INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RANEXA® 500/RANEXA® 1000 (RANEXA® 500/RANEXA® 1000)

Composición:

Principio activo: ranolazina;

1 tableta recubierta con película contiene ranolazina 500 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, copolímero de ácido metacrílico y etilacrilato (1:1), hipromelosa, estearato de magnesio, hidróxido de sodio, polietilenglicol 3350, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), cera de carnauba;

1 tableta recubierta con película contiene ranolazina 1000 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, copolímero de ácido metacrílico y etilacrilato (1:1), hipromelosa, estearato de magnesio, hidróxido de sodio, triacetina de glicerol, monohidrato de lactosa, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), cera de carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 500 mg: de color anaranjado claro, recubiertas con película, forma ovalada, con ambas caras convexas, con la impresión «500» en una cara y la otra lisa;
Tabletas de 1000 mg: de color amarillo pálido, recubiertas con película, forma ovalada, con ambas caras convexas, con la impresión «1000» en una cara y la otra lisa.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes cardiológicos. Ranolazina.

Código ATC C01EB18.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción de la ranolazina sigue siendo en gran medida desconocido. La ranolazina podría ejercer un cierto efecto antianginoso mediante la inhibición de la corriente tardía de sodio en las células del miocardio. Esto reduce la acumulación intracelular de sodio y, consecuentemente, disminuye el exceso de iones de calcio intracelulares. La ranolazina, al reducir la corriente tardía de sodio, disminuye el desequilibrio iónico intracelular durante la isquemia. Esta reducción del exceso de calcio intracelular favorece la relajación del miocardio y, por tanto, disminuye la tensión diastólica del ventrículo izquierdo. La evidencia clínica de la inhibición de la corriente tardía de sodio por la ranolazina se manifestó en una reducción significativa del intervalo QTc y una mejora en la relajación diastólica, observado en un estudio abierto con 5 pacientes con síndrome de QT largo (pacientes con síndrome LQT3, que presentan la mutación genética SCN5A ΔKPQ). Estos efectos del fármaco no dependen de cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni de la vasodilatación.

Actividad farmacodinámica.

Efecto sobre la hemodinámica.

Estudios clínicos han demostrado que en pacientes que recibieron ranolazina sola o en combinación con otros fármacos antianginosos, se observó una disminución media de la frecuencia cardíaca (< 2 latidos/min) y de la presión arterial sistólica media (< 3 mm Hg).

Efectos observados en el electrocardiograma (ECG).

En pacientes que recibieron el medicamento Ranexa®, se observó un alargamiento del intervalo QTc dependiente de la dosis y de la concentración plasmática (aproximadamente 6 ms con 1000 mg dos veces al día), una reducción en la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T bifásicas. Se considera que este efecto de la ranolazina sobre las características del ECG es resultado de la inhibición de la corriente rápida rectificadora de potasio, que alarga el potencial de acción ventricular, así como de la inhibición de la corriente tardía de sodio, que acorta el potencial de acción ventricular. Un análisis poblacional de datos combinados de 1308 pacientes y voluntarios sanos mostró un alargamiento medio del QTc respecto al valor basal de 2,4 ms por cada 1000 ng/ml de ranolazina en plasma. Este valor concuerda con los datos obtenidos en estudios clínicos fundamentales, según los cuales los cambios medios en QTcF respecto al nivel inicial (corregido según la fórmula de Fridericia) tras la administración de dosis de 500 y 750 mg dos veces al día fueron de 1,9 y 4,9 ms, respectivamente. La pendiente de la recta fue mayor en pacientes con alteración clínicamente significativa de la función hepática.

En un gran estudio (MERLIN-TIMI 36) con 6560 pacientes con SCA (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre el medicamento Ranexa® y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo con ranolazina frente a placebo fue 0,87) o frecuencia de arritmias sintomáticas registradas (3,0 % frente a 3,1 %).

En el estudio MERLIN-TIMI 36, en 3162 pacientes que recibieron tratamiento con Ranexa® durante un seguimiento holter de 7 días, no se observaron efectos proarrítmicos. En los pacientes que recibieron Ranexa® se observó una frecuencia significativamente menor de arritmias en comparación con los que recibieron placebo (80 % frente a 87 %), incluyendo taquicardia ventricular ≥ 8 latidos (5 % frente a 8 %).

Eficacia y seguridad clínicas.

Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad del medicamento Ranexa® cuando se utiliza como monoterapia en la angina crónica, así como cuando se utiliza en casos de respuesta clínica insuficiente al tratamiento con otros medicamentos indicados para el tratamiento de la angina.

Durante el estudio clave CARISA, el medicamento Ranexa® se añadió al tratamiento con atenolol a una dosis de 50 mg una vez al día, o amlodipino a una dosis de 5 mg una vez al día, o diltiazem a una dosis de 180 mg una vez al día. 823 pacientes (23 % mujeres) fueron aleatorizados a grupos que recibieron durante 12 semanas el medicamento Ranexa® a 750 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día o placebo. El medicamento Ranexa® mostró una eficacia superior al placebo respecto al alargamiento del tiempo de ejercicio tolerado durante 12 semanas con ambas dosis estudiadas, utilizadas como terapia adicional. Sin embargo, no se observó diferencia en la duración del ejercicio tolerado entre las dos dosis (24 segundos frente al placebo; p ≤ 0,03).

Con el uso del medicamento Ranexa® se redujo significativamente el número de episodios de angina durante la semana y la necesidad de uso de nitroglicerina de acción rápida en comparación con el placebo. No se desarrolló tolerancia a la ranolazina durante el tratamiento, y no se observó un aumento en la frecuencia de episodios de angina tras la interrupción brusca del medicamento. La mejora en la duración del ejercicio tolerado en mujeres fue aproximadamente el 33 % del valor observado en hombres con la dosis de 1000 mg dos veces al día. Sin embargo, tanto en hombres como en mujeres se observó una reducción similar en la frecuencia de episodios de angina y en el uso de nitroglicerina. Debido a la dependencia de los efectos adversos de la dosis y a la eficacia similar con las dosis de 750 y 1000 mg dos veces al día, la dosis máxima recomendada es de 750 mg dos veces al día.

En un segundo estudio, ERICA, el medicamento Ranexa® se añadió al tratamiento con amlodipino a una dosis de 10 mg una vez al día (dosis máxima recomendada). 565 pacientes fueron aleatorizados a grupos que recibieron el medicamento Ranexa® a una dosis inicial de 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 1000 mg dos veces al día o placebo durante 6 semanas, además del tratamiento concomitante con amlodipino a 10 mg una vez al día. Además, el 45 % de la población estudiada también tomaba nitratos de acción prolongada. Con el uso del medicamento Ranexa® se logró una reducción significativa en el número de episodios de angina por semana (p = 0,028) y en la necesidad de uso de nitroglicerina de acción rápida (p = 0,014) en comparación con el placebo. Tanto el número medio de episodios de angina como el número de tabletas de nitroglicerina consumidas disminuyeron aproximadamente en una unidad por semana.

En el estudio MARISA, un estudio fundamental dedicado a determinar la dosis óptima, la ranolazina se utilizó como monoterapia. 191 pacientes fueron aleatorizados a grupos que recibieron el medicamento Ranexa® a 500 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día o placebo, cada uno durante una semana según un diseño cruzado. El medicamento Ranexa® mostró una ventaja significativa frente al placebo respecto al alargamiento del tiempo de ejercicio tolerado, el tiempo hasta el episodio de angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm para todas las dosis estudiadas; se observó una relación dosis-efecto. Comparado con el placebo, el aumento en la duración del ejercicio fue estadísticamente significativo con las tres dosis de ranolazina, desde 24 segundos con 500 mg dos veces al día hasta 46 segundos con 1500 mg dos veces al día, demostrando un efecto dependiente de la dosis. En este estudio, la duración del ejercicio fue mayor en el grupo que recibió 1500 mg; sin embargo, se observó un aumento desproporcionado de reacciones adversas. Por ello, la dosis de 1500 mg dos veces al día fue excluida de estudios posteriores.

Según los resultados de un gran estudio con puntos finales rígidos (MERLIN-TIMI 36) con 6560 pacientes con SCA (angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), no se observaron diferencias entre el medicamento Ranexa® y placebo respecto al riesgo de mortalidad por todas las causas (relación de riesgos con ranolazina frente a placebo fue 0,99), muerte súbita por enfermedad cardíaca (relación de riesgos con ranolazina frente a placebo fue 0,87) o frecuencia de arritmias sintomáticas documentadas (3,0 % frente a 3,1 %) cuando se añadió a la terapia medicamentosa estándar (incluyendo betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio, nitratos, antiagregantes, fármacos hipolipemiantes e inhibidores de la ECA). Aproximadamente la mitad de los pacientes en el estudio MERLIN-TIMI 36 tenían antecedentes de angina. Los resultados mostraron que la duración del ejercicio tolerado aumentó en 31 segundos en los pacientes que recibieron ranolazina en comparación con los que recibieron placebo (p = 0,002). El cuestionario de Seattle para pacientes con angina mostró un impacto significativo de la ranolazina en algunos parámetros, incluyendo la frecuencia de episodios de angina (p < 0,001), en comparación con placebo.

Solo una pequeña proporción de pacientes no caucásicos fue incluida en estudios clínicos controlados, por lo que no se pueden extraer conclusiones sobre la eficacia y seguridad del medicamento en este grupo.

En una fase 3 de estudio clínico doble ciego controlado con placebo (RIVER-PCI), orientado a alcanzar puntos finales, con 2604 pacientes de ≥ 18 años con antecedentes de angina crónica e incompleta revascularización tras intervención coronaria percutánea (ICP), la dosis se aumentó a 1000 mg dos veces al día. En el componente primario del punto final (tiempo hasta la primera revascularización inducida por isquemia o hospitalización relacionada con isquemia sin revascularización), no se observó diferencia estadísticamente significativa entre el grupo que recibió ranolazina (26,2 %) y el grupo que recibió placebo (28,3 %), relación de riesgos 0,95, IC 95 % 0,82–1,10, p = 0,48. El riesgo de mortalidad por todas las causas, muerte por enfermedad cardiovascular, aparición de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) y hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar en todos los grupos; sin embargo, los eventos cardiovasculares adversos graves fueron más frecuentes en pacientes de ≥ 75 años que recibieron ranolazina en comparación con el grupo placebo (17,0 % frente a 11,3 %, respectivamente); además, se observó un aumento significativo en la mortalidad por todas las causas en pacientes de ≥ 75 años (9,2 % frente a 5,1 %, p = 0,074).

Farmacocinética.

Tras la administración oral de Ranexa®, la concentración máxima (Cmax) de ranolazina en plasma generalmente se alcanza entre 2–6 horas. Con la administración dos veces al día, el estado de equilibrio generalmente se alcanza en 3 días.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta media de la ranolazina tras la administración oral de comprimidos de liberación inmediata es del 35–50 %, con un alto grado de variabilidad individual. El efecto del medicamento Ranexa® aumenta con la dosis. Al aumentar la dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día, se observa un incremento de 2,5–3 veces en el AUC en estado de equilibrio. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, la concentración en estado de equilibrio Cmax fue en promedio de aproximadamente 1770 (DE 1040) ng/ml, y el AUC0–12 en estado de equilibrio fue en promedio de 13700 (DE 8290) ng × h/ml tras la administración de 500 mg dos veces al día. La ingestión de alimentos no afecta la velocidad ni la extensión de la absorción de ranolazina.

Distribución.

Aproximadamente el 62 % de la ranolazina se une a las proteínas del plasma, principalmente a la glicoproteína ácida alfa-1 y débilmente a la albúmina. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 180 L.

Eliminación.

La ranolazina se elimina principalmente por vía metabólica. Menos del 5 % de la dosis se excreta en orina y heces sin cambios. Tras la administración oral única de 500 mg de ranolazina marcada con [14C] en voluntarios sanos, el 73 % de la radiactividad se detectó en orina y el 25 % en heces. El aclaramiento de ranolazina es dependiente de la dosis y disminuye al aumentarla. El período de semieliminación es de aproximadamente 2–3 horas tras administración intravenosa. El período terminal de semieliminación en estado de equilibrio tras la administración oral de ranolazina es de aproximadamente 7 horas debido a la absorción limitada en velocidad.

Biotransformación.

La ranolazina sufre una metabolización rápida y extensa. En adultos jóvenes y sanos tras una dosis oral única de 500 mg de [14C]-ranolazina, aproximadamente el 13 % de la radiactividad se detectó en plasma.

Se han identificado numerosos metabolitos en plasma humano (47 metabolitos), orina (> 100 metabolitos) y heces (25 metabolitos). Se han identificado 14 vías metabólicas principales, siendo la desmetilación O y la dealquilación N las más importantes. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que la ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A4 y también por CYP2D6. Tras la administración de 500 mg de ranolazina dos veces al día en personas con baja actividad de CYP2D6 (metabolizadores lentos), el AUC supera al de personas con actividad normal de CYP2D6 (metabolizadores rápidos) en un 62 %. La diferencia correspondiente con la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25 %.

Grupos especiales de pacientes.

El impacto de diversos factores sobre la farmacocinética de la ranolazina fue evaluado en un estudio farmacocinético poblacional con 928 pacientes con angina y sujetos sanos.

Impacto del sexo.

El sexo no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos.

Pacientes de edad avanzada.

La edad por sí sola no tiene ningún impacto clínico sobre los parámetros farmacocinéticos, aunque en pacientes ancianos puede aumentar el efecto de la ranolazina debido a la disminución de la función renal asociada con la edad.

Peso corporal.

En personas con un peso corporal de 40 kg, el efecto de la ranolazina es aproximadamente 1,4 veces mayor que en personas con un peso corporal de 70 kg.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

La ICC de clases NYHA III–IV provoca un aumento de la concentración plasmática de ranolazina de aproximadamente 1,3 veces.

Insuficiencia renal.

Estudios sobre el impacto de la función renal sobre la farmacocinética de la ranolazina mostraron que en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, el AUC de ranolazina fue en promedio 1,7–2 veces mayor que en personas con función renal normal. También se observó una variabilidad individual considerable en el AUC en sujetos con insuficiencia renal. El AUC de los metabolitos aumenta con la disminución de la función renal. El AUC de uno de los metabolitos farmacológicamente activos de la ranolazina en pacientes con insuficiencia renal grave fue 5 veces mayor.

Durante el análisis farmacocinético poblacional, se observó un aumento del efecto de la ranolazina en 1,2 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 40 ml/min). En personas con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10–30 ml/min) se observó un aumento del efecto de la ranolazina en 1,3–1,8 veces.

No se ha evaluado el impacto de la diálisis sobre la farmacocinética de la ranolazina.

Insuficiencia hepática.

La farmacocinética de la ranolazina fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No existen datos sobre el uso de ranolazina en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática leve, el AUC de ranolazina no cambió, mientras que en pacientes con insuficiencia hepática moderada el AUC aumentó 1,8 veces. En estos pacientes se observó un mayor alargamiento del intervalo QT.

Pediatría.

Los parámetros farmacocinéticos de la ranolazina en niños (< 18 años) no han sido estudiados.

Datos preclínicos de seguridad.

Reacciones adversas con ranolazina no observadas en estudios clínicos, pero detectadas en animales en forma de efectos similares al impacto clínico: convulsiones y aumento de la mortalidad en ratas y perros con concentraciones plasmáticas de ranolazina aproximadamente 3 veces superiores a la dosis clínica máxima propuesta.

Estudios de toxicidad crónica en ratas mostraron una relación entre el tratamiento y cambios en las glándulas suprarrenales con exposición ligeramente superior a la observada en pacientes clínicos. Este efecto está relacionado con el aumento de la concentración plasmática de colesterol. No se han observado cambios similares en humanos. En humanos no se ha observado ningún efecto sobre el eje adrenocortical.

En estudios a largo plazo de carcinogenicidad con dosis de ranolazina hasta 50 mg/kg/día (150 mg/m²/día) en ratones y 150 mg/kg/día (900 mg/m²/día) en ratas, no se observó un aumento significativo en la frecuencia de tumores de cualquier tipo. Estas dosis representan 0,1 y 0,8, respectivamente, de la dosis máxima recomendada para humanos equivalente a 2 g/m²/día, y son las dosis máximas toleradas para estas especies.

En machos y hembras de ratas, la administración oral de ranolazina que provocó un aumento del AUC de 3,6 y 6,6 veces, respectivamente, en comparación con lo esperado en humanos, no afectó la fertilidad.

Los estudios de embriofetotoxicidad se realizaron en ratas y conejos. Con niveles de exposición (AUC) de ranolazina en plasma de la hembra similares a los esperados en humanos, no se observó ningún efecto en la descendencia de conejos. En ratas, con niveles de exposición (AUC) en la hembra que duplicaban los esperados en humanos, no se observaron consecuencias para la descendencia, pero cuando la exposición en la hembra fue 7,5 veces superior a la esperada en humanos, se observó una disminución del peso fetal y un retraso en el proceso de osificación. Cuando la exposición en hembras lactantes fue 1,3 veces superior al nivel esperado en humanos, no se observó mortalidad posnatal en la descendencia, mientras que con una exposición 3 veces superior se observó mortalidad posnatal y se demostró la excreción de ranolazina en la leche de ratas. No se observaron reacciones adversas en la descendencia recién nacida de ratas con niveles de exposición similares a los de humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la angina estable.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).
Insuficiencia hepática de grado moderado o grave (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).
Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona) (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Administración concomitante con antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina) o de clase III (por ejemplo, dofetilida, sotalol), excepto amiodarona.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Efecto de otros medicamentos sobre ranolazina.

Inhibidores de CYP3A4 o P-gp.

La ranolazina es sustrato del citocromo CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ranolazina. El aumento de su concentración plasmática puede intensificar la aparición de posibles reacciones adversas dependientes de la dosis (por ejemplo, náuseas, mareo). Durante el tratamiento con ranolazina, la administración concomitante de ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día aumenta el AUC de ranolazina entre 3 y 3,9 veces. La administración concomitante de ranolazina y potentes inhibidores de CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). El zumo de pomelo también es un potente inhibidor de CYP3A4.

La diltiazem (180–360 mg una vez al día), un inhibidor moderado de CYP3A4, aumenta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de ranolazina entre 1,5 y 2,4 veces, dependiendo de la dosis. En pacientes que reciben diltiazem u otros inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol), se recomienda una titulación cuidadosa y prudente de la dosis de Ranexa®. Puede ser necesario reducir la dosis de Ranexa® (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

La ranolazina es sustrato de P-gp. Los inhibidores de P-gp (por ejemplo, ciclosporina, verapamilo) aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina. El verapamilo (120 mg tres veces al día) aumenta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de ranolazina en 2,2 veces. En pacientes que reciben inhibidores de P-gp, se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis de Ranexa®. Puede ser necesario reducir la dosis del medicamento (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Inductores de CYP3A4.

La rifampicina (600 mg una vez al día) reduce los valores de concentración plasmática en estado de equilibrio de ranolazina aproximadamente hasta un 95 %. No se debe iniciar el tratamiento con Ranexa® durante la administración de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de CYP2D6.

La ranolazina se metaboliza parcialmente por CYP2D6, por lo que los inhibidores de esta enzima pueden aumentar su concentración plasmática. El inhibidor potente de CYP2D6 paroxetina, a una dosis de 20 mg una vez al día, aumenta en promedio los niveles plasmáticos en estado de equilibrio de ranolazina en 1,2 veces (con una dosis de ranolazina de 1000 mg dos veces al día). No se requiere ajuste de dosis. Con una dosis de ranolazina de 500 mg dos veces al día, la administración concomitante de un inhibidor potente de CYP2D6 puede aumentar el AUC de ranolazina aproximadamente en un 62 %.

Efecto de la ranolazina sobre otros medicamentos.

La ranolazina es un inhibidor de P-gp de potencia media a alta y un inhibidor débil de CYP3A4, por lo que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de P-gp o CYP3A4. También puede aumentar la distribución de medicamentos transportados por P-gp.

Al administrar Ranexa® puede ser necesario ajustar la dosis de ciertos medicamentos, especialmente los sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina), así como los sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), ya que Ranexa® puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

Los datos disponibles indican que la ranolazina es un inhibidor débil de CYP2D6. La administración de Ranexa® a 750 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática de metoprolol en 1,8 veces; por lo tanto, su uso concomitante puede potenciar el efecto del metoprolol o de otros sustratos de CYP2D6 (por ejemplo, propafenona, flecainida; en menor grado, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos), por lo que puede ser necesario reducir la dosis de estos fármacos.

El potencial de inhibición de CYP2B6 no ha sido evaluado. Al administrar Ranexa® concomitantemente con sustratos de CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz, ciclofosfamida), se recomienda precaución.

Digoxina.

Existen datos que indican un aumento promedio de 1,5 veces en la concentración plasmática de digoxina cuando se administra concomitantemente con Ranexa®; por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo del nivel de digoxina al inicio y al final del tratamiento con Ranexa®.

Simvastatina.

El metabolismo y el aclaramiento de la simvastatina dependen en gran medida de CYP3A4. La administración de Ranexa® a 1000 mg dos veces al día aumenta la concentración plasmática del lactón de simvastatina y del ácido simvastatínico aproximadamente en 2 veces. Además, en el marco del seguimiento poscomercialización se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que tomaban Ranexa® y simvastatina. En pacientes que toman Ranexa® en cualquier dosis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg por día.

Atorvastatina.

La administración de Ranexa® a 1000 mg dos veces al día aumenta la Cmáx y el AUC de atorvastatina (80 mg una vez al día) en 1,4 y 1,3 veces, respectivamente, y modifica la Cmáx y el AUC de sus metabolitos en menos del 35 %. Al administrar Ranexa®, puede ser necesario limitar la dosis de atorvastatina y realizar una adecuada vigilancia clínica.

Al administrar Ranexa®, puede ser necesario limitar la dosis de otras estatinas metabolizadas por CYP3A4 (lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus.

La administración de ranolazina a pacientes que reciben tacrolimus (sustrato de CYP3A4) provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas. Al administrar Ranexa® a pacientes que reciben tacrolimus, se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y ajustar su dosis si es necesario. Este control también se recomienda al administrar otros sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados por el transportador de catiónes orgánicos-2 (OCT2). Al administrar Ranexa® a dosis de 500 mg y 1000 mg dos veces al día a pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la concentración plasmática de metformina (1000 mg dos veces al día) aumentó en 1,4 y 1,8 veces, respectivamente. Las concentraciones de otros sustratos de OCT2, incluyendo pindolol y vareniclina, podrían modificarse de forma similar.

Existe un riesgo teórico de que el tratamiento concomitante con ranolazina y otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc pueda provocar una interacción farmacodinámica y aumentar el riesgo potencial de arritmias ventriculares. Entre estos medicamentos se incluyen algunos antihistamínicos (como terfenadina, astemizol, mizolastina), ciertos antiarrítmicos (como quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, doxepina, amitriptilina).

Características de uso.

Se debe tener precaución al iniciar o aumentar la dosis de ranolazina en pacientes en los que pueda aumentar su efecto, en las siguientes situaciones:

tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
tratamiento concomitante con inhibidores de la P-gp (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
insuficiencia hepática leve (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»);
insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»);
insuficiencia cardíaca (IC) moderada o grave (clases NYHA III-IV) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

En pacientes con varios de los factores mencionados anteriormente, puede esperarse un efecto adicional potenciado. Pueden presentarse reacciones adversas dependientes de la dosis. Cuando se administre Ranexa® a pacientes con combinación de varios de los factores mencionados anteriormente, debe realizarse un seguimiento frecuente de las reacciones adversas y, si es necesario, se debe reducir la dosis de ranolazina o interrumpir el tratamiento.

El riesgo de potenciación del efecto farmacológico de la ranolazina, lo que conlleva un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en los grupos mencionados anteriormente, es mayor en pacientes con baja actividad del CYP2D6 (pacientes con metabolismo lento) en comparación con pacientes con alta actividad del CYP2D6 (pacientes con metabolismo rápido) (véase la sección «Farmacocinética»). Las advertencias anteriores se han establecido considerando el posible riesgo para pacientes con metabolismo lento del CYP2D6 y deben tenerse en cuenta cuando el estatus del metabolismo del CYP2D6 sea desconocido. Para pacientes con metabolismo rápido del CYP2D6, dichas advertencias tienen menor relevancia. A los pacientes con estatus de metabolismo intensivo del CYP2D6 confirmado (por ejemplo, mediante genotipificación) o conocido, Ranexa® puede administrarse con precaución en caso de que el paciente presente una combinación de varios de los factores de riesgo mencionados anteriormente.

Alargamiento del intervalo QT.

El bloqueo del IKr y el alargamiento del intervalo QTc dependen de la dosis de ranolazina. Un análisis poblacional de datos combinados obtenidos en estudios con pacientes y voluntarios sanos mostró que la relación entre el alargamiento del intervalo QTc y la concentración plasmática del fármaco puede estimarse en 2,4 ms por cada 1000 ng/ml, lo que equivale aproximadamente a un aumento de 2 a 7 ms en el rango de concentraciones plasmáticas de ranolazina observadas tras su administración en dosis de 500 a 1000 mg dos veces al día. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de síndrome de alargamiento congénito del intervalo QT, con antecedentes familiares de alargamiento hereditario del intervalo QT o con alargamiento conocido del intervalo QT adquirido, así como en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que afectan la duración del intervalo QTc (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con medicamentos.

La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento. No se debe administrar el medicamento Ranexa® a pacientes que estén recibiendo tratamiento con inductores de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal.

La función renal disminuye con la edad, por lo que es importante realizar controles regulares de la función renal durante el tratamiento con ranolazina (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Lactosa.

Ranexa® 1000 contiene lactosa. El medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia congénita rara a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido de liberación prolongada, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de ranolazina durante el embarazo son limitados. Los estudios en animales han mostrado embriotoxicidad (véase la sección «Datos de seguridad preclínicos»). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El medicamento Ranexa® no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia.

No se sabe si la ranolazina pasa a la leche materna humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en estudios con ratas indican que la ranolazina se excreta en la leche materna (véase más detalles en la sección «Datos de seguridad preclínicos»). No puede descartarse el riesgo para el lactante. El medicamento Ranexa® no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad.

Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales del medicamento sobre la fertilidad (véase la sección «Datos de seguridad preclínicos»). El efecto de la ranolazina sobre la fertilidad en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Ranexa® sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas. Ranexa® puede provocar mareo, visión borrosa, diplopía, confusión, alteración de la coordinación y alucinaciones (véase la sección «Reacciones adversas»), lo que podría afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos de motor y manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

La dosis recomendada inicial del medicamento Ranexa® es de 500 mg dos veces al día. A las 2–4 semanas, si es necesario, la dosis puede aumentar hasta 1000 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinamia»). La dosis máxima recomendada es de 1000 mg dos veces al día. Si el paciente experimenta efectos adversos provocados por el medicamento (por ejemplo, mareo, náuseas, vómitos), la dosis de Ranexa® puede reducirse (titulación). El tratamiento se interrumpirá si las reacciones adversas no desaparecen tras la reducción de la dosis.

Tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 e inhibidores de P-gp.

Se recomienda una selección cuidadosa de la dosis en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, fluconazol, eritromicina) o con inhibidores de P-gp (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina) (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30–80 ml/min) se recomienda una selección cuidadosa de la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»). Ranexa® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática leve se recomienda una selección cuidadosa de la dosis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Ranexa® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

La selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). En la edad avanzada, el efecto de ranolazina puede aumentar debido a la posible disminución de la función renal relacionada con la edad (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes de edad avanzada se observa una mayor frecuencia de aparición de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Bajo peso corporal.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas es mayor en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg). La selección de la dosis en pacientes con bajo peso corporal debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

La selección de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con ICC moderada o grave (clases NYHA III–IV) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Las tabletas de liberación prolongada de Ranexa® deben tragarse enteras, sin triturar, partir ni masticar. El medicamento puede administrarse con o sin alimentos.

Niños.

No se recomienda el uso de Ranexa® en niños (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis.

En estudios sobre la tolerancia a dosis elevadas del medicamento administrado por vía oral a pacientes con angina de pecho, la frecuencia de mareo, náuseas y vómitos aumentó con la dosis. En estudios sobre los efectos de la sobredosis por vía intravenosa en voluntarios sanos, además de estos efectos adversos, se observaron diplopía, letargo y pérdida de conciencia. En caso de sobredosis, se debe realizar una observación cuidadosa del paciente; se recomienda un tratamiento sintomático y de soporte. Dado que aproximadamente el 62 % de la ranolazina se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable una eliminación completa mediante hemodiálisis.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de sobredosis intencional con el medicamento Ranexa®, ya sea administrado solo o en combinación con otros fármacos, que tuvieron un resultado letal.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas en pacientes que toman el medicamento Ranexa® generalmente son de intensidad leve o moderada y suelen desarrollarse durante las primeras dos semanas de tratamiento. Los datos sobre reacciones adversas se obtuvieron en estudios clínicos de fase III en los que participaron 1030 pacientes con angina crónica que recibieron tratamiento con Ranexa®.

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas al uso del medicamento, clasificadas por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta. La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Infrecuente: anorexia, disminución del apetito, deshidratación.

Rara: hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos.

Infrecuente: ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones.

Rara: desorientación.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuente: mareo, cefalea.

Infrecuente: lentitud, síncope, hipestesia, somnolencia, temblor, mareo postural, parastesia.

Rara: amnesia, obnubilación, pérdida de conciencia, alteración de la coordinación, alteración de la marcha, parosmia.

Frecuencia desconocida: mioclonía.

Trastornos oculares.

Infrecuente: visión borrosa, trastornos visuales, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto.

Infrecuente: vértigo, acúfenos.

Rara: disminución de la audición.

Trastornos vasculares.

Infrecuente: sofocos, hipotensión.

Rara: enfriamiento periférico, hipotensión ortostática.

Trastornos del aparato respiratorio, torácico y mediastínico.

Infrecuente: disnea, tos, epistaxis.

Rara: sensación de opresión en la garganta.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: estreñimiento, vómitos, náuseas.

Infrecuente: dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia, meteorismo, molestias gástricas.

Rara: pancreatitis, duodenitis erosiva, hipestesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Infrecuente: prurito, hiperhidrosis.

Rara: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, sudor frío, erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Infrecuente: dolor en extremidades, espasmos musculares, hinchazón articular, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios.

Infrecuente: disuria, hematuria, cromaturia.

Rara: insuficiencia renal aguda, retención urinaria.

Trastornos de la glándula mamaria y del sistema reproductivo.

Rara: disfunción eréctil.

Trastornos sistémicos y condiciones en el sitio de administración.

Frecuente: astenia.

Infrecuente: fatiga, edemas periféricos.

Datos de estudios adicionales.

Infrecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, prolongación del intervalo QT corregido, aumento del número de plaquetas o leucocitos, pérdida de peso.

Rara: aumento de las enzimas hepáticas.

El perfil de reacciones adversas es generalmente similar al obtenido durante el estudio MERLIN-TIMI 36. En este estudio a largo plazo también se notificó la aparición de insuficiencia renal aguda con una frecuencia inferior al 1 % en pacientes que recibieron placebo y ranolazina. La evaluación realizada en pacientes que podrían considerarse en grupo de riesgo elevado para reacciones adversas con otros medicamentos antianginosos, por ejemplo pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca clase I o II o enfermedades obstructivas respiratorias, confirmó que estos estados no estuvieron asociados con aumentos clínicamente significativos en la frecuencia de reacciones adversas.

Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en pacientes que tomaron ranolazina durante el estudio RIVER-PCI (ver sección «Farmacodinámica»). En este estudio, pacientes con revascularización incompleta tras intervención coronaria percutánea recibieron hasta 1000 mg de ranolazina dos veces al día o placebo durante 70 semanas. Durante este estudio, se notificó con mayor frecuencia insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo que recibió ranolazina (2,2 % frente al 1,0 % en el grupo placebo).

Asimismo, los accidentes isquémicos transitorios ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que tomaron 1000 mg de ranolazina dos veces al día en comparación con los que tomaron placebo (1,0 % frente a 0,2 % respectivamente); sin embargo, la frecuencia de accidente cerebrovascular no difirió entre estos grupos terapéuticos (1,7 % en el grupo de ranolazina frente a 1,5 % en el grupo placebo).

Edad avanzada, insuficiencia renal y bajo peso corporal.

En general, las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal, aunque los tipos de eventos en estos subgrupos fueron similares a los observados en el grupo general de pacientes. En pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) en comparación con pacientes más jóvenes (< 75 años), durante el tratamiento con Ranexa® (frecuencia ajustada al placebo) se observaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas: estreñimiento (8 % frente a 5 %), náuseas (6 % frente a 3 %), hipotensión (5 % frente a 1 %) y vómitos (4 % frente a 1 %).

En pacientes con insuficiencia renal de grado leve o moderado (aclaramiento de creatinina ≥ 30–80 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), considerando la frecuencia ajustada al placebo, durante el tratamiento con el medicamento se observaron con mayor frecuencia estreñimiento (8 % frente a 4 %), mareo (7 % frente a 5 %) y náuseas (4 % frente a 2 %).

Por lo general, el tipo y frecuencia de reacciones adversas observadas en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) fueron similares a las observadas en pacientes con mayor peso corporal (> 60 kg), aunque en pacientes con bajo peso corporal la frecuencia ajustada al placebo fue mayor para eventos comunes como náuseas (14 % frente a 2 %), vómitos (6 % frente a 1 %) e hipotensión arterial (4 % frente a 2 %).

Indicadores de laboratorio.

En voluntarios sanos y en pacientes que tomaron Ranexa®, se observó un ligero aumento reversible del nivel sérico de creatinina, sin relevancia clínica. Este fenómeno no se asoció con insuficiencia renal. Estudios sobre la función renal en voluntarios sanos mostraron una disminución del aclaramiento de creatinina sin cambios en la velocidad de filtración glomerular, lo que es consistente con la inhibición de la secreción tubular renal de creatinina.

Notificación de reacciones adversas potenciales.

La notificación de reacciones adversas potenciales durante el período poscomercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier reacción adversa potencial a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 5 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón; 15 o 20 comprimidos por blíster, 4 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Menarini von Heyden GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Alemania.

Titular del medicamento.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Domicilio del titular.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.