokonane samobójstwo) są charakterystyczne dla zaburzeń psychicznych i ogólnie pojawiają się zaraz po rozpoczęciu lub zmianie terapii lekami przeciwpsychotycznymi. Leczenie lekami przeciwpsychotycznymi powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Akathyzja, pobudzenie

Akathyzja i pobudzenie to skutki uboczne leków przeciwpsychotycznych występujące dość często. Akathyzja to zaburzenie ruchu charakteryzujące się uczuciem wewnętrznego pobudzenia i nieodparty potrzebą ciągłego ruchu, a także zachowaniami takimi jak kołysanie się w trakcie stania lub siedzenia, podnoszenie nogi jak przy marszu w miejscu, skrzyżowanie i rozprostowanie nóg podczas siedzenia. Ponieważ kariprazyna może powodować akathyzję i pobudzenie, należy stosować ją z ostrożnością u pacjentów, którzy są skłonni do akathyzji lub już wykazują jej objawy. Akathyzja rozwija się na wczesnych etapach leczenia. Dlatego ważne jest dokładne monitorowanie pacjenta na wczesnym etapie terapii. Profilaktyka obejmuje powolne zwiększanie dawki; działania terapeutyczne obejmują nieznaczne zmniejszenie dawki kariprazyny lub leków stosowanych w leczeniu objawów pozapiramidowych. Dawkę można modyfikować w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

Pląsawica późna

Pląsawica późna to zespół charakteryzujący się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami głównie języka i/lub twarzy, który może rozwijać się u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli u pacjenta leczonego kariprazyną pojawiają się objawy pląsawicy późnej, należy rozważyć konieczność przerwania stosowania tego leku.

Choroba Parkinsona

Jeśli leki przeciwpsychotyczne są stosowane u pacjentów z chorobą Parkinsona, możliwe jest nasilenie choroby podstawowej i pogorszenie przebiegu choroby Parkinsona. Dlatego lekarze przepisując kariprazynę pacjentom z chorobą Parkinsona, powinni dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Zaburzenia oka/ zaćma

W badaniach przedklinicznych kariprazyny u psów zaobserwowano zmętnienie soczewki/ zaćmę (patrz sekcje „Skutki uboczne” i „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Związek przyczynowo-skutkowy między zmianami w soczewce/ zaćmą obserwowanymi podczas badań u ludzi a stosowaniem kariprazyny nie został ustalony. Jednak pacjentom, u których mogą się rozwinąć objawy potencjalnie związane z zaćmą, należy zalecić wykonanie badania okulistycznego, a następnie należy ponownie rozważyć kontynuację leczenia.

Zespół neuroleptyczny złośliwy

Potencjalnie śmiertelny zespół objawów, znany jako zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS), może występować podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Objawy kliniczne ZNS to hiperpirezja, sztywność mięśni, podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, zmiany stanu psychicznego oraz objawy zaburzeń układu nerwowego przywspółczulnego (nieregularne tętno lub ciśnienie tętnicze, tachykardia, potliwość i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwijają się objawy wskazujące na ZNS lub pojawia się wysoka temperatura o nieustalonej przyczynie bez dodatkowych objawów klinicznych ZNS, stosowanie kariprazyny należy natychmiast przerwać.

Drżenia i napady padaczkowe

Kariprazynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wywiadem drżeń lub stanami patologicznymi, które potencjalnie mogą obniżać próg padaczkowy.

Pacjenci starsi z demencją

Działanie kariprazyny u starszych pacjentów z demencją nie zostało zbadane, dlatego lek nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów ze względu na zwiększony ryzyko śmiertelności ogólnej.

Ryzyko zaburzeń przepływu mózgowego (ZPM)

W randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych u grupy pacjentów z demencją, którzy leczono niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ZPM. Mechanizm zwiększenia ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko ZPM nie można wykluczyć przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych lub u innych grup pacjentów. Kariprazynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Zmiany ciśnienia tętniczego

Kariprazyna może powodować zarówno hipotensję ortostatyczną, jak i nadciśnienie (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Kariprazynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego i u osób skłonnych do zmian ciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Zmiany na elektrokardiogramie (EKG)

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne może rozwijać się wydłużenie interwału QT.

W badaniu klinicznym oceniającym wydłużenie interwału QT nie zaobserwowano żadnego wydłużenia interwału QT przy stosowaniu kariprazyny w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniach klinicznych zgłoszono jedynie kilka przypadków nieznacznego wydłużenia interwału QT podczas przyjmowania kariprazyny (patrz sekcja „Skutki uboczne”). Dlatego kariprazynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub wydłużeniem interwału QT w wywiadzie rodzinnym, a także u pacjentów leczonych lekami, które mogą wydłużać interwał QT (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna (ZTP)

Zgłaszano przypadki wystąpienia ZTP podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka rozwoju ZTP, należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka ZTP przed i podczas leczenia kariprazyną oraz należy prowadzić ich profilaktykę.

Podwyższone stężenie glukozy i cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy (np. otyłość, cukrzyca w wywiadzie rodzinnym), którzy rozpoczynają leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy kontrolować poziom glukozy w surowicy. W trakcie badań klinicznych kariprazyny zgłaszano skutki uboczne związane z poziomem glukozy (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zmiany masy ciała

Podczas przyjmowania kariprazyny obserwowano istotne zwiększenie masy ciała. Pacjenci powinni regularnie kontrolować swoją masę ciała (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

Jednoczesne leczenie umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie kariprazyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia całkowitego narażenia na kariprazynę. Zaleca się monitorowanie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji oraz, jeśli to konieczne, dawkę kariprazyny należy (tymczasowo) zmniejszyć, biorąc pod uwagę potencjalne zwiększenie narażenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze

Reagila, kapsułki twarde 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, zawierają barwnik specjalny czerwony AC (E 129), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / kobiety stosujące antykoncepcję

Kobietom w wieku rozrodczym należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Reagila. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez 10 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku Reagila.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania kariprazyny u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym wady rozwojowe u szczurów (patrz sekcja „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Stosowanie leku Reagila nie jest zalecane w czasie ciąży, a także kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Po zakończeniu leczenia kariprazyną ze względu na powolne wydalanie aktywnych składników, metody antykoncepcji należy stosować co najmniej przez 10 tygodni.

Noworodki, które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kariprazyny) w trzecim trymestrze ciąży, należą do grupy ryzyka rozwoju takich skutków ubocznych jak objawy pozapiramidowe i/lub objawy odstawienia, które mogą mieć różny stopień ciężkości i długość trwania. Zgłaszano pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zaburzenia przyjmowania pokarmu. Te powikłania różniły się pod względem ciężkości; w niektórych przypadkach objawy ustępowały spontanicznie, w innych przypadkach noworodki wymagały leczenia w oddziale intensywnej terapii i długotrwałej hospitalizacji. Dlatego należy dokładnie obserwować stan noworodków.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kariprazyna i jej główne metabolity wydzielają się z mlekiem ludzkim. Kariprazyna i jej metabolity wydzielają się z mlekiem szczurów podczas laktacji (patrz sekcja „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć wpływu na noworodki/ niemowlęta. Podczas leczenia kariprazyną należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Wpływ kariprazyny na płodność człowieka nie został zbadany. W badaniach na szczurach obserwowano zmniejszenie płodności i wskaźników zapłodnienia u samic (patrz sekcja „Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Kariprazyna ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy ostrzec przed pracą z niebezpiecznymi mechanizmami, w tym prowadzeniem pojazdów, dopóki nie będą całkowicie pewni, że lek Reagila nie wywiera na nich negatywnego wpływu.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa kariprazyny wynosi 1,5 mg jednokrotnie na dobę. Następnie dawkę można w razie potrzeby powoli zwiększać o 1,5 mg do maksymalnej dawki 6 mg na dobę. Najniższą skuteczną dawkę należy utrzymywać zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Ze względu na długi okres półtrwania kariprazyny i jej aktywnych metabolitów zmiany dawkowania nie będą w pełni odzwierciedlone w stężeniu w osoczu przez kilka tygodni. Stan pacjenta należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i odpowiedzi na leczenie przez kilka tygodni po rozpoczęciu stosowania kariprazyny oraz po każdej zmianie dawkowania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Przejście z innych leków przeciwdziaurkowych na kariprazynę

Przy przejściu z innych leków przeciwdziaurkowych na kariprazynę należy rozważyć stopniowe krzyżowe dopasowanie dawki, polegające na stopniowym odstawianiu poprzedniej terapii w trakcie rozpoczęcia stosowania kariprazyny.

Przejście z kariprazyny na inny lek przeciwdziaurkowy

Przy przejściu z kariprazyny na inny lek przeciwdziaurkowy nie stosuje się stopniowego krzyżowego dopasowania dawki, dlatego nowy lek przeciwdziaurkowy można rozpocząć od najniższej dawki w trakcie odstawiania kariprazyny. Należy pamiętać, że stężenie kariprazyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu zmniejszy się o 50% w ciągu około 1 tygodnia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą tabletkę. Jeśli jednak czas przyjęcia następnej dawki jest już bliski, pominiętej dawki nie należy uzupełniać, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z normalnym harmonogramem. Nie zaleca się podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min i < 89 ml/min) nie wymagają żadnej korekty dawki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kariprazyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CrCl < 30 ml/min) nie były oceniane. Stosowanie kariprazyny nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (5–9 według skali Childa-Pugha) nie wymagają żadnej korekty dawki. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kariprazyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (10–15 według skali Childa-Pugha) nie były oceniane. Stosowanie kariprazyny nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostępne dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) nie są wystarczające, aby wykazać różnice w odpowiedzi na leczenie w porównaniu z młodszych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym powinien być bardziej ostrożny.

Sposób stosowania

Lek Reagila należy stosować doustnie 1 razy na dobę o tej samej porze niezależnie od posiłku.

Podczas stosowania kariprazyny należy unikać spożycia alkoholu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kariprazyny u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

Zgłaszano przypadki przypadkowego ostrego przedawkowania (48 mg/dobę) u jednego pacjenta. U tego pacjenta wystąpił ortostazy i efekt uspokajający. Stan pacjenta w pełni się poprawił w tym samym dniu.

Leczenie w przypadku przedawkowania

Leczenie w przypadku przedawkowania powinno być wspierające, w tym zapewnienie drożności dróg oddechowych, tlenoterapia i wentylacja, oraz objawowe. Obserwacja układu sercowo-naczyniowego powinna rozpocząć się natychmiast i obejmować monitorowanie elektrokardiograficzne w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowych należy zastosować leki antycholinergiczne. Ponieważ kariprazyna silnie wiąże się z białkami osocza, hemodializa nie będzie skuteczną metodą leczenia przedawkowania. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyjścia pacjenta ze stanu przedawkowania.

Kariprazyna nie posiada specyficznego antydotum.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi podczas stosowania kariprazyny w zakresie dawek 1,5–6 mg były akatyzja (19%) oraz parkinsonizm (17,5%). Większość reakcji miała charakter łagodny lub umiarkowany.

Tabelaryczny spis efektów ubocznych

Efekty uboczne lekowe (EUL) na podstawie połączonych danych z badań leczenia schizofrenii kariprazyną, przedstawione według układów narządów i z użyciem odpowiednich terminów, zawarte są w tabeli 3.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (niemożliwa do określenia na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości występowania efekty uboczne uporządkowane są według stopnia nasilenia, począwszy od najpoważniejszych.

Tabela 3. Efekty uboczne występujące u pacjentów ze schizofrenią

1 Zaburzenia snu: bezsenność, niepokojące sny, koszmary, zaburzenia rytmu dobowego snu, dyssomnia, hipersomnia, trudności zasypiania, przebudzenia w nocy, noce strachy, zaburzenia snu, somnambulizm, zaburzenia przebudzenia.

2 Akatyzja: akatyzja, nadpobudliwość psychomotoryczna, pobudzenie.

3 Parkinsonizm: akinezja, bradykinezja, bradyfrenia, objaw zębatki, zaburzenia pozapiramidowe, zaburzenia chodu, hipokinezja, sztywność stawów, drżenie, maska twarzy, sztywność mięśniowa, sztywność mięśniowo-szkieletowa, sztywność mięśni potylicznych, parkinsonizm.

4 Dystonia: blefarospazm, dystonia, napięcie mięśniowe, dystonia oro-mandibularna, kręcz szyi, tryzmy.

5 Inne zaburzenia pozapiramidowe i ruchowe: zaburzenia równowagi, bruxizm, ślinotok, dysartria, zaburzenia chodu, nietypowy refleks nadczołowy, hiporefleksja, zaburzenia ruchowe, zespół niespokojnych nóg, hipersekrecja śliny, zaburzenia ruchów języka.

6 Dyskinezja: choreoatezoza, dyskinezja, grymaszenie, skurcz wzroku, wystawanie języka.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zamglenie soczewki / zaćma

Rozwój zaćmy obserwowano podczas badań przedklinicznych kariprazyny (patrz sekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Dlatego obserwację zaćmy prowadzono za pomocą badania lampą szczelinową, a pacjentów z istniejącą zaćmą wykluczono z badania. W trakcie programu badań klinicznych kariprazyny u pacjentów ze schizofrenią zgłoszono kilka przypadków zaćmy charakteryzujących się nieznacznym zamgleniem soczewki bez zaburzeń wzroku (13/3192; 0,4%). Niektórzy z tych pacjentów mieli czynniki ryzyka. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym ze strony narządu wzroku była nieostrość widzenia (placebo: 1/683, 0,1%; kariprazyna: 22/2048, 1,1%).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

W krótkotrwałych badaniach częstość występowania EPS wynosiła odpowiednio 27%, 11,5%, 30,7% i 15,1% u pacjentów leczonych kariprazyną, placebem, rysperydonem i arypiprazolem. Akatyzję obserwowano u odpowiednio 13,6%, 5,1%, 9,3% i 9,9% pacjentów leczonych kariprazyną, placebem, rysperydonem i arypiprazolem. Parkinsonizm występował u odpowiednio 13,6%, 5,7%, 22,1% i 5,3% pacjentów leczonych kariprazyną, placebem, rysperydonem i arypiprazolem. Dystonię obserwowano u odpowiednio 1,8%, 0,2%, 3,6% i 0,7% pacjentów leczonych kariprazyną, placebem, rysperydonem i arypiprazolem.

W części badania z udziałem placebo oceniającej długotrwałe utrzymanie efektu, częstość wystąpienia EPS wynosiła 13,7% w grupie przyjmującej kariprazynę w porównaniu do 3,0% w grupie przyjmującej placebo. Akatyzję obserwowano u 3,9% pacjentów leczonych kariprazyną w porównaniu do 2,0% w grupie przyjmującej placebo. Parkinsonizm występował u 7,8% i 1,0% odpowiednio w grupach przyjmujących kariprazynę i placebo.

W badaniu dotyczącym objawów negatywnych, o EPS zgłoszono u 14,3% w grupie przyjmującej kariprazynę i u 11,7% w grupie leczonej rysperydonem. Akatyzję obserwowano u 10,0% pacjentów leczonych kariprazyną i u 5,2% w grupie przyjmującej rysperydon. Parkinsonizm występował u 5,2% i 7,4% odpowiednio w grupach przyjmujących kariprazynę i rysperydon. Większość przypadków EPS miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia i była kontrolowana standardowymi lekami przeciwdziałającymi EPS. Poziom przerwania leczenia z powodu przypadków EPS związanych z lekiem był niski.

Zatorowość żylno-tętnicza (VTE)

Przypadki VTE, w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich, obserwowano podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. Częstość nieznana.

Podwyższone stężenie transaminaz wątrobowych

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi często obserwuje się podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych (alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST)). W badaniach klinicznych kariprazyny podwyższenie stężenia ALT, AST występowało u 2,2%, 1,6% i 0,4% pacjentów leczonych odpowiednio kariprazyną, rysperydonem i placebem. Żaden z pacjentów leczonych kariprazyną nie miał uszkodzenia wątroby.

Zmiany masy ciała pacjentów

W krótkotrwałych badaniach zaobserwowano nieco większe niż średnie zwiększenie masy ciała w grupie leczonej kariprazyną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo: odpowiednio 1 kg i 0,3 kg. W długotrwałych badaniach oceniających utrzymanie efektu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w zmianie masy ciała od wartości wyjściowej do końca leczenia (1,1 kg przy stosowaniu kariprazyny i 0,9 kg przy placebo). W otwartej fazie badania trwającej 20 tygodni leczenia kariprazyną u 9,0% pacjentów wystąpiło potencjalnie klinicznie istotne (PKI) zwiększenie masy ciała (określone jako wzrost o ≥7%), a w dwukrotnie ślepej fazie po 20 tygodniach otwartego leczenia kariprazyną PKI zwiększenie masy ciała odnotowano u 9,8% pacjentów kontynuujących leczenie kariprazyną w porównaniu do 7,1% pacjentów losowanych do przyjmowania placebo. W badaniu objawów negatywnych średnia zmiana masy ciała wynosiła –0,3 kg w grupie przyjmującej kariprazynę i +0,6 kg w grupie przyjmującej rysperydon, a PKI zwiększenie masy ciała obserwowano u 6% pacjentów z grupy przyjmującej kariprazynę i u 7,4% pacjentów leczonych rysperydonem.

Wydlęganie interwału QT

W badaniu klinicznym oceniającym wydłużenie interwału QT przy stosowaniu kariprazyny nie zaobserwowano żadnego wydłużenia interwału QT w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W innych badaniach klinicznych zgłoszono jedynie kilka przypadków nieznacznego wydłużenia interwału QT przy stosowaniu kariprazyny. W długotrwałym okresie otwartego leczenia u 3 pacjentów (0,4%) stwierdzono skorygowany wg wzoru Bazetta interwał QT > 500 ms, a u jednego z nich również interwał QT skorygowany wg wzoru Friedericia > 500 ms. Wydłużenie skorygowanego wg wzoru Bazetta interwału QT o > 60 ms od wartości wyjściowej obserwowano u 7 pacjentów (1%), a skorygowanego wg wzoru Friedericia – u 2 pacjentów (0,3%). W długotrwałym badaniu oceniającym utrzymanie efektu, w fazie otwartej wydłużenie skorygowanego wg wzoru Bazetta interwału QT o > 60 ms od wartości wyjściowej obserwowano u 12 pacjentów (1,6%), a skorygowanego wg wzoru Friedericia – u 4 pacjentów (0,5%). W dwukrotnie ślepej fazie leczenia wydłużenie skorygowanego wg wzoru Bazetta interwału QT o > 60 ms od wartości wyjściowej obserwowano u 3 pacjentów (3,1%) leczonych kariprazyną i u 2 pacjentów (2%) przyjmujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1,5 mg lub 3 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 1 lub 4 blisterach w opakowaniu kartonowym.

4,5 mg lub 6 mg: po 7 kapsułek w blistrze; po 4 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka akcyjna „Gedeon Richter”, Węgry.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

H-1103, Budapeszt, ul. Demréi 19-21, Węgry.