Ranclir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO LEKU RANCLIR (RANCLEER)

Skład:

substancja czynna: bозentan;

1 tabletka zawiera 62,5 mg lub 125 mg bозentanu (w postaci monohydratu bозentanu);

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, sól sodowa skrobioglikolanu sodu, povidon K-30, stearynian magnezu, diбегенat gliceryny; skład powłoki (Oпадрай 21К520019 żółty): hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, talk, etyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), hipromeloza, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

62,5 mg: dwuwypukłe tabletki o barwie od jasnoróżowej do różowej, o kształcie okrągłym, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „62,5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

125 mg: dwuwypukłe tabletki o barwie od jasnoróżowej do różowej, o kształcie owalnym, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „125” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwhypertensyjne stosowane w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego. Bозentan.

Kod ATC C02K X01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bozentan – antagonist receptorów podwójnego endoteliny, strukturalnie zbliżony do receptorów endoteliny A i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza zarówno opór naczyń płucnych, jak i ogólny opór naczyniowy, zwiększając przy tym rzut serca bez zwiększania częstości skurczów serca.

Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najpotężniejszych wazokonstryktorów, ma zdolność indukowania włóknienia, proliferacji komórkowej, hipertrofii i remodelowania mięśnia sercowego, a także wykazuje działanie przeciwzapalne. Działania te są pośredniczone przez wiązanie się endoteliny z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Stężenie ET-1 w tkankach i osoczu krwi wzrasta przy niektórych chorobach układu sercowo-naczyniowego i chorobach tkanki łącznej, w tym przy nadciśnieniu płucnym tętniczym (ŁAT), twardzinie zesztywniającej, ostrym i przewlekłym niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym i miażdżycy, co pozwala przewidywać udział ET-1 w patogenezie i rozwoju tych chorób. Przy ŁAT i niewydolności serca, w przypadku braku antagonistów receptorów endoteliny (ET), podwyższone stężenie ET-1 istotnie koreluje z ciężkością i rokowaniem tych chorób.

Bozentan konkurował z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie się z receptorami ETA i ETB, z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki wynosi 4,1–43 nM) niż do receptorów ETB (Ki wynosi 38–730 nM). Bozentan specyficznie blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.

Skuteczność

Modele na zwierzętach

U zwierząt z nadciśnieniem płucnym długotrwałe doustne stosowanie bozentanu zmniejszało opór naczyń płucnych, hipertrofię płucną i hipertrofię komory prawej serca. W modelu zwierzęcym włóknienia płuc bozentan zmniejszał odkładanie się kolagenu w płucach.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z ŁAT

Leczenie bozentanem (stosowano bozentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg 2 razy dziennie) prowadziło do istotnego zwiększenia tolerancji obciążenia fizycznego.

Zauważono, że u pacjentów z ŁAT stosowanie bozentanu wiązało się ze zwiększeniem indeksu sercowego oraz istotnym obniżeniem ciśnienia w tętnicy płucnej, oporu naczyń płucnych (ONP) i średniego ciśnienia w przedsionku prawym.

W trakcie stosowania bozentanu obserwowano zmniejszenie objawów ŁAT. Pomiar duszności podczas chodzenia wykazał poprawę u chorych przyjmujących bozentan.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę bozentanu badano głównie u zdrowych ochotników. Według niektórych danych, wpływ bozentanu na dorosłych pacjentów z ŁAT jest około 2 razy większy niż na zdrowych dorosłych ochotników.

U zdrowych ochotników farmakokinetyka bozentanu zależy od dawki i czasu. Klirens i objętość rozkładu zmniejszają się wraz ze zwiększaniem dawki dożylnej i wraz ze zwiększaniem czasu.

Po doustnym przyjęciu wpływ systemowy jest proporcjonalny do dawki do 500 mg. Po przyjęciu doustnym wyższej dawki wzrost maksymalnej stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) bozentanu nie jest proporcjonalny do dawki i osiągany jest wolniej.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników absolutna biodostępność bozentanu wynosi około 50 % i nie zależy od spożycia pokarmu. Cmax osiągane jest w ciągu 3–5 godzin.

Rozkład

Wiązanie bozentanu z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, wynosi 98 %. Bozentan nie przenika do erytrocytów.

Objętość rozkładu, około 18 l, określa się po dożylnej dawce 250 mg.

Metabolizm i wydalanie

Po jednorazowym dożylnej podaniu leku w dawce 250 mg klirens wynosi 8,2 l/h, okres półtrwania (t½) – 5,4 godziny.

Po wielokrotnym przyjmowaniu stężenie bozentanu w osoczu stopniowo zmniejsza się do 50–65 % w porównaniu z tym, które obserwowano po jednorazowym podaniu dawki. To zmniejszenie jest prawdopodobnie związane z autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3–5 dni.

Bозентан wydalany jest z organizmu drogą żółciową, metabolizowany w wątrobie przy udziale izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, wydalany z żółcią, mniej niż 3 % podanej doustnie dawki wykrywa się w moczu.

Bозентан tworzy trzy metabolity, z których tylko jeden jest farmakologicznie aktywny. Ten metabolit wydalany jest głównie w niezmienionej formie z żółcią. U dorosłych pacjentów wpływ aktywnego metabolitu jest większy niż u zdrowych dorosłych ochotników. U pacjentów z objawami obturacji żółci wpływ aktywnego metabolitu może być zwiększony.

Bозентan jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4 oraz prawdopodobnie CYP2C19 i białka P-glikoproteiny. W badaniach in vitro bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych przez hepatocyty.

Bозентan nie wywiera istotnego działania hamującego na izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4. Dlatego mało prawdopodobne jest, że bozentan zwiększa stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie wyników badań nie oczekuje się, że farmakokinetyka bozentanu będzie zależna od płci, masy ciała, rasy lub wieku dorosłych pacjentów.

Dzieci

U dzieci wskaźnik AUC wynosił odpowiednio 43 %, 67 % i 75 % przy masie ciała 10–20 kg, 20–40 kg i > 40 kg w porównaniu z dorosłymi. Stężenie bozentanu w osoczu krwi u dzieci osiąga plateau przy niższych dawkach niż u dorosłych. Dawki powyżej 2 mg/kg nie prowadzą do zwiększenia wskaźnika AUC u dzieci.

Farmakokinetykę bozentanu u chorych z niewydolnością wątroby klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh nie badano, a stosowanie bozentanu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane. Nie wymaga się korekty dawki bozentanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia płucnego tętniczego klasy III wg klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego i objawów klinicznych u pacjentów. Wykazano skuteczność w następujących stanach:

• pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) nadciśnienie płucne tętnicze;
• wtórne nadciśnienie płucne tętnicze związane ze sclerodermią bez istotnej choroby interpłucnej;
• nadciśnienie płucne tętnicze związane z wrodzonymi przetokami systemowo-płucnymi i zespołem Eisenmengera.

Odpowiednie poprawy zaobserwowano również u pacjentów z nadciśnieniem płucnym tętniczym klasy II wg klasyfikacji WHO.

W celu zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń palców u dorosłych pacjentów ze sclerodermią i postępującym owrzodzeniem kończyn (rąk i nóg).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bosentan lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Niewydolność wątroby o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

Podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych [aspartaminotransferazy (AST) i alaninaminotransferazy (ALT)] powyżej 3-krotnej górnej granicy normy.

Leczenie równoległe cyklosporyną A.

Ciąża.

Zabronione stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Bosentan jest induktorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 i CYP3A4.

Dane badań laboratoryjnych wskazują również na indukcję CYP2C19. W związku z tym stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez te izoenzymy może być obniżone podczas jednoczesnego stosowania z bosentanem. Należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków, zmiana dawki lub przerwanie leczenia towarzyszącego bosentanem.

Bosentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bosentanu w osoczu (patrz „ketoconazol” poniżej). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bosentanu nie został zbadany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tej kombinacji.

Fluconazol i inne inhibitory, takie jak CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z fluconazolem, który głównie hamuje CYP2C9, a w mniejszym stopniu również CYP3A4, może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia bosentanu w osoczu. W związku z tym nie zaleca się stosowania tej kombinacji. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketoconazol, itrakonazol lub rytonawir) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak worykonazol) z bosentanem.

Cyklosporyna A. Jednoczesne stosowanie bosentanu i cyklosporyny A (inhibitor kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. W przypadku leczenia skojarzonego początkowe stężenie bosentanu było około 30 razy wyższe niż przy monoterapii bosentanem. W stanie równowagi stężenie bosentanu w osoczu było 3–4 razy wyższe niż przy stosowaniu samego bosentanu. Możliwy mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu przez cyklosporynę białka transportowego odpowiedzialnego za napływ bosentanu do hepatocytów. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) zmniejszyło się o około 50%. Najprawdopodobniej jest to spowodowane indukcją CYP3A4 przez bosentan.

Takrolimus, syrolimus. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z bosentanem. Wspólne stosowanie takrolimusu lub syrolimusu i bosentanu może prowadzić do zwiększenia stężenia bosentanu w osoczu analogicznie do stosowania z cyklosporyną A. Jednoczesne stosowanie bosentanu może prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu i syrolimusu w osoczu, dlatego nie zaleca się ich wspólnej aplikacji. Należy dokładnie monitorować pacjentów wymagających stosowania kombinacji bosentanu z takrolimusem i syrolimusem, kontrolując stężenie tych leków we krwi.

Glibenklamid. Jednoczesne stosowanie z bosentanem w dawce 125 mg dwa razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) w osoczu o 40%, co może istotnie osłabić działanie hipoglikemizujące. Stężenie bosentanu w osoczu również zmniejsza się o 29%. Ponadto zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków podwyższenia aktywności aminotransferaz wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą. Oba leki, glibenklamid i bosentan, hamują metabolizm kwasów żółciowych, co może tłumaczyć zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Nie należy stosować tej kombinacji. Brak danych dotyczących interakcji z innymi sulfonamidami.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg dwa razy dziennie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, przez 7 dni prowadzi do zmniejszenia stężenia bosentanu w osoczu o 58%. Takie zmniejszenie może osiągnąć nawet 90% w poszczególnych przypadkach. W rezultacie znacznie zmniejsza się oczekiwany efekt bosentanu przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bosentanu i ryfampicyny. Brakuje wystarczających danych dotyczących innych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytyny i dziurawca), ale można oczekiwać, że ich jednoczesne stosowanie spowoduje zmniejszenie wpływu systemowego bosentanu. Nie można wykluczyć klinicznie istotnego zmniejszenia skuteczności.

Lopinawir/rytonawir (i inne inhibitory proteazy). Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg dwa razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy dziennie przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia stężenia bosentanu w osoczu o 48 razy w porównaniu z samym bosentanem. W 9. dobie stężenie bosentanu w osoczu było około 5 razy wyższe niż przy stosowaniu samego bosentanu. Najprawdopodobniej interakcja ta wynika z hamowania przez rytonawir CYP3A4 i białka transportowego odpowiedzialnego za napływ bosentanu do hepatocytów, co prowadzi do zmniejszenia wydalania bosentanu. Należy monitorować tolerancję bosentanu przez pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem lub innymi inhibitorami proteazy.

Po jednoczesnym stosowaniu przez 9,5 dnia stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyło się nieznacznie (około 14% i 17% odpowiednio). Należy monitorować skuteczność terapii HIV. Analogiczne efekty są możliwe przy stosowaniu bosentanu z innymi inhibitorami proteazy.

Inne leki przeciwwirusowe. Ze względu na brak danych nie można podać żadnych konkretnych zaleceń dotyczących innych leków przeciwwirusowych. Z uwagi na wyraźną hepatotoksyczność nevirapinu, która może nasilić toksyczność bosentanu, kombinacja ta nie jest zalecana.

Środki antykoncepcyjne hormonalne. Jednoczesne stosowanie leku bosentan w dawce 125 mg dwa razy dziennie przez 7 dni z jednorazową dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg norfetynu i 35 µg etyniloestradolu prowadziło do zmniejszenia AUC norfetynu i etyniloestradolu o 14% i 31% odpowiednio. Jednak zmniejszenie działania antykoncepcyjnego norfetynu i etyniloestradolu u poszczególnych pacjentek wynosiło odpowiednio 56% i 66%. W związku z tym stosowanie wyłącznie środków antykoncepcyjnych hormonalnych, niezależnie od drogi podania (doustna, wstrzykowa, przezskórna lub implantowana), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji.

Waranaryna. Jednoczesne stosowanie warfaryny z bosentanem w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez 6 dni zmniejszyło stężenie S-warfaryny (substratu CYP2C9) i R-warfaryny (substratu CYP3A4) w osoczu odpowiednio o 29% i 38%. Podczas badań klinicznych jednoczesnego stosowania bosentanu z warfaryną u pacjentów z LAP nie wystąpiły klinicznie istotne zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) ani potrzeba zmiany dawki warfaryny (poziom podstawowy w porównaniu z końcem badań klinicznych). Ponadto częstość zmiany dawki warfaryny w trakcie badań z powodu zmian INR lub działań niepożądanych była podobna u pacjentów przyjmujących bosentan i placebo. Przy stosowaniu warfaryny i analogicznych doustnych leków przeciwkrzepiących nie jest konieczna regulacja dawki na początku stosowania leku bosentan, jednak należy monitorować INR, szczególnie na początku terapii i w okresie doboru dawki.

Symwastatyna. Jednoczesne stosowanie z bosentanem w dawce 125 mg dwa razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie symwastatyny (substratu CYP3A4) i jej aktywnego metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Stężenie bosentanu w osoczu krwi nie zmieniało się przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną. Należy kontrolować poziom cholesterolu i odpowiednio korygować dawkę.

Ketoconazol. Jednoczesne stosowanie leku bosentan w dawce 62,5 mg dwa razy dziennie z ketoconazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększa stężenie bosentanu w osoczu o około 2 razy. Dostosowanie dawki bosentanu nie jest konieczne. Analogiczne zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu krwi można oczekiwać przy stosowaniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, rytonawir). Jednak przy połączeniu z inhibitorem CYP3A4 u pacjentów z obniżonym metabolizmem CYP2C9 istnieje ryzyko zwiększenia stężenia bosentanu w osoczu krwi, co może prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych działań niepożądanych.

Epoprostenol. Ograniczone dane z badania, w którym 10 dzieci otrzymywało kombinację bosentanu i epoprostenolu, wskazują, że po podaniu jednej lub kilku dawek wartości Cmax i AUC bosentanu były takie same u pacjentów otrzymujących i nie otrzymujących ciągłej infuzji epoprostenolu.

Syldenafil. Jednoczesne stosowanie bosentanu w dawce 125 mg dwa razy dziennie (stan równowagi) z syldenafilem w dawce 80 mg trzy razy dziennie (stan równowagi) przez 6 dni u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafila o 63% i zwiększenia AUC bosentanu o 50%. W związku z tym tę kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tadalafil: bosentan (125 mg dwa razy dziennie) zmniejszał ekspozycję systemową tadalafilu (40 mg raz dziennie) o 42%, Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) bosentanu ani jego metabolitów.

Dygonizyna. Przy jednoczesnym stosowaniu przez 7 dni bosentanu w dawce 500 mg dwa razy dziennie z dygonizyną AUC, Cmax i Cmin dygonizyny zmniejszały się odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może być związany z indukcją białka P-glikoproteiny. Interakcja ta nie ma znaczenia klinicznego.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie ustalono skuteczności bosentanu u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym (PAH). Należy rozważyć przejście do terapii zalecanej w ciężkim stadium choroby (np. epoprostenolem), jeśli stan kliniczny pacjenta się pogarsza.

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania bosentanu nie został ustalony u pacjentów z PAH klasy I wg klasyfikacji WHO.

Leczenie lekiem należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy ogólny skurczowy ciśnienie tętnicze jest wyższe niż 85 mmHg.

Nie ustalono wpływu bosentanu na gojenie owrzodzeń palców.

Funkcja wątroby

Związane z bosentanem podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych, tj. AST i/lub ALT, jest zależne od dawki. Zmiany stężenia enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą wystąpić również później (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych może częściowo wynikać z konkurencyjnego hamowania wydzielania soli kwasów żółciowych z hepatocytów, jednak prawdopodobnie za zaburzenia funkcji wątroby odpowiadają również inne mechanizmy, które nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Nie można wykluczyć również możliwości gromadzenia się bosentanu w hepatocytach, co prowadzi do cytolizy z potencjalnym ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub obecności mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń funkcji wątroby może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania bosentanu z lekami, które są inhibitorami pompy eksportowej soli kwasów żółciowych, np. ryfampicyną, glibenklamidem i cyklosporyną A (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), jednak dane w tej kwestii są ograniczone.

Stężenia aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i następnie co miesiąc przez cały okres leczenia lekiem. Ponadto stężenia aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać po 2 tygodniach od każdej zmiany dawki leku.

Zalecenia w przypadku podwyższenia stężenia ALT/AST

Stężenie ALT/AST Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania

3 i ≤ 5 × GUM Wynik należy potwierdzić powtórnym oznaczeniem enzymów wątrobowych; w przypadku potwierdzenia należy podjąć indywidualną decyzję, czy kontynuować stosowanie leku, być może w niższej dawce, czy przerwać leczenie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Monitorowanie stężenia aminotransferaz powinno być kontynuowane co najmniej co 2 tygodnie. Jeśli stężenia aminotransferaz powrócą do poziomu sprzed leczenia, należy rozważyć możliwość kontynuowania lub wznowienia leczenia zgodnie z warunkami opisanymi poniżej.

5 i ≤ 8 × GUM Wynik należy potwierdzić powtórnym oznaczeniem enzymów wątrobowych; w przypadku potwierdzenia należy przerwać leczenie lekiem i kontynuować monitorowanie stężenia aminotransferaz co najmniej co 2 tygodnie. Jeśli stężenia aminotransferaz powrócą do poziomu sprzed leczenia, należy rozważyć możliwość wznowienia leczenia zgodnie z warunkami opisanymi poniżej.

8 × GUM Leczenie lekiem należy przerwać i nie należy rozważać jego wznowienia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych związanych z uszkodzeniem wątroby, tj. nudności, wymioty, podwyższenie temperatury ciała, ból brzucha, żółtaczka, patologiczna senność lub zwiększona zmęczliwość, objawy grypowe (artralgia, mięśnioból, podwyższona temperatura ciała) – leczenie lekiem należy przerwać i nie należy rozważać jego wznowienia.

Wznowienie leczenia lekiem

Wznowienie leczenia lekiem należy rozważać tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnym ryzykiem i gdy stężenia aminotransferaz wątrobowych są w zakresie sprzed leczenia. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Leczenie należy wznawiać zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Stężenie aminotransferaz należy kontrolować po 3 dniach od wznowienia leczenia lekiem, następnie po kolejnych 2 tygodniach i dalej zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Stężenie hemoglobiny

Stwierdzono wpływ bosentanu na obniżenie stężenia hemoglobiny we krwi pełnej. W badaniach z użyciem placebo stosowanie bosentanu nie powodowało postępującego obniżenia stężenia hemoglobiny; poziom ustabilizował się po pierwszych 4–12 tygodniach terapii. Zaleca się kontrolę tego parametru przed rozpoczęciem terapii, co miesiąc przez pierwsze 4 miesiące, a następnie co 3 miesiące. W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny należy przeprowadzić dalsze badania pacjenta w celu ustalenia przyczyn i potrzeby odpowiedniego leczenia. W okresie po rejestracji zaobserwowano przypadki anemii wymagające transfuzji erytrocytów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na możliwość obniżenia skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych, ryzyko pogorszenia PAH w wyniku ciąży oraz ze względu na efekty teratogenne obserwowane u zwierząt:

• Leczenie bosentanem u kobiet w wieku rozrodczym można rozpoczynać tylko wtedy, gdy stosują one niezawodne metody antykoncepcji i gdy test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia jest negatywny;
• środki antykoncepcyjne hormonalne nie mogą stanowić jedynego sposobu antykoncepcji podczas leczenia bosentanem;
• zaleca się przeprowadzanie miesięcznych testów ciążowych podczas leczenia w celu wcześniejszego wykrycia ciąży.

Choroba weno-okluzyjna płuc

U pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc opisano przypadki obrzęku płuc podczas jednoczesnego przyjmowania leków rozszerzających naczynia (głównie prostacyklin). Należy wziąć pod uwagę możliwość współistnienia choroby okluzyjnej w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas przyjmowania bosentanu u pacjentów z PAH. Znane są rzadkie przypadki obrzęku płuc u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali bosentan i u których podejrzewano rozpoznanie choroby weno-okluzyjnej płuc.

PAH u pacjentów z współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań u pacjentów z PAH i współistniejącą dysfunkcją lewej komory. Jednak 1611 pacjentów (804 z nich przyjmowało bosentan, a 807 – placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca (CHF) leczono średnio przez 1,5 roku w badaniu z użyciem placebo. Badanie to wykazało zwiększenie liczby hospitalizacji z powodu CHF w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia bosentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynu. W tym badaniu zatrzymanie płynu wiązało się z początkowym przyrostem masy ciała, obniżeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem liczby przypadków obrzęków nóg. Na końcu tego badania nie stwierdzono różnic ani w ogólnej liczbie hospitalizacji spowodowanych niewydolnością serca, ani w śmiertelności wśród pacjentów otrzymujących terapię bosentanem lub placebo. Zaleca się przeprowadzanie u pacjentów badania w celu wykrycia objawów zatrzymania płynu (np. przyrost masy ciała), szczególnie jeśli cierpią oni jednocześnie na ciężką dysfunkcję skurczową. W przypadku stwierdzenia tych objawów zaleca się rozpoczęcie leczenia diuretykami lub zwiększenie dawki, jeśli pacjent już przyjmuje diuretyki. Przed rozpoczęciem terapii bosentanem należy wziąć pod uwagę leczenie diuretykami u pacjentów z objawami zatrzymania płynu.

PAH związane z zakażeniem HIV

Doświadczenie kliniczne stosowania bosentanu u pacjentów z PAH związanym z zakażeniem HIV, którzy przyjmują leki przeciwwirusowe, jest ograniczone. Badania interakcji między bosentanem a lopinawirem+rytonawirem u zdrowych ochotników wykazały zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu z maksymalnym poziomem w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Przy przepisywaniu bosentanu pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy należy dokładnie monitorować tolerancję bosentanu, szczególnie na początku leczenia, ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej, oraz przeprowadzać kontrolę funkcji wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka toksyczności wątrobowej i hematologicznych działań niepożądanych przy stosowaniu bosentanu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi. Należy monitorować skuteczność terapii HIV, ponieważ interakcje leków przeciwwirusowych z bosentanem mogą wywołać efekt indukowania przez bosentan CYP450, co może wpłynąć na skuteczność terapii przeciwwirusowej.

Wtórne PAH związane z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)

W trakcie badania obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i obniżenie nasycenia tlenem. Najczęstszym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po przerwaniu terapii bosentanem.

Stosowanie z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie bosentanu z cyklosporyną A jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bosentanu z glibenklamidem, flukenazolem i ryfampicyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosentanu z inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C9.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą (teratogenną, embriotoksyczną). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bosentanu u ciężarnych. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało ustalone. Bosentan jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży, oraz udzielić zaleceń dotyczących niezawodnych metod antykoncepcji. Pacjentki, którym przepisuje się lek, powinny wiedzieć, że z powodu możliwych interakcji farmakokinetycznych bosentan może prowadzić do nieskuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, w postaci wstrzykiwań, implantów lub plastrow transdermalnych) jako jedynego sposobu antykoncepcji – należy stosować dodatkową lub alternatywną niezawodną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących indywidualnego stosowania środków antykoncepcyjnych u pacjentki zaleca się konsultację z ginekologiem. Ze względu na możliwość nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bosentanem oraz na ryzyko komplikacji PAH w okresie ciąży, zaleca się przeprowadzanie miesięcznych testów ciążowych podczas leczenia bosentanem w celu zapewnienia wcześniejszego wykrycia ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy bosentan przenika do mleka matki, dlatego w czasie terapii lekiem nie zaleca się karmienia piersią.

Fekundacja

Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu wpływu bosentanu na funkcję jąder u mężczyzn z PAH u 8 z 24 pacjentów stwierdzono obniżoną stężenie plemników w porównaniu z poziomem wyjściowym, co najmniej o 42%, po 3 lub 6 miesiącach leczenia bosentanem. W związku z tym nie można wykluczyć negatywnego wpływu bosentanu na spermatogenezę u mężczyzn. U chłopców nie można wykluczyć długotrwałego wpływu na fekundację po leczeniu bosentanem.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów silnikowych lub innych maszyn. Jednak przyjmowanie bosentanu może powodować hipotensję tętniczą z objawami zawrotów głowy lub omdlenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

ŁPA

Leczenie powinien przepisać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu ŁPA.

Dorośli

U dorosłych leczenie bозentanem rozpoczyna się od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie dawkę zwiększa się do dawki utrzymania – 125 mg 2 razy na dobę. Te zalecenia dotyczą również ponownego wprowadzenia bозentanu po przerwaniu leczenia.

W przypadku pogorszenia się stanu klinicznego (np. zmniejszenia dystansu w sześciominutowym teście chodu o co najmniej 10% w porównaniu z poprzednimi wynikami badań), mimo stosowania bозentanu przez co najmniej 8 tygodni (docelowej dawki przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, którzy nie wykazali żadnej odpowiedzi po 8 tygodniach leczenia bозentanem, mogą pozytywnie odpowiadać po kolejnych 4–8 tygodniach leczenia.

W przypadku późnego pogorszenia się stanu klinicznego mimo leczenia bозentanem (po kilku miesiącach leczenia) należy ponownie ocenić terapię. Niektórzy pacjenci nie odpowiadają dobrze na dawkę 125 mg bозentanu 2 razy na dobę, jednak ich tolerancja wysiłku fizycznego może się poprawić po zwiększeniu dawki do 250 mg 2 razy na dobę. Należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka takiego stosowania leku, biorąc pod uwagę zależność hepatotoksyczności od dawki.

Doświadczenie dotyczące nagłego przerwania stosowania bозentanu u pacjentów z ŁPA jest ograniczone. Nie obserwowano żadnych objawów działania odwróconego. Jednakże, aby uniknąć pogorszenia się stanu klinicznego z powodu potencjalnego efektu działania odwróconego, dawkę należy zmniejszać stopniowo (zmniejszyć dawkę o połowę w ciągu od 3 do 7 dni). Zaleca się wzmocnioną kontrolę pacjenta w okresie odstawiania leku.

Odstawianie bозentanu należy przeprowadzać stopniowo, jednoczesne wprowadzając terapię zastępczą.

Układny twardzienie z postępującym owrzodzeniem kończyn (palców rąk i nóg)

Leczenie przepisuje i kontroluje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardzienia układowego.

Dorośli

Leczenie bозentanem należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć dawkę do dawki utrzymania – 125 mg 2 razy na dobę. Te zalecenia dotyczą również ponownego wprowadzenia bозentanu po przerwaniu leczenia.

Kontrolowane doświadczenie kliniczne u pacjentów z tymi objawami jest ograniczone do 6 miesięcy.

Należy stale oceniać odpowiedź pacjenta na leczenie i potrzebę kontynuacji terapii, przeprowadzając dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku, biorąc pod uwagę wpływ dawki na hepatotoksyczność.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Stosowanie bозentanu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym niedostatecznością wątroby (klasa A według skali Childa-Pugha).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów poddawanych dializie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Sposób stosowania

Tabletki przyjmuje się doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłku, wypijając wodą.

Dzieci.

Hypertensja tętnicza płucna

Dane farmakokinetyczne u dzieci wskazują, że stężenia bозentanu we krwi u dzieci w wieku od 1 do 15 lat z tętniczą hipertensją płucną są średnio niższe niż u dorosłych i nie wzrastają po zwiększeniu dawki bозentanu powyżej 2 mg/kg masy ciała lub po zwiększeniu częstotliwości podawania leku z 2 do 3 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Uważa się, że zwiększenie dawki lub częstotliwości podawania leku nie przyniesie dodatkowej korzyści klinicznej.

Ze względu na wyniki badań farmakokinetycznych stosowania leku u dzieci od 1 roku życia zaleca się dawkę początkową i utrzymania 2 mg/kg rano i wieczorem.

U noworodków z trwałym nadciśnieniem płucnym noworodków nie stwierdzono korzyści z zastosowania bозentanu na tle standardowego leczenia. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

W tej formie leku nie stosuje się u dzieci poniżej 12. roku życia.

Twardzienie układowe z aktywnym owrzodzeniem palców

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów w wieku do 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania bозentanu u małych dzieci chorych na twardzinę układową.

Przedawkowanie.

Bозentan podawano w postaci pojedynczej dawki do 2400 mg zdrowym ochotnikom oraz do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z innymi chorobami niż nadciśnienie płucne. Najczęstszą niepożądaną reakcją była łagodna lub umiarkowana ból głowy.

Ciężkie przedawkowanie może prowadzić do wyraźnej hipotensji tętniczej, wymagającej aktywnej pomocy w utrzymaniu układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłoszono przypadki przedawkowania 10000 mg bозentanu u pacjenta-ujawniającego. Zaobserwowano następujące objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, nadmierne pocenie się i zamazane widzenie. Odpowiedni pacjent wyzdrowiał całkowicie w ciągu 24 godzin dzięki wspomaganiu ciśnienia tętniczego. Bозentan nie jest usuwany przez dializę.

Niepożądane działania.

W badaniach przeprowadzonych w odniesieniu do różnych wskazań terapeutycznych, łącznie 2486 pacjentów otrzymywało bозентan w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 45 tygodni. Niepożądane działania występowały u co najmniej 1% pacjentów przyjmujących bозентan, z częstością o co najmniej 0,5% wyższą niż w grupie placebo. Najczęstsze niepożądane działania to ból głowy (11,5%), obrzęki/zatrzymanie płynu (13,2%), zaburzenia funkcji wątroby (10,9%) oraz anemia/spadek stężenia hemoglobiny (9,9%).

Leczenie bозentanem wiązało się ze związanym z dawką wzrostem stężenia aminotransferaz wątrobowych i obniżeniem stężenia hemoglobiny.

Niepożądane działania obserwowane w badaniach oraz po zaprzestaniu stosowania bозentanu sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10 000, < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane działania są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

1 Dane uzyskano po zakończeniu przyjmowania leku, częstość określono na podstawie modelowania statystycznego danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo.

2 Reakcje nadwrażliwości odnotowano u 9,9 % pacjentów otrzymujących bозентan i u 9,1 % pacjentów otrzymujących placebo.

3 O bólu głowy zgłaszano u 11,5 % pacjentów otrzymujących bозентan i u 9,8 % pacjentów otrzymujących placebo.

4 Te typy reakcji mogą również być związane z podstawową chorobą.

5 O obrzękach lub zatrzymaniu płynów zgłaszano u 13,2 % pacjentów otrzymujących bозentan i u 10,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

W okresie badań po wprowadzeniu na rynek odnotowano pojedyncze przypadki marskości wątroby po długotrwałej terapii bозentanem u pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi i leczonych lekami. Zanotowano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Dlatego należy co miesiąc monitorować funkcje wątroby podczas leczenia bозentanem.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Nr 15: 15 tabletek w blisterze; 1 blister w pudełku kartonowym;

Nr 30: 15 tabletek w blisterze; 2 blistry w pudełku kartonowym;

Nr 100: 100 tabletek w butelce; 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Adres siedziby producenta i miejsca prowadzenia działalności.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.