Reagila
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE REAGILA (REAGILA®)
Composizione:
Capsule rigide da 1,5 mg
Principio attivo: cariprazina;
Ogni capsula contiene 1,5 mg di cariprazina (come cariprazina cloridrato 1,635 mg).
Eccipienti: amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato.
Capsule rigide: biossido di titanio, E 171; gelatina; inchiostro nero per stampa: ossido di ferro nero, E 172; lacca; etanolo; acqua; glicole propilenico; isopropanolo; butanolo; ammoniaca acquosa; idrossido di potassio.
Capsule rigide da 3 mg
Principio attivo: cariprazina;
Ogni capsula contiene 3 mg di cariprazina (come cariprazina cloridrato 3,270 mg).
Eccipienti: amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato.
Capsule rigide: biossido di titanio, E 171; gelatina; rosso speciale AC, E 129; blu brillante FCF, E 133; ossido di ferro giallo, E 172; inchiostro nero per stampa: ossido di ferro nero, E 172; lacca; etanolo; acqua; glicole propilenico; isopropanolo; butanolo; ammoniaca acquosa; idrossido di potassio.
Capsule rigide da 4,5 mg
Principio attivo: cariprazina;
Ogni capsula contiene 4,5 mg di cariprazina (come cariprazina cloridrato 4,905 mg).
Eccipienti: amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato.
Capsule rigide: biossido di titanio, E 171; gelatina; rosso speciale AC, E 129; blu brillante FCF, E 133; ossido di ferro giallo, E 172; inchiostro bianco per stampa: lacca farmaceutica (soluzione di lacca in etanolo); biossido di titanio, E 171; isopropanolo; butanolo; ammoniaca acquosa; glicole propilenico; simeticone.
Capsule rigide da 6 mg
Principio attivo: cariprazina;
Ogni capsula contiene 6 mg di cariprazina (come cariprazina cloridrato 6,540 mg).
Eccipienti: amido di mais pregelatinizzato, magnesio stearato.
Capsule rigide: biossido di titanio, E 171; gelatina; rosso speciale AC, E 129; blu brillante FCF, E 133; inchiostro nero per stampa: ossido di ferro nero, E 172; lacca; etanolo; acqua; glicole propilenico; isopropanolo; butanolo; ammoniaca acquosa; idrossido di potassio.
Forma farmaceutica. Capsule rigide.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
Capsule da 1,5 mg. Capsule rigide in gelatina, dimensione n. 4. Il cappuccio della capsula è bianco opaco, il corpo della capsula è bianco opaco. Sul corpo della capsula è stampata la scritta «GR 1.5» in colore nero. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o bianco-giallastro.
Capsule da 3 mg. Capsule rigide in gelatina, dimensione n. 4. Il cappuccio della capsula è verde opaco, il corpo della capsula è bianco opaco. Sul corpo della capsula è stampata la scritta «GR 3» in colore nero. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o bianco-giallastro.
Capsule da 4,5 mg. Capsule rigide in gelatina, dimensione n. 4. Il cappuccio della capsula è verde opaco, il corpo della capsula è verde opaco. Sul corpo della capsula è stampata la scritta «GR 4.5» in colore bianco. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o bianco-giallastro.
Capsule da 6 mg. Capsule rigide in gelatina, dimensione n. 3. Il cappuccio della capsula è viola opaco, il corpo della capsula è bianco opaco. Sul corpo della capsula è stampata la scritta «GR 6» in colore nero. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o bianco-giallastro.
Categoria farmacoterapeutica. Psicolettici, altri antipsicotici.
Codice ATC N05A X15.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione del cariprazina non è completamente noto. Tuttavia, l'effetto terapeutico del cariprazina potrebbe essere mediato attraverso una combinazione di azione di agonista parziale sui recettori dopaminergici D3 e D2 (valori di Ki rispettivamente compresi tra 0,085–0,3 nM e 0,49–0,71 nM) e sui recettori serotoninergici 5‑HT1A (valori di Ki compresi tra 1,4–2,6 nM), e di azione di antagonista sui recettori serotoninergici 5‑HT2B, 5‑HT2A e sui recettori istaminergici H1 (valori di Ki rispettivamente compresi tra 0,58–1,1 nM, 18,8 nM e 23,3 nM). Il cariprazina ha una bassa affinità per i recettori serotoninergici 5‑HT2C e per i recettori adrenergici α1 (valori di Ki rispettivamente di 134 nM e 155 nM). Il cariprazina non presenta affinità significativa per i recettori colinergici muscarinici (IC50 > 1000 nM). I due principali metaboliti attivi — desmetil-cariprazina e didesmetil-cariprazina — si legano ai recettori e mostrano in vitro un profilo di attività funzionale analogo al principio attivo originale.
Effetti farmacodinamici
Studi preclinici in vivo mostrano che, alle dosi farmacologicamente efficaci, il cariprazina si lega ai recettori D3 in misura simile ai recettori D2. È stato osservato un legame dose-dipendente con i recettori dopaminergici D3 e D2 nel cervello (con legame prevalente nelle aree caratterizzate da un'elevata sintesi di D3) in pazienti con schizofrenia trattati con dosi terapeutiche di cariprazina per 15 giorni.
L'effetto del cariprazina sull'intervallo QT è stato valutato in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo. I risultati del monitoraggio ECG Holter sono stati raccolti in 129 pazienti durante un periodo di 12 ore, al basale e a stato stazionario. Con l'uso di dosi subterapeutiche (9 mg/giorno o 18 mg/giorno) non è stato osservato allungamento dell'intervallo QT. In nessun paziente trattato con cariprazina è stato registrato un allungamento dell'intervallo QT ≥ 60 ms rispetto al valore basale, né alcun paziente ha presentato un allungamento dell'intervallo QT > 500 ms durante lo studio.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia con trattamento a breve termine
L'efficacia del cariprazina nel trattamento della schizofrenia acuta è stata studiata in tre studi internazionali multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 6 settimane, ai quali hanno partecipato 1.754 pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni. In tutti gli studi sulla schizofrenia acuta, il punto primario di valutazione dell'efficacia è stato il cambiamento dal valore basale alla settimana 6 nel punteggio totale della scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi (PANSS), mentre il punto secondario è stato il cambiamento dal valore basale alla settimana 6 nel punteggio della scala del Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). In uno studio internazionale controllato con placebo, in cui per la sensibilità dell'analisi sono state utilizzate dosi fisse di cariprazina (1,5 mg, 3,0 mg e 4,5 mg) e di risperidone (4,0 mg), tutte le dosi di cariprazina e il controllo attivo hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo sia del punto primario che di quello secondario rispetto al placebo. In un secondo studio internazionale controllato con placebo, in cui sono state utilizzate dosi fisse di cariprazina (3,0 mg e 6,0 mg) e di aripiprazolo (10 mg), sia le dosi di cariprazina che il controllo attivo hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo sia del punto primario che di quello secondario rispetto al placebo. In un terzo studio internazionale controllato con placebo, in cui per la sensibilità dell'analisi sono state utilizzate dosi fisse/adattabili di cariprazina (3,0–6,0 mg e 6,0–9,0 mg), entrambi i gruppi trattati con cariprazina hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo sia del punto primario che di quello secondario rispetto al placebo.
I risultati relativi al punto primario di efficacia sono riportati nella tabella 1 riportata di seguito. I risultati relativi al punto secondario di efficacia (CGI) e ad altri punti di valutazione aggiuntivi hanno confermato i risultati del punto primario.
Tabella 1. Cambiamento dal valore basale alla settimana 6 nel punteggio totale PANSS negli studi sulla esacerbazione della schizofrenia — gruppo ITT.
| Livello basale |
Variazione |
Differenza nel trattamento rispetto al placebo (IC 95%) |
Valore p |
||
| Punteggio totale PANSS (MMRM) |
|||||
| Studio RGH-MD-16 (n = 711) |
|||||
| Placebo |
97,3 ± 9,22 |
|
|
|
|
| Cariprazina 1,5 mg/die |
97,1 ± 9,13 |
|
|
0,0017 |
|
| Cariprazina 3 mg/die |
97,2 ± 8,66 |
|
|
0,0013 |
|
| Cariprazina 4,5 mg/die |
96,7 ± 9,01 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Risperidone 4 mg/die |
98,1 ± 9,50 |
|
|
< 0,0001* |
|
| Studio RGH-MD-04 (n = 604) |
|||||
| Placebo |
96,5 ± 9,1 |
|
|
|
|
| Cariprazina 3 mg/die |
96,1 ± 8,7 |
|
|
0,0044 |
|
| Cariprazina 6 mg/die |
95,7 ± 9,4 |
|
|
< 0,0001 |
|
| Aripiprazolo 10 mg/die |
95,6 ± 9,0 |
|
|
0,0008* |
|
| Studio RGH-MD-05 (n = 439) |
|||||
| Placebo |
96,6 ± 9,3 |
|
|
|
|
| Cariprazina 3–6 mg/die |
96,3 ± 9,3 |
|
|
0,0029 |
|
| Cariprazina 6–9 mg/die |
96,3 ± 9,0 |
|
|
< 0,0001 |
|
IC – intervallo di confidenza; ITT – analisi per protocollo (intention-to-treat); LS mean – media dei quadrati minimi; PANSS – scala per la valutazione dei sintomi positivi e negativi; SE – errore standard; SD – deviazione standard; MMRM – modello a effetti misti per misurazioni ripetute.
* Confrontato con placebo.
Efficacia nel trattamento a lungo termine
L'efficacia del cariprazina nel mantenimento dell'effetto antipsicotico è stata valutata in uno studio clinico a lungo termine con possibile sospensione randomizzata. In totale, 751 pazienti con sintomi acuti di schizofrenia hanno ricevuto cariprazina in dosi da 3 a 9 mg/giorno per 20 settimane, di cui 337 hanno ricevuto cariprazina in un range di dosaggio da 3 a 6 mg/giorno. Successivamente, i pazienti stabilizzati sono stati randomizzati in doppio cieco per ricevere dosi fisse di cariprazina da 3 a 6 mg (n = 51) o placebo (n = 51) per 72 settimane. Il risultato primario dello studio era il tempo fino alla ricaduta. Alla fine dello studio, il 49,0% dei pazienti trattati con placebo ha presentato una ricaduta dei sintomi di schizofrenia rispetto al 21,6% dei pazienti trattati con cariprazina. Pertanto, il tempo fino alla ricaduta (92 contro 326 giorni, basato sul 25° percentile) è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con cariprazina rispetto al gruppo placebo (p = 0,009).
Efficacia nei sintomi prevalentemente negativi della schizofrenia
L'efficacia del cariprazina nel trattamento dei sintomi prevalentemente negativi della schizofrenia è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, con controllo attivo della durata di 26 settimane. Il cariprazina (range di dosaggio 3–4 mg, dose target 4,5 mg) è stato confrontato con risperidone (range di dosaggio 3–6 mg, dose target 4 mg) in pazienti con sintomi negativi persistenti e predominanti di schizofrenia (n = 461). L’86% dei pazienti aveva meno di 55 anni e il 54% erano uomini.
I sintomi negativi persistenti e predominanti sono stati definiti come sintomi presenti da almeno 6 mesi, caratterizzati da un alto livello di sintomi negativi e un basso livello di sintomi positivi [(punteggio PANSS per i sintomi negativi ≥ 24, punteggio ≥ 4 in almeno 2 dei 3 elementi PANSS (N1: appiattimento affettivo, N4: avolizione, N6: povertà di linguaggio) e punteggio PANSS per i sintomi positivi ≤ 19]. Sono stati esclusi i pazienti con sintomi negativi secondari dovuti a sintomi depressivi di grado moderato o grave e a parkinsonismo clinicamente significativo (sintomi extrapiramidali [EPS]).
Sia i pazienti trattati con cariprazina che quelli trattati con risperidone hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nelle variazioni dal valore basale al parametro primario di efficacia – il punteggio PANSS per i sintomi negativi (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Tuttavia, a partire dalla settimana 14, è stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del cariprazina rispetto al risperidone (p = 0,002) (tabella 2). Sia i pazienti trattati con cariprazina che quelli trattati con risperidone hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nelle variazioni dal valore basale al parametro secondario di efficacia – il punteggio totale della scala di funzionamento personale e sociale (PSP) (p < 0,001). Tuttavia, a partire dalla settimana 10, è stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del cariprazina rispetto al risperidone (p = 0,001) (tabella 2).
Sia la differenza nella scala del giudizio clinico globale della gravità della malattia (p = 0,005) che nella scala di miglioramento (p < 0,001), sia la frequenza di risposta secondo PANSS-FSNS (miglioramento del punteggio PANSS-FSNS ≥ 30% alla settimana 26; p = 0,003) hanno confermato le conclusioni relative ai parametri primari e secondari di efficacia.
Tabella 2. Sintesi dei risultati dello studio RGH-188-005
| Parametro di efficacia |
Cariprazina Valore medio LS |
Risperidone Valore medio LS |
Indicatore calcolato della differenza nei metodi di trattamento |
IC 95 % |
Valore p |
| PANSS-FSNS al basale |
27,8 |
27,5 |
- |
- |
- |
| PANSS-FSNS alla settimana 26 |
18,5 |
19,6 |
- |
- |
- |
| PANSS-FSNS variazione rispetto ai valori basali alla settimana 26 |
|
|
1,5 |
|
0,002 |
| Punteggio totale PSP al basale |
48,8 |
48,2 |
- |
- |
- |
| Punteggio totale PSP alla settimana 26 |
64,0 |
59,7 |
- |
- |
- |
| Punteggio totale PSP variazione rispetto ai valori basali alla settimana 26 |
14,3 |
9,7 |
4,6 |
2,7; 6,6 |
< 0,001 |
| Valore medio LS – valore medio dei quadrati minimi. |
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Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency) ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso del cariprazina nel trattamento della schizofrenia in diverse popolazioni pediatriche. Per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Bambini».
Farmacocinetica
La cariprazina ha due metaboliti farmacologicamente attivi con un’azione simile alla cariprazina: desmetil-cariprazina (DCAR) e didesmetil-cariprazina (DDCAR). L’esposizione totale alla cariprazina (somma di cariprazina + DCAR e DDCAR) raggiunge il 50 % dell’esposizione allo stato stazionario circa 1 settimana dopo la somministrazione della dose giornaliera, mentre il 90 % dello stato stazionario viene raggiunto dopo 3 settimane. Allo stato stazionario, l’esposizione a DDCAR è circa due o tre volte superiore all’esposizione alla cariprazina, mentre l’esposizione a DCAR corrisponde a circa il 30 % dell’esposizione alla cariprazina.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta della cariprazina non è nota. La cariprazina viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Dopo dosi ripetute, la concentrazione massima di cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi nel plasma viene generalmente raggiunta circa 3–8 ore dopo la somministrazione.
L’assunzione di una dose di cariprazina da 1,5 mg insieme a cibi ricchi di grassi (da 900 a 1 000 calorie) non ha influenzato in modo significativo i parametri Cmax o AUC della cariprazina (l’AUC0–∞ aumentava dell’12 %, il Cmax diminuiva del 5 % assumendo il medicinale dopo il pasto rispetto all’assunzione a digiuno). L’alimentazione ha avuto anche un effetto minimo sui metaboliti DCAR e DDCAR.
La cariprazina può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Distribuzione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente (Vd) era di 916 l per la cariprazina, 475 l per DCAR e 1 568 l per DDCAR, indicando una significativa distribuzione della cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi. La cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi si legano fortemente (cariprazina al 96–97 %, DCAR al 94–97 %, DDCAR al 92–97 %) alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Il metabolismo della cariprazina comprende demetilazione (DCAR e DDCAR), idrossilazione (idrossi-cariprazina, HCAR) e combinazione di demetilazione e idrossilazione (idrossi-desmetil-cariprazina, HDCAR e idrossi-didesmetil-cariprazina, HDDCAR). Successivamente, i metaboliti HCAR, HDCAR e HDDCAR vengono biotrasformati nei corrispondenti coniugati solfato e glucuronide. Un ulteriore metabolita, l’acido desdiclorofenil-piperazin-cariprazina (DDCPPCAR), si forma attraverso desalchilazione e successiva ossidazione della cariprazina.
La cariprazina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2D6 a DCAR e HCAR. Successivamente, DCAR viene metabolizzato dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2D6 a DDCAR e HDCAR. DDCAR viene poi metabolizzato dal CYP3A4 a HDDCAR.
La cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non sono substrati della glicoproteina-P (P-gp), del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1 e OATP1B3) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Si ritiene improbabile un’interazione tra cariprazina e inibitori di P-gp, OATP1B1, OATP1B3 e BCRP.
Eliminazione
L’eliminazione della cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di 12,5 mg/giorno di cariprazina in pazienti con schizofrenia, il 20,8 % della dose è stato eliminato nelle urine sotto forma di cariprazina e suoi metaboliti.
La cariprazina invariata viene eliminata per il 1,2 % della dose nelle urine e per il 3,7 % della dose nelle feci.
Il periodo terminale di emivita (1–3 giorni per cariprazina e DCAR e 13–19 giorni per DDCAR) non è predittivo del tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario o per la riduzione della concentrazione plasmatica dopo l’interruzione del trattamento. Per i pazienti in trattamento con cariprazina, il periodo di emivita effettivo è più rilevante del periodo terminale di emivita. Il periodo di emivita effettivo (funzionale) è di circa 2 giorni per cariprazina e DCAR, 8 giorni per DDCAR e circa 1 settimana per la cariprazina totale. La concentrazione di cariprazina totale nel plasma diminuisce gradualmente dopo l’interruzione o la sospensione del trattamento. La concentrazione di cariprazina totale nel plasma si riduce del 50 % dopo circa 1 settimana, mentre una riduzione superiore al 90 % si verifica dopo circa 3 settimane.
Linearità
Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione di cariprazina e dei suoi due principali metaboliti attivi, desmetil-cariprazina (DCAR) e didesmetil-cariprazina (DDCAR), nel plasma aumenta proporzionalmente nell’intervallo di dose terapeutica da 1,5 mg a 6 mg.
Gruppi specifici di pazienti
Alterazioni della funzionalità renale
È stato effettuato un modellamento farmacocinetico di popolazione utilizzando dati di pazienti arruolati in uno studio clinico sul trattamento della schizofrenia con cariprazina, con diversi livelli di funzionalità renale, inclusa funzionalità renale normale (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min) e alterazioni renali di grado lieve (CrCl 60–89 ml/min) e moderato (CrCl 30–59 ml/min). Non è stata riscontrata alcuna relazione significativa tra la clearance plasmatica della cariprazina e la clearance della creatinina.
L’effetto della cariprazina non è stato valutato in pazienti con alterazioni renali gravi (CrCl < 30 ml/min) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Alterazioni della funzionalità epatica
Uno studio in due parti (singola dose di cariprazina da 1 mg [parte A] e cariprazina a dose giornaliera di 0,5 mg per 14 giorni [parte B]) è stato condotto su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica (classi A e B secondo Child-Pugh). Dopo somministrazione di una singola dose di cariprazina da 1 mg o assunzione di 0,5 mg di cariprazina per 14 giorni, i pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato hanno mostrato concentrazioni di cariprazina (Cmax e AUC) circa il 25 % più elevate e concentrazioni dei principali metaboliti attivi, desmetil-cariprazina e didesmetil-cariprazina, circa il 45 % più basse rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Dopo somministrazione ripetuta di cariprazina, la concentrazione del componente attivo totale (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC e Cmax), rispetto ai corrispondenti valori nei pazienti con funzionalità epatica normale, si è ridotta del 21–22 % e del 13–15 % rispettivamente nei pazienti con alterazioni epatiche (AEP) di grado lieve o moderato, considerando concentrazioni legate e non legate, mentre per il componente attivo totale non legato si è calcolata una riduzione del 12–13 % e un aumento del 20–25 % rispettivamente nei pazienti con AEP di grado lieve e moderato.
L’effetto della cariprazina non è stato valutato in pazienti con alterazioni epatiche gravi (classe C secondo Child-Pugh) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Età, sesso e razza
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici (AUC e Cmax di cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi) in base all’età, al sesso e alla razza dei pazienti. Nell’analisi sono stati inclusi dati di 2 844 pazienti di diverse razze, di cui 536 avevano un’età compresa tra 50 e 65 anni e 933 erano donne (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I dati relativi ai pazienti anziani (oltre i 65 anni) sono limitati.
Fumo
Poiché la cariprazina non è un substrato del CYP1A2, non si prevede che il fumo influenzi la farmacocinetica della cariprazina.
Potenziale effetto della cariprazina su altri medicinali
La cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non inducono gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 e non sono inibitori di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 in vitro. La cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi non sono inibitori dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, BCRP, del trasportatore cationico organico 2 (OCT2) e dei trasportatori anionici organici 1 e 3 (OAT1 e OAT3) in vitro. DCAR e DDCAR non sono inibitori del trasportatore P-gp, anche se la cariprazina è un inibitore di P-gp nell’intestino (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Dati preclinici di sicurezza
La cariprazina ha causato cataratta bilaterale e alterazioni secondarie della retina (distacco e degenerazione ossea della retina) nei cani. L’esposizione totale (AUC) alla cariprazina raggiunta con la dose massima senza effetti avversi osservabili (NOAEL) sugli organi della vista era 4,2 volte superiore all’AUC clinica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRDL) di 6 mg al giorno. Un aumento della frequenza di degenerazione/atrofia della retina è stato osservato nei ratti albini in uno studio di 2 anni con esposizione clinicamente rilevante del farmaco.
La fosfolipidosi è stata osservata nei polmoni di ratti, cani e topi (con o senza infiammazione) e nella corteccia surrenale dei cani con esposizioni clinicamente significative del farmaco. È stata osservata infiammazione polmonare nei cani trattati con cariprazina per 1 anno, con NOAEL e corrispondenti valori AUC superiori a quelli con MRDL di 2,7 (maschi) e 1,7 (femmine) volte. Alla fine di un periodo di 2 mesi senza somministrazione del farmaco, con un’esposizione 4,2 volte superiore all’esposizione clinica con MRDL, non è stata osservata infiammazione; tuttavia, l’infiammazione persisteva a dosi più elevate.
L’ipertrofia della corteccia surrenale è stata osservata con concentrazioni del farmaco 4,1 volte superiori a quelle con MRDL nei ratti (solo femmine) e con concentrazioni plasmatiche totali clinicamente significative di cariprazina nei topi. Nei cani è stata osservata ipertrofia/iperplasia reversibile e vacuolizzazione/vescicolazione della corteccia surrenale, con NOAEL 4,2 volte superiore a quella con MRDL.
Nelle femmine di ratto è stata osservata riduzione della fertilità e dell’indice di fecondazione con esposizioni clinicamente significative in base al mg/m2 di superficie corporea. Nessun effetto sulla fertilità dei maschi è stato osservato con esposizioni superiori di 4,3 volte all’esposizione clinica con MRDL.
L’amministrazione di cariprazina a ratti durante l’organogenesi ha causato malformazioni, riduzione della sopravvivenza della prole e ritardo dello sviluppo con esposizioni del farmaco inferiori all’esposizione nell’uomo con MRDL di 6 mg al giorno. Nei conigli, la cariprazina ha mostrato tossicità sull’organismo materno, ma non ha rappresentato un pericolo per il feto con esposizioni 5,8 volte superiori all’esposizione clinica con MRDL.
Esposizioni clinicamente significative di cariprazina somministrata a femmine di ratto durante l’organogenesi, per tutta la gravidanza e il periodo di allattamento, hanno ridotto la sopravvivenza postnatale, la massa corporea alla nascita e dopo lo svezzamento della prole della prima generazione. Inoltre, in assenza di tossicità materna, sono state osservate pallore, riduzione della temperatura corporea e ritardo dello sviluppo fetale (ipoplasia delle papille renali e riduzione del riflesso uditivo nei maschi). La fertilità della prole della prima generazione non è stata alterata, ma nella seconda generazione di ratti sono state osservate manifestazioni cliniche simili e riduzione della massa corporea.
La cariprazina e i suoi metaboliti penetrano nel latte di ratti durante l’allattamento.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Per il trattamento della schizofrenia negli adulti.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Somministrazione concomitante con un potente o moderato induttore del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Potenziale effetto di altri farmaci sul cariprazina
Il metabolismo della cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi, desmetil-cariprazina (DCAR) e didesmetil-cariprazina (DDCAR), è mediato principalmente dal CYP3A4 con un minimo contributo del CYP2D6.
Inibitori del CYP3A4
Il chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, determina un aumento di 2 volte della concentrazione plasmatica totale della cariprazina (cariprazina e suoi metaboliti attivi) durante un uso concomitante di breve durata (4 giorni), considerando sia i componenti liberi che i componenti legati o liberi e legati.
A causa del lungo emivita dei componenti attivi della cariprazina, un ulteriore aumento della concentrazione plasmatica totale della cariprazina può essere previsto durante un trattamento combinato più prolungato. Pertanto, l’associazione della cariprazina con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, chetocanazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
L’eritromicina (500 mg due volte al giorno), un moderato inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento medio di 1,4 volte (intervallo da 1,03 a 2,32 volte) dell’esposizione plasmatica totale alla cariprazina dopo 3 settimane di somministrazione concomitante. Pertanto, durante il periodo di somministrazione concomitante della cariprazina con un moderato inibitore del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil), si raccomanda di monitorare la risposta individuale e la tollerabilità del paziente e, se necessario, di ridurre (temporaneamente) la dose di cariprazina, considerando il potenziale aumento dell’esposizione. A causa del lungo emivita della cariprazina e dei suoi metaboliti attivi, l’inizio, l’interruzione del trattamento con un moderato inibitore del CYP3A4 o la variazione della dose non si rifletteranno completamente sui livelli plasmatici del farmaco nelle prime settimane. Durante le settimane successive all’inizio o all’interruzione della terapia concomitante o dopo ogni modifica della dose di cariprazina, si raccomanda di monitorare attentamente il paziente per eventuali reazioni avverse e la risposta al trattamento.
Si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo.
Induttori del CYP3A4
L’assunzione concomitante di cariprazina con potenti o moderati induttori del CYP3A4 può determinare una significativa riduzione dell’esposizione totale alla cariprazina; pertanto, l’associazione di cariprazina con potenti o moderati induttori del CYP3A4 (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, naftilina) è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Inibitori del CYP2D6
I percorsi mediati dal CYP2D6 hanno un ruolo trascurabile nel metabolismo della cariprazina, il cui principale percorso avviene tramite CYP3A4 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). È quindi improbabile che gli inibitori del CYP2D6 abbiano un effetto clinicamente rilevante sul metabolismo della cariprazina.
Potenziale effetto della cariprazina su altri farmaci
Sottostrati della glicoproteina P (P-gp)
La cariprazina è un inibitore della P-gp in vitro alla sua concentrazione teorica massima nell’intestino. Le conseguenze cliniche di questo effetto non sono ancora completamente chiare, tuttavia potrebbe essere necessario un monitoraggio più stretto e un eventuale aggiustamento della dose per l’uso concomitante di sottostrati della P-gp con un indice terapeutico stretto, come dabigatran ed digossina.
Contraccettivi ormonali
In uno studio di interazione farmacologica, un trattamento di 28 giorni con cariprazina alla dose di 6 mg al giorno non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).
Interazioni farmacodinamiche
Considerando l’effetto primario sul sistema nervoso centrale, il medicinale Reagila deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri farmaci a effetto centrale e con l’alcol.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Pensieri e comportamenti suicidi
La possibilità di suicidio (pensieri suicidi, tentativi di suicidio e suicidio completato) è un fenomeno caratteristico dei disturbi psichici e in generale si osserva subito dopo l'inizio o la modifica della terapia antipsicotica. La terapia con antipsicotici deve essere accompagnata da un'attenta sorveglianza dei pazienti a rischio elevato.
Akathisia, agitazione
L'akathisia e l'agitazione sono effetti indesiderati degli antipsicotici che si manifestano abbastanza frequentemente. L'akathisia è un disturbo del movimento caratterizzato da una sensazione di agitazione interna e da un'irresistibile necessità di muoversi continuamente, nonché da comportamenti come dondolarsi in piedi o seduti, sollevare il piede come se si stesse marciando sul posto, incrociare e distendere le gambe mentre si è seduti. Poiché cariprazina può causare akathisia e agitazione, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti predisposti o che già manifestano sintomi di akathisia. L'akathisia si sviluppa nelle prime fasi del trattamento. È quindi fondamentale effettuare un monitoraggio accurato nella fase iniziale della terapia. La prevenzione comprende un aumento graduale della dose; le misure terapeutiche includono una leggera riduzione della dose di cariprazina o l'uso di farmaci per il trattamento dei sintomi extrapiramidali. La dose può essere modificata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Discinesia tardiva
La discinesia tardiva è un sindrome caratterizzata da movimenti involontari ritmici, prevalentemente della lingua e/o del viso, e può svilupparsi in pazienti trattati con antipsicotici. Se compaiono sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con cariprazina, si deve considerare la necessità di interrompere l'uso di questo medicinale.
Morbo di Parkinson
Se gli antipsicotici vengono somministrati a pazienti con morbo di Parkinson, è possibile un peggioramento della malattia di base e un aggravamento del decorso del morbo di Parkinson. Pertanto, quando si prescrive cariprazina a pazienti con morbo di Parkinson, i medici devono valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.
Sintomi agli occhi / cataratta
Negli studi preclinici su cariprazina condotti nei cani è stata osservata opacizzazione del cristallino / cataratta (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici sulla sicurezza»). Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra i cambiamenti del cristallino / cataratta osservati negli studi umani e l'uso di cariprazina. Tuttavia, ai pazienti in cui possono svilupparsi sintomi potenzialmente correlati alla cataratta si dovrebbe consigliare un esame oftalmologico e successivamente si dovrebbe riesaminare la necessità di proseguire il trattamento.
Sindrome neurolettica maligna
Un complesso potenzialmente letale di sintomi noto come sindrome neurolettica maligna (SNM) è stato osservato durante il trattamento con antipsicotici. I segni clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, livelli elevati di creatinfosfocinasi nel siero, alterazione dello stato mentale e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione e aritmia cardiaca). Possono comparire anche segni aggiuntivi come mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa sintomi che indicano una SNM o presenta febbre alta di origine sconosciuta senza altri segni clinici di SNM, l'uso di cariprazina deve essere immediatamente interrotto.
Convulsioni e crisi epilettiche
Cariprazina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni o condizioni patologiche che potenzialmente riducono la soglia convulsiva.
Anziani con demenza
L'efficacia di cariprazina nei pazienti anziani con demenza non è stata studiata; pertanto, il medicinale non è raccomandato per questi pazienti a causa del rischio aumentato di mortalità generale.
Rischio di eventi cerebrovascolari (ECV)
Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo, nei pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di ECV di circa tre volte. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Non si può escludere un rischio aumentato di ECV con l'uso di altri antipsicotici o in altre categorie di pazienti. Cariprazina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con fattori di rischio per ictus.
Malattie cardiovascolari
Variazioni della pressione arteriosa
Cariprazina può causare sia ipotensione ortostatica che ipertensione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Cariprazina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari e predisposti a variazioni della pressione arteriosa. È necessario monitorare la pressione arteriosa.
Variazioni nell'elettrocardiogramma (ECG)
Nei pazienti che assumono antipsicotici può svilupparsi un allungamento dell'intervallo QT.
In uno studio clinico condotto per valutare l'allungamento dell'intervallo QT, con l'assunzione di cariprazina non è stato osservato alcun allungamento dell'intervallo QT rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Negli studi clinici sono stati riportati solo alcuni casi di lieve allungamento dell'intervallo QT con cariprazina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, cariprazina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o allungamento dell'intervallo QT in famiglia, nonché nei pazienti trattati con farmaci che possono allungare l'intervallo QT (vedi sezione «Farmacodinamica»).
Tromboembolia venosa (TEV)
Sono stati riportati casi di TEV con l'uso di antipsicotici. Poiché nei pazienti che assumono antipsicotici spesso sono presenti fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con cariprazina e devono essere adottate misure preventive.
Iperglicemia e diabete mellito
Nei pazienti con diabete mellito o nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo del diabete mellito (ad esempio obesità, familiarità per diabete), che iniziano un trattamento con antipsicotici atipici, è necessario monitorare i livelli di glucosio nel siero. Durante gli studi clinici con cariprazina sono stati riportati effetti indesiderati relativi ai livelli di glucosio (vedi sezione «Farmacodinamica»).
Variazioni del peso corporeo
Con l'assunzione di cariprazina è stato osservato un aumento significativo del peso corporeo. I pazienti devono monitorare regolarmente il proprio peso corporeo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4
L'uso concomitante di cariprazina con inibitori moderati del CYP3A4 può portare ad un aumento dell'esposizione totale a cariprazina. Si raccomanda il monitoraggio della risposta individuale e della tollerabilità e, se necessario, la dose di cariprazina dovrebbe essere (temporaneamente) ridotta tenendo conto dell'aumento potenziale dell'esposizione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sostanze ausiliarie
Reagila, capsule rigide da 3 mg, 4,5 mg e 6 mg, contiene il colorante rosso speciale AC (E 129), che può causare reazioni allergiche.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile / donne che usano contraccettivi
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Reagila. Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 10 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di Reagila.
Gravidanza
I dati sull'uso di cariprazina in donne in gravidanza sono assenti o limitati.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusi difetti dello sviluppo nei ratti (vedi sezione «Dati preclinici sulla sicurezza»).
L'uso del medicinale Reagila non è raccomandato durante la gravidanza, né alle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace. Dopo l'interruzione del trattamento con cariprazina, a causa dell'eliminazione lenta dei componenti attivi, i metodi contraccettivi devono essere utilizzati per almeno 10 settimane.
Neonati esposti ad antipsicotici (inclusa cariprazina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare effetti indesiderati come sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza, che possono variare in gravità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio e disturbi nell'assunzione del cibo. Queste complicazioni variano in gravità; mentre in alcuni casi i sintomi si risolvono spontaneamente, in altri casi i neonati necessitano di trattamento in terapia intensiva e di un ricovero prolungato. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dello stato dei neonati.
Allattamento
Non è noto se cariprazina e i suoi principali metaboliti siano escreti nel latte umano. Cariprazina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti durante l'allattamento (vedi sezione «Dati preclinici sulla sicurezza»). Non si può escludere un effetto sui neonati/lattanti. Durante il trattamento con cariprazina, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità
L'effetto di cariprazina sulla fertilità umana non è stato studiato. Negli studi sui ratti è stata osservata una riduzione della fertilità e dei tassi di fecondazione nelle femmine (vedi sezione «Dati preclinici sulla sicurezza»).
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Cariprazina ha un effetto debole o moderato sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non utilizzare macchinari pericolosi, inclusi veicoli a motore, finché non saranno certi che Reagila non abbia su di loro effetti negativi.
Modalità di somministrazione e posologia.
Posologia
La dose raccomandata di cariprazina è di 1,5 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente di 1,5 mg fino alla dose massima di 6 mg/giorno. La dose efficace più bassa deve essere mantenuta in base alla valutazione clinica del medico. A causa del lungo tempo di emivita della cariprazina e dei suoi metaboliti attivi, i cambiamenti nella posologia non si rifletteranno completamente nel plasma per diverse settimane. Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse e la risposta al trattamento per diverse settimane dopo l'inizio della cariprazina e dopo ogni modifica della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Passaggio da altri antipsicotici alla cariprazina
Nel passaggio da altri antipsicotici alla cariprazina, si deve considerare un’adeguata titolazione incrociata graduale, con la sospensione graduale della terapia precedente durante l’avvio della cariprazina.
Passaggio dalla cariprazina a un altro antipsicotico
Nel passaggio dalla cariprazina a un altro antipsicotico non avverrà una titolazione incrociata graduale; pertanto, il nuovo antipsicotico può essere iniziato alla sua dose più bassa durante la sospensione della cariprazina. Si deve considerare che la concentrazione plasmatica di cariprazina e dei suoi metaboliti attivi si ridurrà del 50% in circa una settimana (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Omissione della somministrazione
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere immediatamente la compressa dimenticata. Tuttavia, se è quasi arrivato il momento della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta e si deve proseguire con la dose seguente secondo il programma abituale. Non è raccomandato assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min e < 89 ml/min) non richiedono alcuna modifica della dose. La sicurezza e l’efficacia della cariprazina nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl < 30 ml/min) non sono state valutate. Non è raccomandato l’uso di cariprazina nei pazienti con grave compromissione renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (5–9 secondo la scala di Child-Pugh) non richiedono alcuna modifica della dose. La sicurezza e l’efficacia della cariprazina nei pazienti con grave compromissione epatica (10–15 secondo la scala di Child-Pugh) non sono state valutate. Non è raccomandato l’uso di cariprazina nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
I dati disponibili sul trattamento con cariprazina nei pazienti anziani (≥ 65 anni) sono insufficienti per determinare se la loro risposta al trattamento differisca da quella dei pazienti più giovani (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con maggiore cautela.
Modalità di somministrazione
Il medicinale Reagila deve essere assunto per via orale una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Durante il trattamento con cariprazina, si deve evitare l’assunzione di alcol (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Pediatria
Sicurezza ed efficacia della cariprazina nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Sovradosaggio.
Sintomi
È stato riportato un caso di sovradosaggio acuto accidentale (48 mg/giorno) in un paziente. In questo paziente si sono manifestati ortostatismo ed effetto sedativo. Le condizioni del paziente si sono completamente ripristinate lo stesso giorno.
Trattamento del sovradosaggio
Il trattamento del sovradosaggio deve essere di supporto, compreso il mantenimento della pervietà delle vie aeree, l’ossigenoterapia e la ventilazione, nonché il trattamento sintomatico. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente e includere il monitoraggio elettrocardiografico per rilevare eventuali aritmie. In caso di comparsa di sintomi extrapiramidali gravi, devono essere utilizzati farmaci anticolinergici. Poiché la cariprazina è fortemente legata alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non sarà efficace nel trattamento del sovradosaggio. Un attento monitoraggio medico deve proseguire fino al completo ripristino delle condizioni del paziente.
La cariprazina non ha un antitossico specifico.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse più comunemente riportate con l'uso di cariprazina nell'intervallo di dosaggio (1,5–6 mg) sono state akatizia (19%) e parkinsonismo (17,5%). La maggior parte delle reazioni erano di lieve o moderata gravità.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Le reazioni avverse ai farmaci (RAF), basate sui dati aggregati degli studi sul trattamento della schizofrenia con cariprazina, sono elencate per sistemi e organi e con l'uso del termine appropriato nella tabella 3.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto rari (< 1/10 000); frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Reazioni avverse che si verificano nei pazienti con schizofrenia
| Sistemi di organi secondo MedDRA |
Molto comuni (≥ 1/10) |
Comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10) |
Non comuni (da ≥ 1/1 000 a < 1/100) |
Rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) |
Frequenza sconosciuta |
| Sangue e sistema linfatico |
Anemia Eosinofilia |
Neutropenia |
|||
| Sistema immunitario |
Ipersensibilità |
||||
| Sistema endocrino |
Diminuzione del livello di ormone tireotropo nel sangue |
Ipotiroidismo |
|||
| Metabolismo e nutrizione |
Dislipidemia Aumento di peso Diminuzione dell'appetito Aumento dell'appetito |
Alterato livello di sodio nel sangue Diabete mellito Incremento del livello di glucosio nel sangue |
|||
| Psiche |
Disturbi del sonno1 Ansia |
Comportamento suicidario Delirio Depressione Diminuzione del libido Aumento del libido Dysfunzione erettile |
|||
| Sistema nervoso |
Akathisia2 Parkinsonismo3 |
Effetto sedativo Capogiri Distonie4 Altri disturbi extrapiramidali e motori5 |
Diskinesia tardiva Diskinesia6 Dysestesia Letargia |
Convulsioni/ Crampi Amnesia Afasia |
Sindrome neurolettica maligna |
| Organi della vista |
Vista offuscata |
Aumento della pressione intraoculare Disturbi dell'accomodazione Diminuzione dell'acutezza visiva Irritazione oculare |
Cataratta Fotofobia |
||
| Organi dell'udito e dell'equilibrio |
Vertigini |
||||
| Cuore |
Tachiaritmia |
Disturbi della conduzione cardiaca Bradiaritmia Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma Alterazioni della forma dell'onda T nell'elettrocardiogramma |
|||
| Vasi sanguigni |
Ipertensione arteriosa |
Ipotensione arteriosa |
|||
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Eruttazione |
||||
| Apparato gastrointestinale |
Vomito Nausea Stitichezza |
Malattia da reflusso gastroesofageo |
Disfagia |
||
| Fegato e vie biliari |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue |
Epatite tossica |
||
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Prurito Eruzione cutanea |
||||
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
Rabdomiolisi |
|||
| RenI e apparato urinario |
Disuria Polakiuria |
||||
| Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali |
Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento») |
||||
| Reazioni di entità generale |
Stanchezza |
Sete |
1 Disturbi del sonno: insonnia, sogni anomali, incubi, disturbi del ritmo circadiano del sonno, dissonnia, ipersonnia, difficoltà ad addormentarsi, risvegli notturni, terrore notturno, disturbi del sonno, sonnambulismo, disturbi del risveglio.
2 Acatisia: acatisia, iperattività psicomotoria, eccitazione.
3 Parkinsonismo: akinèsia, bradichinèsia, bradifrenia, segno del dentato, disturbi extrapiramidali, alterazione della deambulazione, ipocinesia, rigidità articolare, tremore, facies amimica, rigidità muscolare, rigidità scheletrico-muscolare, rigidità dei muscoli nucale, parkinsonismo.
4 Dystonia: blefarospasmo, distonia, tensione muscolare, distonia oromandibolare, torticollis, trisma.
5 Altri disturbi extrapiramidali e motori: alterazione dell’equilibrio, bruxismo, ipersalivazione, disartria, alterazione della deambulazione, riflesso glabellare anomalo, iporeattività, disturbi del movimento, sindrome delle gambe senza riposo, ipersalivazione, disturbi del movimento della lingua.
6 Discinesia: coreoatetosi, discinesia, smorfie, spasmo dello sguardo, protrusione della lingua.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Opacizzazione del cristallino / cataratta
Durante gli studi preclinici con cariprazina è stato osservato lo sviluppo di cataratta (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»). Pertanto, il monitoraggio della formazione della cataratta è stato effettuato mediante esami con lampada a fessura e i pazienti con cataratta preesistente sono stati esclusi dallo studio. Durante il programma clinico di valutazione della cariprazina in pazienti con schizofrenia sono stati riportati alcuni casi di cataratta, caratterizzati da opacità lieve del cristallino senza compromissione della vista (13/3192; 0,4 %). Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio. L’effetto collaterale più frequentemente riportato a carico degli organi visivi è stato il visus offuscato (placebo: 1/683, 0,1 %; cariprazina: 22/2048, 1,1 %).
Sintomi extrapiramidali (EPS)
Negli studi a breve termine, l’incidenza di EPS è stata del 27 %, 11,5 %, 30,7 % e 15,1 % nei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, placebo, risperidone e aripiprazolo. L’acatisia è stata osservata nel 13,6 %, 5,1 %, 9,3 % e 9,9 % dei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, placebo, risperidone e aripiprazolo. Il parkinsonismo si è verificato nel 13,6 %, 5,7 %, 22,1 % e 5,3 % dei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, placebo, risperidone e aripiprazolo. La distonia è stata osservata nel 1,8 %, 0,2 %, 3,6 % e 0,7 % dei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, placebo, risperidone e aripiprazolo.
Nella parte dello studio controllato con placebo della valutazione dell’efficacia a lungo termine, l’incidenza di EPS è stata del 13,7 % nel gruppo trattato con cariprazina rispetto al 3,0 % nel gruppo placebo. L’acatisia è stata osservata nel 3,9 % dei pazienti trattati con cariprazina rispetto al 2,0 % nel gruppo placebo. Il parkinsonismo si è verificato rispettivamente nell’8,7 % e nell’1,0 % nei gruppi trattati con cariprazina e placebo.
Nello studio sui sintomi negativi, gli EPS sono stati riportati nel 14,3 % nel gruppo trattato con cariprazina e nell’11,7 % nel gruppo trattato con risperidone. L’acatisia è stata osservata nel 10,0 % dei pazienti trattati con cariprazina e nel 5,2 % nel gruppo trattato con risperidone. Il parkinsonismo si è verificato rispettivamente nel 5,2 % e nel 7,4 % nei gruppi trattati con cariprazina e risperidone. La maggior parte dei casi di EPS era di gravità lieve o moderata e sono stati gestiti con terapie farmacologiche standard per il trattamento degli EPS. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di EPS correlati al farmaco è stato basso.
Tromboembolia venosa (TEV)
Casi di TEV, inclusi embolia polmonare e trombosi venosa profonda, sono stati osservati durante l’assunzione di antipsicotici. Frequenza sconosciuta.
Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche
L’aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) è comunemente osservato durante il trattamento con antipsicotici. Negli studi clinici con cariprazina, l’aumento dei livelli di ALT e AST si è verificato nel 2,2 %, 1,6 % e 0,4 % dei pazienti trattati rispettivamente con cariprazina, risperidone e placebo. Nessun paziente trattato con cariprazina ha mostrato lesioni epatiche.
Variazioni del peso corporeo
Negli studi a breve termine è stato osservato un lieve aumento medio del peso corporeo nel gruppo trattato con cariprazina rispetto al gruppo placebo: 1 kg e 0,3 kg rispettivamente. Negli studi a lungo termine di mantenimento dell’effetto non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nella variazione del peso corporeo dal basale alla fine del trattamento (1,1 kg con cariprazina e 0,9 kg con placebo). Nella fase aperta dello studio, dopo 20 settimane di trattamento con cariprazina, il 9,0 % dei pazienti ha sviluppato un aumento di peso potenzialmente clinicamente significativo (PCV), definito come un aumento ≥ 7 %. Durante la fase in doppio cieco, dopo 20 settimane di trattamento aperto con cariprazina, il PCV si è verificato nel 9,8 % dei pazienti che hanno continuato il trattamento con cariprazina rispetto al 7,1 % dei pazienti randomizzati al placebo. Nello studio sui sintomi negativi, la variazione media del peso corporeo è stata di –0,3 kg nel gruppo cariprazina e +0,6 kg nel gruppo risperidone, mentre un aumento di peso PCV è stato osservato nel 6 % dei pazienti del gruppo cariprazina e nel 7,4 % di quelli trattati con risperidone.
Prolungamento dell’intervallo QT
In uno studio clinico volto a valutare il prolungamento dell’intervallo QT con cariprazina non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). In altri studi clinici sono stati riportati solo alcuni casi di lieve prolungamento dell’intervallo QT con cariprazina. Durante il periodo aperto a lungo termine, 3 pazienti (0,4 %) hanno avuto un intervallo QT corretto secondo Bazett > 500 ms, e uno di questi ha avuto anche un intervallo QT corretto secondo Fridericia > 500 ms. Un prolungamento dell’intervallo QT corretto secondo Bazett > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 7 pazienti (1 %), e secondo Fridericia in 2 pazienti (0,3 %). In uno studio a lungo termine di mantenimento dell’effetto, durante la fase aperta un prolungamento dell’intervallo QT corretto secondo Bazett > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 12 pazienti (1,6 %) e secondo Fridericia in 4 pazienti (0,5 %). Durante il periodo in doppio cieco, un prolungamento dell’intervallo QT corretto secondo Bazett > 60 ms rispetto al basale è stato osservato in 3 pazienti (3,1 %) trattati con cariprazina e in 2 pazienti (2 %) trattati con placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
5 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.
Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
1,5 mg o 3 mg: 7 capsule in un blister; 1 o 4 blister in un imballaggio di cartone.
4,5 mg o 6 mg: 7 capsule in un blister; 4 blister in un imballaggio di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Società per azioni «Gedeon Richter», Ungheria.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
H-1103, Budapest, via Demréi 19-21, Ungheria.