INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU RANEXA® 500/RANEXA® 1000 (RANEXA® 500/RANEXA® 1000)

Skład:

substancja czynna: ranolazyna;

1 tabletka powlekana zawiera ranolazynę 500 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kopolimer kwasu metakrylowego i etyloakrylanu (1:1), hydroksypropylometyloceluloza, stearynian magnezu, wodorotlenek sodu, glikol polietylenowy 3350, alkohol polowinylowy częściowo zhydrolizowany, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), wosk karneuba;

1 tabletka powlekana zawiera ranolazynę 1000 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kopolimer kwasu metakrylowego i etyloakrylanu (1:1), hydroksypropylometyloceluloza, stearynian magnezu, wodorotlenek sodu, triacetyna gliceryny, monohydrat laktozy, glikol polietylenowy 3350, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), wosk karneuba.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 500 mg: jasnopomarańczowe, powlekane, dwuwypukłe tabletki o kształcie owalnym, powleczone powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „500” po jednej stronie, druga strona gładka;
tabletki 1000 mg: blade żółte, powlekane, dwuwypukłe tabletki o kształcie owalnym, powleczone powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „1000” po jednej stronie, druga strona gładka.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Ranolazyna.

Kod ATC C01E B18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania ranolazyny w dużej mierze pozostaje nieznany. Ranolazyna może wykazywać pewne działanie przeciwko anginie poprzez hamowanie późnego napływu jonów sodu do komórek miokardium. To prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego gromadzenia się jonów sodu i, odpowiednio, do ograniczenia nadmiaru wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Ranolazyna, poprzez obniżenie późnego napływu jonów sodu, zmniejsza wewnątrzkomórkowy dysbalans jonowy podczas niedokrwienia. To zmniejszenie nadmiaru wewnątrzkomórkowego wapnia sprzyja rozluźnieniu mięśnia sercowego i w ten sposób zmniejsza ciśnienie rozkurczowe w lewej komorze. Dane kliniczne potwierdzające hamowanie późnego napływu sodowego przez ranolazynę objawiały się istotnym skróceniem odstępu QTc oraz poprawą rozkurczowego luzowania, co zaobserwowano podczas otwartego badania z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT (pacjenci z zespołem LQT3, u których występuje mutacja genu SCN5A ΔKPQ). Te efekty leku nie zależą od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia tętniczego ani od rozszerzenia naczyń krwionośnych.

Farmakodynamiczne działanie.

Wpływ na hemodynamikę.

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że u chorych stosujących ranolazynę oddzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwko anginie obserwowano zmniejszenie średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min) oraz średniego skurczowego ciśnienia tętniczego (< 3 mmHg).

Efekty wykrywane podczas elektrokardiografii (EKG).

U pacjentów stosujących lek Ranexa® obserwowano wydłużenie odstępu QTc zależne od dawki i stężenia w osoczu (około 6 ms przy dawce 1000 mg 2 razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T oraz, w niektórych przypadkach, załamki T o podwójnym wierzchołku. Uważa się, że ten wpływ ranolazyny na parametry EKG wynika z hamowania szybkiego k-potencjałowego prądu potasowego, co wydłuża potencjał czynnościowy komór, oraz hamowania późnego napływu sodowego, co skraca potencjał czynnościowy komór. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych u 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średnie wydłużenie QTc względem wartości wyjściowej o 2,4 ms na 1000 ng/ml ranolazyny w osoczu. Ta wartość odpowiada danym uzyskanym w badaniach klinicznych referencyjnych, zgodnie z którymi średnie zmiany QTcF w porównaniu z poziomem wyjściowym (korekta wg wzoru Friderici) po podaniu dawek 500 i 750 mg dwa razy na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie prostej było wyższe u pacjentów z klinicznie istotnym zaburzeniem funkcji wątroby.

W dużym badaniu (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6560 pacjentów z ZOZ (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnic między lekiem Ranexa® a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z przyczyn wszystkich (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,99), nagłej śmierci sercowej (względne ryzyko przy stosowaniu ranolazyny w porównaniu z placebo wynosiło 0,87) ani częstości wystąpienia zarejestrowanych objawowych arytmii (3,0 % kontra 3,1 %).

W badaniu MERLIN-TIMI 36 u 3162 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Ranexa®, w ramach 7-dniowego monitorowania Holtera nie zaobserwowano żadnych proarytmiogennych efektów. U pacjentów otrzymujących lek Ranexa® odnotowano istotnie niższą częstość występowania arytmii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (80 % kontra 87 %), w tym komorowej tachykardii ≥ 8 uderzeń (5 % kontra 8 %).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo leku Ranexa® zarówno przy stosowaniu jako monoterapii w przewlekłej dławicy piersiowej, jak i przy stosowaniu w przypadku niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na terapię innymi lekami stosowanymi w leczeniu dławicy piersiowej.

W kluczowym badaniu CARISA lek Ranexa® dodawano do terapii atenololem w dawce 50 mg raz dziennie lub amlodypinem w dawce 5 mg raz dziennie, lub diltiazemem w dawce 180 mg raz dziennie. 823 pacjentów (23 % kobiet) zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących lek Ranexa® w dawce 750 mg dwa razy dziennie, 1000 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 12 tygodni. Lek Ranexa® wykazał skuteczność przewyższającą skuteczność placebo w zakresie wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego przez 12 tygodni przy stosowaniu obu badanych dawek jako terapii wspomagającej. Jednak nie zaobserwowano różnicy w czasie tolerancji wysiłku między dwiema dawkami (24 sekundy w porównaniu z placebo; p ≤ 0,03).

Przy stosowaniu leku Ranexa® istotnie zmniejszyła się liczba napadów dławicy piersiowej w ciągu tygodnia oraz potrzeba stosowania krótkodziałającego nitrogliceryny w porównaniu z placebo. Nie rozwijała się tolerancja na ranolazynę podczas leczenia, a nie odnotowano również nasilenia napadów dławicy piersiowej po nagłym odstawieniu leku. Poprawa czasu tolerancji wysiłku u kobiet wyniosła około 33 % wartości obserwowanej u mężczyzn przy dawce 1000 mg dwa razy dziennie. Jednak zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet obserwowano podobne zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej i stosowania nitrogliceryny. Ze względu na zależność działań niepożądanych od dawki oraz podobną skuteczność przy dawkach 750 i 1000 mg dwa razy dziennie, zalecana maksymalna dawka wynosi 750 mg dwa razy dziennie.

W drugim badaniu ERICA lek Ranexa® dodano do leczenia amlodypinem w dawce 10 mg raz dziennie (maksymalna zalecana dawka). 565 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup stosujących lek Ranexa® w dawce początkowej 500 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 1 tydzień, a następnie w dawce 1000 mg dwa razy dziennie lub placebo przez 6 tygodni, dodatkowo do jednoczesnego leczenia amlodypinem w dawce 10 mg raz dziennie. Ponadto, 45 % badanej populacji przyjmowało również nitraty o długim działaniu. Przy stosowaniu leku Ranexa® osiągnięto istotne zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej w tygodniu (p = 0,028) oraz potrzeby stosowania krótkodziałającego nitrogliceryny (p = 0,014) w porównaniu z placebo. Zarówno średnia liczba napadów dławicy piersiowej, jak i liczba zażytych tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około 1 jednostkę tygodniowo.

W badaniu MARISA – głównym badaniu poświęconym ustaleniu optymalnej dawki – ranolazynę stosowano jako monoterapię. 191 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących lek Ranexa® w dawce 500 mg dwa razy dziennie, 1000 mg dwa razy dziennie, 1500 mg dwa razy dziennie i placebo: każdy z leków przez 1 tydzień według schematu krzyżowego. Lek Ranexa® wykazał istotną przewagę w porównaniu z placebo pod względem wydłużenia czasu tolerancji wysiłku fizycznego, czasu do wystąpienia napadu dławicy piersiowej oraz czasu do pojawienia się depresji odcinka ST o 1 mm dla wszystkich badanych dawek; zaobserwowano zależność „dawka–efekt”. W porównaniu z placebo zwiększenie czasu tolerancji wysiłku było statystycznie istotne przy stosowaniu ranolazyny we wszystkich trzech dawkach i wynosiło od 24 sekund przy dawce 500 mg dwa razy dziennie do 46 sekund przy dawce 1500 mg dwa razy dziennie, co pokazuje efekt zależny od dawki. W tym badaniu czas tolerancji wysiłku był największy w grupie przyjmującej dawkę 1500 mg; jednak jednocześnie obserwowano nieproporcjonalne nasilenie działań niepożądanych. Dlatego dawkę 1500 mg dwa razy dziennie wykluczono z dalszych badań.

Na podstawie dużego badania z twardymi punktami końcowymi (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6560 pacjentów z ZOZ (niestabilna dławica piersiowa/infarkt mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnic między lekiem Ranexa® a placebo pod względem ryzyka śmiertelności z przyczyn wszystkich (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,99), nagłej śmierci z powodu chorób serca (stosunek ryzyka przy stosowaniu ranolazyny do ryzyka przy stosowaniu placebo wynosił 0,87) ani częstości wystąpienia arytmii, których objawy zostały udokumentowane (3,0 % kontra 3,1 %) przy dodaniu do standardowej terapii farmakologicznej (w tym beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, nitraty, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające poziom lipidów oraz inhibitory ACE). U około połowy pacjentów w badaniu MERLIN-TIMI 36 stwierdzono w wywiadzie dławicę piersiową. Wyniki wskazują, że czas tolerancji wysiłku fizycznego zwiększył się o 31 sekund u pacjentów stosujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Seattle dla pacjentów z dławicą piersiową wykazał istotny wpływ ranolazyny na niektóre parametry, w tym częstość napadów dławicy piersiowej (p < 0,001), w porównaniu z placebo.

W kontrolowane badania kliniczne włączono jedynie niewielką grupę pacjentów nieeuropejskiej rasy, dlatego nie można wyciągnąć wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku dla tej grupy pacjentów.

W fazie 3 podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego (RIVER-PCI), skierowanego na osiągnięcie punktów końcowych, z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥ 18 lat, którzy mieli w wywiadzie przewlekłą dławicę piersiową i niepełną rewaskularyzację po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), dawkę zwiększono do 1000 mg dwa razy dziennie. W pierwotnym składniku punktu końcowego (czas do pierwszych objawów rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji związanej z niedokrwieniem, która nie wiązała się z rewaskularyzacją) nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupą przyjmującą ranolazynę (26,2 %), a grupą przyjmującą placebo (28,3 %), stosunek ryzyka 0,95, 95 % CI 0,82–1,10, p = 0,48. Ryzyko śmiertelności z przyczyn wszystkich, śmierci z powodu chorób sercowo-naczyniowych, wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), hospitalizacji z powodu niewydolności serca było podobne we wszystkich grupach; jednak poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały częściej u pacjentów w wieku ≥ 75 lat otrzymujących ranolazynę w porównaniu z grupą placebo (17,0 % kontra 11,3 % odpowiednio); ponadto zaobserwowano istotny wzrost śmiertelności z przyczyn wszystkich u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (9,2 % kontra 5,1 %, p = 0,074).

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu Ranexa® maksymalne stężenie (Cmax) ranolazyny w osoczu krwi występuje zazwyczaj po 2–6 godzinach. Przy podawaniu 2 razy dziennie stan równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 3 dni.

Wchłanianie.

Średnia absolutna biodostępność ranolazyny po doustnym podaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 35–50 % z wysokim stopniem indywidualnej zmienności. Działanie leku Ranexa® nasila się zależnie od dawki. Przy zwiększeniu dawki z 500 do 1000 mg dwa razy dziennie obserwuje się 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w stanie równowagi. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników stężenie równowagowe Cmax wynosiło średnio około 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0–12 w stanie równowagi wynosiło średnio 13700 (SD 8290) ng × godz/ml po podaniu leku w dawce 500 mg dwa razy dziennie. Spożycie posiłku nie wpływa na szybkość ani kompletność wchłaniania ranolazyny.

Rozkład.

Około 62 % ranolazyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z alfa-1-kwasowym glikoproteiną i słabo z albuminą. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosi około 180 l.

Wydalanie.

Ranolazyna wydzielana jest głównie drogą metaboliczną. Mniej niż 5% dawki wydzielane jest z moczem i kałem w niezmienionej formie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg znakowanego radioaktywnym węglem [14C] ranolazyny u zdrowych ochotników 73% radioaktywności wykrywano w moczu i 25 % w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i zmniejsza się przy jej zwiększaniu. Okres półtrwania wynosi około 2–3 godziny po wstrzyknięciu dożylnym. Terminalny okres półtrwania w stanie równowagi po doustnym podaniu ranolazyny wynosi około 7 godzin ze względu na ograniczoną szybkość absorpcji.

Biotransformacja.

Ranolazyna ulega szybkiej i masowej metabolizacji. U młodych zdrowych dorosłych po jednorazowym doustnym podaniu 500 mg [14C]-ranolazyny około 13 % radioaktywności wykrywano w osoczu.

W osoczu krwi człowieka wykryto dużą liczbę metabolitów (47 metabolitów), w moczu (> 100 metabolitów) i w kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano 14 głównych szlaków metabolicznych, wśród których O-demetylacja i N-dealkilacja są najważniejsze. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że ranolazyna metabolizowana jest głównie przez CYP3A4, a także przez CYP2D6. Przy podawaniu 500 mg ranolazyny 2 razy dziennie u osób o obniżonej aktywności CYP2D6 (powolni metabolizatorzy) wartość AUC przekracza analogiczną u osób o normalnej aktywności CYP2D6 (szybcy metabolizatorzy) o 62 %. Odpowiednia różnica dla dawki 1000 mg dwa razy dziennie wynosiła 25 %.

Grupy specjalne pacjentów.

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono w badaniu populacyjnym farmakokinetycznym z udziałem 928 pacjentów z dławicą piersiową i zdrowych osób.

Wpływ płci.

Płeć nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

Pacjenci w starszym wieku.

Sam wiek nie ma żadnego klinicznego wpływu na parametry farmakokinetyczne, jednak u starszych pacjentów możliwe jest nasilenie działania ranolazyny z powodu wiekowego obniżenia funkcji nerek.

Masa ciała.

U osób o masie ciała 40 kg działanie ranolazyny jest około 1,4 razy większe niż u osób o masie ciała 70 kg.

Niewydolność serca (NUS).

NUS klasy NYHA III–IV prowadzi do zwiększenia stężenia ranolazyny w osoczu krwi o około 1,3 raza.

Niewydolność nerek.

Przeprowadzone badania wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę ranolazyny wykazały, że u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7–2 razy wyższa niż u osób z normalną funkcją nerek. Zaobserwowano również znaczną indywidualną zmienność wartości AUC u badanych osób z niewydolnością nerek. AUC metabolitów zwiększa się przy obniżonej funkcji nerek. Wartość AUC jednego z farmakologicznie aktywnych metabolitów ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była zwiększona 5-krotnie.

W trakcie populacyjnego analizy farmakokinetycznej zaobserwowano nasilenie działania ranolazyny o 1,2 raza u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min). U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) zaobserwowano nasilenie działania ranolazyny o 1,3–1,8 raza.

Wpływ dializy na farmakokinetykę ranolazyny nie był oceniany.

Niewydolność wątroby.

Farmakokinetykę ranolazyny oceniono u pacjentów z niewydolnością wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Brakuje danych dotyczących stosowania ranolazyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów z lekkim stopniem niewydolności wątroby wartość AUC ranolazyny nie zmieniała się, natomiast u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby wartość AUC wzrastała 1,8 raza. U takich chorych obserwowano bardziej wyraźne wydłużenie odstępu QT.

Dzieci.

Parametry farmakokinetyczne ranolazyny u dzieci (< 18 lat) nie były badane.

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Działania niepożądane po zastosowaniu ranolazyny, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, ale wykrywane u zwierząt jako działanie podobne do klinicznego wpływu: drgawki i zwiększenie śmiertelności u szczurów i psów przy stężeniu ranolazyny w osoczu krwi około 3 razy wyższym niż proponowana maksymalna dawka kliniczna.

Badania chronicznej toksyczności u szczurów wykazały związek leczenia ze zmianami w nadnerczach przy ekspozycji nieznacznie przekraczającej wartość u pacjentów klinicznych. Ten efekt wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu w osoczu krwi. Podobnych zmian u człowieka nie stwierdzono. U człowieka nie zaobserwowano żadnego wpływu na oś nadnerczową.

W długoterminowych badaniach kancerogennosci przy dawkach ranolazyny do 50 mg/kg/dzień (150 mg/m²/dzień) u myszy i 150 mg/kg/dzień (900 mg/m²/dzień) u szczurów nie obserwowano istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów dowolnego typu. Te dawki stanowią odpowiednio 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, wynoszącej 2 g/m², i są maksymalnie tolerowanymi dawkami dla tych gatunków.

U samców i samic szczurów doustne podawanie ranolazyny, które powodowało wzrost wartości AUC odpowiednio 3,6 lub 6,6 raza w porównaniu z oczekiwanym u ludzi, nie wpływało na płodność.

Badania embriofetotoksyczności przeprowadzono na szczurach i królikach. Przy poziomie ekspozycji (AUC) ranolazyny w osoczu krwi samicy podobnym do oczekiwanego u człowieka, nie odnotowano żadnego wpływu na potomstwo u królików. U szczurów przy poziomie ekspozycji (AUC) u samicy 2 razy wyższym niż oczekiwany poziom u człowieka, nie zaobserwowano żadnych skutków dla potomstwa, ale gdy ekspozycja u samicy przekraczała 7,5 raza wartości uzyskane u ludzi, obserwowano zmniejszenie masy płodu i osłabienie procesu osifikacji. Gdy ekspozycja u karmiących samic przekraczała 1,3 raza oczekiwany poziom u ludzi, nie zaobserwowano śmiertelności potomstwa po urodzeniu, natomiast przy 3-krotnym przekroczeniu ekspozycji zaobserwowano śmiertelność potomstwa po urodzeniu i jednocześnie potwierdzono przenikanie ranolazyny do mleka szczurów. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u noworodków potomstwa szczurów przy poziomach ekspozycji podobnych do tych u ludzi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
Ciężkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).
Niewydolność wątroby średniego lub ciężkiego stopnia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozykonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol), z wyjątkiem amiodaronu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na ranolazynę.

Inhibitory CYP3A4 lub P-gp.

Ranolazyna jest substancją podstawową cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Wraz ze wzrostem jej stężenia w osoczu może nasilać się występowanie potencjalnych działań niepożądanych zależnych od dawki (np. nudności, zawroty głowy). Stosowanie jednocześnie ranolazyny i ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę zwiększa AUC ranolazyny 3–3,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie ranolazyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozykonazol, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Silnym inhibitorem CYP3A4 jest również sok grejpfrutowy.

Dyltiazem (180–360 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa zależne od dawki średnie stężenia równowagowe ranolazyny 1,5–2,4-krotnie. U pacjentów stosujących dyltiazem i inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, fluwkonazol) zaleca się staranne i ostrożne dobrać dawkę leku Ranexa®. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku Ranexa® (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Ranolazyna jest substancją podstawową P-gp. Inhibitory P-gp (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (120 mg trzy razy na dobę) zwiększa stężenia równowagowe ranolazyny w osoczu 2,2-krotnie. U pacjentów stosujących inhibitory P-gp zaleca się staranne dawkowanie leku Ranexa®. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Induktory CYP3A4.

Ryfampycyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza wartości stężeń równowagowych ranolazyny o około 95%. Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Ranexa® podczas stosowania induktorów CYP3A4 (np. ryfampycyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory CYP2D6.

Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, dlatego inhibitory tego enzymu mogą zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu. Silny inhibitor CYP2D6 paroksetyna w dawce 20 mg raz na dobę zwiększa średnie wartości stężeń równowagowych ranolazyny średnio 1,2-krotnie (przy stosowaniu ranolazyny 1000 mg dwa razy na dobę). Korekta dawki nie jest wymagana. Przy dawce ranolazyny 500 mg dwa razy na dobę jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 może prowadzić do wzrostu AUC ranolazyny o około 62%.

Wpływ ranolazyny na inne leki.

Ranolazyna jest inhibitorem P-gp o umiarkowanym do wysokiego stopnia działania oraz słabym inhibitorem CYP3A4 i dlatego może zwiększać stężenia substratów P-gp lub CYP3A4 w osoczu. Może również zwiększać dystrybucję leków transportowanych przez P-gp.

W przypadku przepisywania leku Ranexa® może być konieczna korekta dawki niektórych, szczególnie zależnych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna), a także substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, tacroli mus, sirolimus, everolimus), ponieważ Ranexa® może zwiększać stężenia tych leków w osoczu.

Dostępne dane wskazują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Stosowanie Ranexy® w dawce 750 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie metoprololu w osoczu 1,8-krotnie, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu może nasilać się działanie metoprololu lub innych substratów CYP2D6 (np. propafenon, flekainid; w mniejszym stopniu trójcykliczne leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki), co może wymagać zmniejszenia dawki tych leków.

Potencjał w odniesieniu do hamowania CYP2B6 nie został oceniony. Podczas stosowania Ranexy® jednocześnie z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid) zaleca się zachowanie ostrożności.

Digoksyna.

Dane wskazują na wzrost stężenia digoksyny w osoczu średnio 1,5-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Ranexa®, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu digoksyny na początku i na zakończenie stosowania leku Ranexa®.

Symwastatyna.

Metabolizm i klirens symwastatyny w dużej mierze zależą od CYP3A4. Stosowanie leku Ranexa® w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie w osoczu laktonu symwastatyny i kwasu symwastatynowego około dwukrotnie. Ponadto w ramach nadzoru po rejestracji zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących lek Ranexa® i symwastatynę. U pacjentów przyjmujących lek Ranexa® w dowolnej dawce dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Atorwastatyna.

Stosowanie leku Ranexa® w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny podawanego w dawce 80 mg raz na dobę odpowiednio 1,4 i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny mniej niż o 35%. Przy stosowaniu leku Ranexa® może być konieczne ograniczenie dawki atorwastatyny i odpowiednie obserwowanie kliniczne.

Przy stosowaniu leku Ranexa® może być konieczne ograniczenie dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (lowastatyna).

Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, everolimus.

Stosowanie ranolazyny u pacjentów otrzymujących takrolimus (substrat CYP3A4) prowadziło do wzrostu jego stężeń w osoczu. W przypadku przepisywania leku Ranexa® pacjentom otrzymującym takrolimus zaleca się kontrolę stężeń takrolimusu w osoczu i w razie potrzeby korektę dawki takrolimusu. Taką kontrolę zaleca się również przy stosowaniu innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, everolimus).

Leki transportowane przez transporter kationów organicznych-2 (OCT2). Przy stosowaniu leku Ranexa® w dawce 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu II stężenie równocześnie podawanego metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrastało odpowiednio 1,4 i 1,8-krotnie. Stężenia innych substratów OCT2, w tym pinololu i warenikliny, mogą być zmienione w podobnym stopniu.

Istnieje teoretyczne ryzyko, że jednoczesne leczenie ranolazyną i innymi lekami wydłużającymi interwał QTc może prowadzić do interakcji farmakodynamicznej i zwiększyć potencjalne ryzyko arytmii komorowych. Do takich leków należą m.in. niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), niektóre leki przeciwarytmiczne (w tym chinidyna, dysopyramida, prokainamid), erytromycyna oraz trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepin, amitryptylina).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lub zwiększaniu dawki ranolazyny u pacjentów, u których może wystąpić wzmocnienie jej działania w przypadku następujących stanów:

jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
niewydolności wątroby o lekkim nasileniu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”);
niewydolności nerek o lekkim lub średnim nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”);
pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”);
pacjentów o niskiej masie ciała (≤ 60 kg) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”);
przewlekłej niewydolności serca o średnim lub ciężkim nasileniu (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z kilkoma z powyższych czynników można spodziewać się dodatkowego wzmocnienia działania. Może dojść do wystąpienia efektów niepożądanych zależnych od dawki. W przypadku stosowania leku Ranexa® u pacjentów z kombinacją kilku powyższych czynników należy często monitorować występowanie efektów niepożądanych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę ranolazyny lub przerwać leczenie.

Ryzyko wzmocnienia działania farmakologicznego ranolazyny, prowadzącego do zwiększenia częstości efektów niepożądanych u powyższych grup pacjentów, jest większe u chorych z niewystarczającą aktywnością CYP2D6 (pacjenci z opóźnionym metabolizmem) w porównaniu do pacjentów z silną aktywnością CYP2D6 (pacjenci z przyspieszonym metabolizmem) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Powyższe ostrzeżenia zostały opracowane z uwzględnieniem możliwego ryzyka dla pacjentów z opóźnionym metabolizmem CYP2D6 i należy je uwzględniać w przypadku, gdy status metabolizmu CYP2D6 jest nieznany. Dla pacjentów z przyspieszonym metabolizmem CYP2D6 takie ostrzeżenia mają mniejsze znaczenie. Pacjentom, u których określono (np. poprzez genotypowanie) lub znany jest intensywny status metabolizmu CYP2D6, Ranexa® można stosować z ostrożnością w przypadku występowania u pacjenta kombinacji kilku powyższych czynników ryzyka.

Wydłużenie odcinka QT.

Blokowanie IKr i wydłużenie odcinka QTc zależy od dawki ranolazyny. Analiza populacyjna połączonych danych uzyskanych podczas badań u pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że zależność wydłużenia odcinka QTc od stężenia leku we krwi może być oszacowana na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężeń ranolazyny we krwi przy dawkowaniu od 500 do 1000 mg dwa razy dziennie. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem wrodzonego zespołu wydłużonego odcinka QT, z wywiadem rodzinnym wydłużonego odcinka QT lub znanym nabytym wydłużeniem odcinka QT, a także pacjentów leczonych lekami wpływającymi na długość odcinka QTc (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z lekami.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku. Lek Ranexa® nie powinien być stosowany pacjentom, którzy otrzymują leczenie lekami indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenylobarbital, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niewydolność nerek.

Funkcja nerek zmniejsza się z wiekiem, dlatego ważne jest regularne sprawdzanie czynności nerek podczas leczenia ranolazyną (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”).

Laktoza.

Ranexa® 1000 zawiera laktozę. Leku nie należy stosować pacjentom z rzadką wrodzoną nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedobornością laktoazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę o przedłużonym działaniu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania ranolazyny u ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Lek Ranexa® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na szczurach wskazują, że ranolazyna wydzielana jest do mleka (szczegóły patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Lek Ranexa® nie powinien być stosowany kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Wpływ ranolazyny na płodność u człowieka jest nieznany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu Ranexy® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ranexa® może powodować zawroty głowy, zamazanie widzenia, podwójne widzenie, dezorientację, zaburzenia koordynacji i halucynacje (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), co może negatywnie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa leku Ranexa® wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Po 2–4 tygodniach dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 1000 mg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Zalecana dawka maksymalna wynosi 1000 mg 2 razy na dobę. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku (np. zawroty głowy, nudności, wymioty) dawkę leku Ranexa® można zmniejszyć (tzw. tycjonowanie). Leczenie należy przerwać, jeśli działania niepożądane nie ustępują po zmniejszeniu dawki.

Leczenie współbieżne inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami P-gp.

U pacjentów otrzymujących leczenie umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. dyltiazem, flukenazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np. werapamil, cyklosporyna) należy zachować ostrożność przy doborze dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zaleca się ostrożny dobór dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”). Ranexa® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim nasileniu zaleca się ostrożny dobór dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Ranexa® jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby o umiarkowanym i ciężkim nasileniu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). U osób starszych działanie ranolazyny może być nasilone z powodu możliwego obniżenia czynności nerek związanego z wiekiem (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niska masa ciała.

Częstość występowania działań niepożądanych jest zwiększona u pacjentów o niskiej masie ciała (≤ 60 kg). Dobór dawki u pacjentów o niskiej masie ciała należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność serca (NUS).

Dawkę należy dobrać z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klasy NYHA III–IV) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Tabletki Ranexa® o przedłużonym działaniu należy połykać w całości, nie rozgniatając, nie łamiąc ani nie żując. Lek można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku Ranexa® u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

W badaniach oceniających tolerancję zwiększonej dawki leku podawanego doustnie pacjentom z chorobą wieńcową, częstotliwość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów wzrastała zależnie od dawki. W badaniach nad działaniem przedawkowania podawanego dożylnie u zdrowych ochotników obok tych działań niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, osłabienie i utratę przytomności. W przypadku przedawkowania należy prowadzić dokładne obserwowanie pacjenta; zaleca się leczenie objawowe i wspierające. Ponieważ około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, pełne usuninięcie leku w trakcie hemodializy jest mało prawdopodobne.

W okresie nadzoru pogwarancyjnego zgłaszano przypadki celowego przedawkowania lekiem Ranexa®, stosowanym samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, które skończyły się śmiercią pacjenta.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje u pacjentów stosujących lek Ranexa® są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i często rozwijają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Dane dotyczące niepożądanych reakcji pochodzą z badań klinicznych fazy III, w których wzięło udział 1030 pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym, którzy otrzymywali terapię lekiem Ranexa®.

Poniżej przedstawiono niepożądane reakcje związane ze stosowaniem leku, pogrupowane według układów narządów, klas narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania.

Niec ofteno: anoreksja, obniżenie apetytu, odwodnienie.

Rzadko: hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne.

Niec ofteno: lęk, bezsenność, dezorientacja, halucynacje.

Rzadko: dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Niec ofteno: osłabienie, omdlenie, hipestezja, senność, drżenie, zawroty głowy ortostatyczne, parestezja.

Rzadko: amnezja, zamazanie świadomości, utrata przytomności, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, parosmia.

Częstość nieznana: mioklonia.

Zaburzenia narządu wzroku.

Niec ofteno: rozmyte widzenie, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi.

Niec ofteno: zawroty głowy, szum w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Niec ofteno: naparzenia, hipotensja.

Rzadko: zimne kończyny, hipotensja ortostatyczna.

Zaburzenia układu oddechowego.

Niec ofteno: duszność, kaszel, krwawienia z nosa (epistaksa).

Rzadko: uczucie ucisku w gardle.

Zaburzenia układu pokarmowego.

Często: zaparcia, wymioty, nudności.

Niec ofteno: ból brzucha, suchość w ustach, dyspepsja, wzdęcia, dyskomfort żołądka.

Rzadko: zapalenie trzustki, erozyjne zapalenie dwunastnicy, hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Niec ofteno: swędzenie, nadmierne pocenie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergicze zapalenie skóry, pokrzywka, zimny pot, wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niec ofteno: ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Niec ofteno: dysuria, hematuria, kolor mocz.

Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne.

Często: osłabienie.

Niec ofteno: zmęczenie, obrzęki obwodowe.

Dane dodatkowych badań.

Niec ofteno: podwyższony poziom kreatyniny we krwi, podwyższony poziom mocznika we krwi, wydłużenie skorygowanego odcinka QT, podwyższenie liczby płytek lub leukocytów, spadek masy ciała.

Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych.

Profil niepożądanych zjawisk w całości jest podobny do profilu uzyskanego podczas badania MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również występowanie ostrej niewydolności nerek z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów otrzymujących placebo i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którzy mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk podczas terapii innymi lekami przeciwwąskośnicowymi, np. u pacjentów z cukrzycą, niewydolnością serca klasy I i II lub obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, potwierdziły, że te stany nie były związane z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania niepożądanych zjawisk.

Wzrost częstości występowania niepożądanych zjawisk obserwowano u pacjentów stosujących ranolazynę w trakcie badania RIVER-PCI (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie tego badania pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie lub placebo przez 70 tygodni. W trakcie tego badania częściej zgłaszano niewydolność serca w grupie otrzymującej ranolazynę (2,2% w porównaniu z 1,0% w grupie placebo).

Także przejściowe ataki niedokrwienne występowały częściej u pacjentów stosujących 1000 mg ranolazyny dwa razy dziennie w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (1,0% w porównaniu z 0,2% odpowiednio); natomiast częstość występowania udaru nie różniła się w tych grupach terapeutycznych (1,7% w grupie ranolazyny w porównaniu z 1,5% w grupie placebo).

Wiek starszy, niewydolność nerek i niska masa ciała.

Ogólnie rzecz biorąc, niepożądane reakcje występowały częściej u pacjentów starszych i u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak typy zjawisk w tych podgrupach były podobne do tych obserwowanych w ogólnej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku starszym (≥ 75 lat) w porównaniu z młodszych chorych (˂ 75 lat) przy stosowaniu leku Ranexa® (częstość skorygowana placebem) częściej występują takie niepożądane reakcje jak zaparcia (8% i 5%), nudności (6% i 3%), hipotensja (5% i 1%) i wymioty (4% i 1%).

U chorych z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny ≥ 30–80 ml/min) w porównaniu z chorymi z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) z uwzględnieniem częstości skorygowanej placebem przy stosowaniu leku częściej występowały zaparcia (8% i 4%), zawroty głowy (7% i 5%) oraz nudności (4% i 2%).

Zazwyczaj typ i częstość niepożądanych reakcji obserwowanych u chorych z niską masą ciała (≤ 60 kg) były podobne do reakcji u chorych z wyższą masą ciała (> 60 kg), jednak u chorych z niską masą ciała częstość skorygowana placebem była wyższa dla takich powszechnych zjawisk jak nudności (14% i 2%), wymioty (6% i 1%) oraz hipotensja tętnicza (4% i 2%).

Wskaźniki laboratoryjne.

U zdrowych ochotników i u chorych stosujących lek Ranexa® zaobserwowano nieznaczne, odwracalne podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, które nie ma znaczenia klinicznego. Z tym zjawiskiem nie była związana niewydolność nerek. Badania funkcji nerek u zdrowych ochotników wykazały obniżenie klirensu kreatyniny przy braku zmian szybkości filtracji kłębuszkowej, co jest zgodne z hamowaniem kanalikowej sekrecji kreatyniny.

Zgłaszanie możliwych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie możliwych niepożądanych reakcji w okresie pogwarancyjnym jest bardzo ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich możliwych niepożądanych reakcji poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 5 lat.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 6 blisterów w pudełku tekturowym; po 15 lub 20 tabletek w blisterze, po 4 lub 3 blisterach w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Menarini-von Heyden GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Siedziba właściciela pozwolenia.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.