Ranclir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RANCLIR (RANCLEER)

Composición:

Principio activo: bosentan;

1 comprimido contiene 62,5 mg o 125 mg de bosentan (en forma de bosentan monohidrato);

Sustancias auxiliares: almidón de maíz, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, povidona K-30, estearato de magnesio, diglicérido de ácidos grasos hidrogenados; composición del recubrimiento (Opaquedry 21K520019 amarillo): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, talco, etilcelulosa, óxido de hierro amarillo (E 172), hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

62,5 mg: comprimidos biconvexos, de forma redonda, recubiertos con película, de color rosa claro a rosa, con la inscripción «62,5» grabada en un lado y liso en el otro.

125 mg: comprimidos biconvexos, de forma ovalada, recubiertos con película, de color rosa claro a rosa, con la inscripción «125» grabada en un lado y liso en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bosentan.

Código ATC C02K X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El bosentán es un antagonista dual de los receptores de endotelina, con una estructura similar a los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentán reduce tanto la resistencia vascular pulmonar como la sistémica, aumentando el gasto cardíaco sin incrementar la frecuencia cardíaca.

La endotelina-1 (ET-1) es un neuropéptido hormonal potente vasoconstrictor que también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia y remodelación del miocardio, además de presentar actividad antiinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a sus receptores ETA y ETB, localizados en el endotelio y en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. La concentración de ET-1 en tejidos y plasma aumenta en diversas enfermedades cardiovasculares y del tejido conectivo, incluyendo la hipertensión arterial pulmonar (HAP), esclerodermia, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiere un papel de la ET-1 en la patogénesis y progresión de estas enfermedades. En la HAP y en la insuficiencia cardíaca, en ausencia de antagonismo sobre los receptores de endotelina (ET), el aumento de la concentración de ET-1 se correlaciona significativamente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

El bosentán compite con la ET-1 y otros péptidos de endotelina por la unión a los receptores ETA y ETB, mostrando una afinidad ligeramente mayor por los receptores ETA (Ki de 4,1–43 nM) que por los receptores ETB (Ki de 38–730 nM). El bosentán bloquea específicamente los receptores de endotelina y no se une a otros receptores.

Eficacia

Modelos en animales

En animales con hipertensión pulmonar, la administración oral prolongada de bosentán redujo la resistencia vascular pulmonar, la hipertrofia pulmonar y la hipertrofia del ventrículo derecho. En un modelo animal de fibrosis pulmonar, el bosentán redujo el depósito de colágeno en los pulmones.

Eficacia en adultos con HAP

El tratamiento con bosentán (dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día) produjo un aumento significativo de la capacidad para tolerar ejercicio físico.

Se observó que el uso de bosentán en pacientes con HAP se asoció con un aumento del índice cardíaco y una reducción significativa de la presión arterial pulmonar, la resistencia vascular pulmonar (RVP) y la presión media en la aurícula derecha.

Con el uso de bosentán se observó una disminución de los síntomas de HAP. Las mediciones de disnea durante la marcha mostraron mejoría en los pacientes que recibieron bosentán.

Farmacocinética.

La farmacocinética del bosentán se ha estudiado principalmente en voluntarios sanos. Según algunos datos, el efecto del bosentán en adultos con HAP es aproximadamente dos veces mayor que en voluntarios sanos adultos.

En voluntarios sanos, la farmacocinética del bosentán es dependiente de la dosis y del tiempo. La depuración y el volumen de distribución disminuyen con el aumento de la dosis intravenosa y con el tiempo.

Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta 500 mg. Al administrar dosis orales más altas, el aumento de la concentración máxima (Cmáx) y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del bosentán no es proporcional a la dosis y se alcanza con menor rapidez.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta del bosentán es aproximadamente del 50 % y no depende de la ingesta de alimentos. La Cmáx se alcanza entre 3 y 5 horas.

Distribución

La unión del bosentán a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, es del 98 %. El bosentán no penetra en los eritrocitos.

El volumen de distribución, aproximadamente 18 L, se determina tras la administración intravenosa de una dosis de 250 mg.

Metabolismo y eliminación

Tras una administración intravenosa única de 250 mg, la depuración es de 8,2 L/h y el período de semivida (t½) es de 5,4 horas.

Tras la administración repetida, la concentración plasmática del bosentán disminuye progresivamente hasta un 50–65 % en comparación con la observada tras una dosis única. Esta reducción probablemente se debe a la autoinducción de enzimas metabólicas hepáticas. Se alcanzan condiciones de estado estacionario en 3–5 días.

El bosentán se elimina a través de la bilis, se metaboliza en el hígado por las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y se excreta en la bilis; menos del 3 % de la dosis oral administrada se recupera en la orina.

El bosentán forma tres metabolitos, de los cuales solo uno es farmacológicamente activo. Este metabolito se excreta principalmente sin cambios en la bilis. En adultos con HAP, el efecto del metabolito activo es mayor que en voluntarios sanos adultos. En pacientes con signos de colestasis, el efecto del metabolito activo puede estar aumentado.

El bosentán es un inductor de CYP2C9 y CYP3A4 y posiblemente de CYP2C19 y de la glucoproteína P. En estudios in vitro, el bosentán inhibe la excreción de sales biliares por los hepatocitos.

El bosentán no ejerce un efecto inhibitorio significativo sobre las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4. Por lo tanto, es poco probable que el bosentán aumente la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por estas isoenzimas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Según los resultados de estudios, no se espera que la farmacocinética del bosentán dependa del sexo, peso corporal, raza o edad de los pacientes adultos.

Pacientes pediátricos

En niños, el valor de AUC fue del 43 %, 67 % y 75 %, respectivamente, para pesos corporales de 10–20 kg, 20–40 kg y > 40 kg, en comparación con adultos. La concentración plasmática de bosentán en niños alcanza un nivel estable con dosis más bajas que en adultos. Dosis superiores a 2 mg/kg no producen un aumento del AUC en niños.

La farmacocinética del bosentán en pacientes con insuficiencia hepática de clases B y C según la clasificación de Child-Pugh no ha sido estudiada, y el uso de bosentán en esta categoría de pacientes está contraindicado. No se requiere ajuste de dosis de bosentán en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 15–30 ml/min).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) clase III según la clasificación de la OMS, para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y los síntomas clínicos en pacientes. Se ha demostrado eficacia en las siguientes condiciones:

• Hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria);
• Hipertensión arterial pulmonar secundaria relacionada con esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa;
• Hipertensión arterial pulmonar asociada a derivaciones sistémico-pulmonares congénitas y síndrome de Eisenmenger.

Asimismo, se ha demostrado cierta mejoría en pacientes con hipertensión arterial pulmonar clase II según la clasificación de la OMS.

Para reducir la aparición de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerosis sistémica y úlceras progresivas en las extremidades (dedos de manos y pies).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bosentán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática de grado moderado o grave (clase B o C según la escala de Child-Pugh).

Aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)] superior a 3 veces el límite superior normal.

Administración concomitante de ciclosporina A.

Embarazo.

Está contraindicado su uso en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

El bosentán es un inductor de los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 y CYP3A4.

Datos de estudios de laboratorio también indican la inducción de CYP2C19. Por lo tanto, la concentración plasmática de sustancias que se metabolizan por estos isoenzimas se reducirá cuando se administren conjuntamente con bosentán. Debe considerarse la posibilidad de una disminución de la eficacia de los medicamentos metabolizados por estos isoenzimas. Es necesario realizar un ajuste de la dosis de estos medicamentos al iniciar el tratamiento, modificar la dosis o suspender el tratamiento concomitante con bosentán.

El bosentán se metaboliza mediante CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede aumentar la concentración plasmática de bosentán (véase «ketoconazol» más adelante). No se ha estudiado el efecto de los inhibidores de CYP2C9 sobre la concentración de bosentán, por lo que debe tenerse precaución al utilizar esta combinación.

Fluconazol y otros inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente CYP2C9 y en cierta medida también CYP3A4, puede provocar un aumento significativo de la concentración plasmática de bosentán. Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Por la misma razón, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol o ritonavir) e inhibidores de CYP2C9 (como voriconazol) con bosentán.

Ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán y ciclosporina A (inhibidor de calcineurina) está contraindicada. Al administrarse conjuntamente, la concentración inicial de bosentán fue aproximadamente 30 veces mayor que con la monoterapia con bosentán. En estado de equilibrio, la concentración plasmática de bosentán fue 3–4 veces mayor que con bosentán solo. El mecanismo probable de esta interacción es la inhibición por ciclosporina de la proteína transportadora responsable de la entrada de bosentán en los hepatocitos. La concentración plasmática de ciclosporina A (substrato de CYP3A4) disminuyó aproximadamente un 50 %. Esto ocurre probablemente debido a la inducción de CYP3A4 por bosentán.

Tacrolimus, sirolimus. No existen datos sobre la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus con bosentán. La administración conjunta de tacrolimus o sirolimus con bosentán podría aumentar la concentración plasmática de bosentán, de forma análoga a lo observado con ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán podría provocar una disminución de la concentración plasmática de tacrolimus y sirolimus, por lo que no se recomienda su uso combinado. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que requieran la combinación de bosentán con tacrolimus o sirolimus, controlando la concentración sanguínea de estos medicamentos.

Glibenclamida. La administración concomitante con bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de glibenclamida (substrato de CYP3A4) en un 40 %, lo que podría disminuir significativamente su efecto hipoglucemiante. La concentración plasmática de bosentán también disminuye en un 29 %. Además, se ha observado un aumento de casos de elevación de la actividad de las transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron terapia concomitante. Ambos medicamentos, glibenclamida y bosentán, inhiben el metabolismo de los ácidos biliares, lo que podría explicar el aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas. No debe utilizarse esta combinación. No existen datos sobre la interacción con otras sulfonilureas.

Rifampicina. La administración concomitante de bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día con rifampicina, un potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4, durante 7 días, reduce la concentración plasmática de bosentán en un 58 %. Esta reducción podría alcanzar casi un 90 % en casos individuales. Como consecuencia, el efecto esperado de bosentán se reduce significativamente cuando se administra concomitantemente con rifampicina. No se recomienda la administración concomitante de bosentán y rifampicina. No hay suficientes datos sobre otros inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hipérico), pero se espera que su uso concomitante reduzca el efecto sistémico de bosentán. No puede descartarse una disminución clínicamente significativa de la eficacia.

Lopinavir/ritonavir (y otros inhibidores de proteasas). La administración concomitante de bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 9,5 días en voluntarios sanos provocó un aumento de la concentración plasmática de bosentán de hasta 48 veces en comparación con el uso exclusivo de bosentán. Al noveno día, la concentración plasmática de bosentán fue aproximadamente 5 veces mayor que con bosentán solo. Probablemente, esta interacción se debe a la inhibición por ritonavir de CYP3A4 y de la proteína transportadora responsable de la entrada de bosentán en los hepatocitos, reduciendo así su eliminación. Debe realizarse un control de la tolerabilidad del bosentán cuando se administre concomitantemente con lopinavir/ritonavir u otros inhibidores de proteasas.

Tras la administración concomitante durante 9,5 días, la concentración plasmática de lopinavir y ritonavir disminuyó ligeramente (aproximadamente un 14 % y 17 %, respectivamente). Debe realizarse un control de la eficacia del tratamiento contra la infección por VIH. Pueden producirse efectos análogos al combinar bosentán con otros inhibidores de proteasas.

Otros medicamentos antirretrovirales. Debido a la falta de datos, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre otros agentes antirretrovirales. Debido a la marcada hepatotoxicidad de la nevirapina, que podría aumentar la toxicidad de bosentán, esta combinación no se recomienda.

Anticonceptivos hormonales. La administración concomitante de bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única de anticonceptivo oral que contiene 1 mg de noretisterona y 35 mcg de etinilestradiol provocó una reducción del AUC de noretisterona y etinilestradiol del 14 % y 31 %, respectivamente. Sin embargo, la reducción del efecto anticonceptivo de noretisterona y etinilestradiol en pacientes individuales fue del 56 % y 66 %, respectivamente. Por lo tanto, el uso exclusivo de anticonceptivos hormonales, independientemente de la vía de administración (oral, inyectable, transdérmica o implantable), no se considera un método anticonceptivo fiable.

Warfarina. La administración concomitante de warfarina con bosentán a una dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días redujo la concentración plasmática de S-warfarina (substrato de CYP2C9) y R-warfarina (substrato de CYP3A4) en un 29 % y 38 %, respectivamente. Durante los estudios clínicos de administración concomitante de bosentán con warfarina en pacientes con HAP, no se observaron cambios clínicamente significativos en la razón normalizada internacional (INR) ni necesidad de modificar la dosis de warfarina (nivel basal comparado con el final del estudio clínico). Además, la frecuencia de ajuste de la dosis de warfarina durante el estudio debido a cambios en el INR o efectos adversos fue similar en pacientes que recibieron bosentán y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina ni de anticoagulantes orales análogos al iniciar el tratamiento con bosentán, pero debe realizarse un monitoreo del INR, especialmente al comienzo del tratamiento con bosentán y durante el período de titulación.

Simvastatina. La administración concomitante con bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de simvastatina (substrato de CYP3A4) y su metabolito activo ácido beta-hidroxibutírico en un 34 % y 46 %, respectivamente. La concentración plasmática de bosentán no se modificó al administrarse conjuntamente con simvastatina. Debe controlarse el nivel de colesterol y realizarse la corrección de dosis adecuada.

Ketoconazol. La administración concomitante de bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, aumenta la concentración plasmática de bosentán aproximadamente en un 2 veces. No se requiere ajuste de la dosis de bosentán. Se espera un aumento análogo de la concentración plasmática de bosentán al administrarse con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (itraconazol, ritonavir). Sin embargo, cuando se combina con un inhibidor de CYP3A4 en pacientes con metabolismo reducido de CYP2C9, existe riesgo de aumento de la concentración plasmática de bosentán, lo que podría provocar efectos adversos potencialmente peligrosos.

Epoprostenol. Datos limitados de un estudio en el que 10 niños recibieron la combinación de bosentán y epoprostenol indican que, tras una o múltiples dosis, los valores de Cmax y AUC de bosentán fueron similares en pacientes que recibieron o no infusión continua de epoprostenol.

Sildenafil. La administración concomitante de bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día (estado de equilibrio) con sildenafil a una dosis de 80 mg tres veces al día (estado de equilibrio) durante 6 días en voluntarios sanos provocó una reducción del AUC de sildenafil del 63 % y un aumento del AUC de bosentán del 50 %. Por lo tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución.

Tadalafil: bosentán (125 mg dos veces al día) redujo la exposición sistémica a tadalafil (40 mg una vez al día) en un 42 % y la Cmax en un 27 % tras administraciones múltiples concomitantes. Tadalafil no afectó la exposición (AUC y Cmax) de bosentán ni de sus metabolitos.

Digoxina. Al administrarse conjuntamente durante 7 días bosentán a una dosis de 500 mg dos veces al día con digoxina, el AUC, Cmax y Cmin de digoxina disminuyeron en un 12 %, 9 % y 23 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción podría estar relacionado con la inducción de la glucoproteína P. Esta interacción no tiene relevancia clínica.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

La eficacia de bosentan no ha sido establecida en pacientes con HAP grave. Debe considerarse el cambio a la terapia recomendada para la etapa grave de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol) si el estado clínico empeora.

La relación beneficio-riesgo del uso de bosentan no ha sido establecida en pacientes con HAP del grupo funcional I según la clasificación de la OMS.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse únicamente cuando la presión arterial sistólica sistólica total sea superior a 85 mm Hg.

No se ha establecido el efecto de bosentan sobre la cicatrización de las úlceras digitales.

Función hepática

El aumento de los niveles de las transaminasas hepáticas (AST y/o ALT) asociado a bosentan es dependiente de la dosis. Las alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas suelen aparecer durante las primeras 26 semanas de tratamiento, aunque también pueden presentarse más tarde (ver sección «Reacciones adversas»). Este aumento en los niveles de enzimas hepáticas puede estar parcialmente relacionado con la inhibición competitiva de la excreción de sales biliares desde los hepatocitos, aunque probablemente también intervengan otros mecanismos aún no completamente esclarecidos en el desarrollo de la alteración de la función hepática. Tampoco puede descartarse la posibilidad de acumulación de bosentan en los hepatocitos, lo que podría provocar citólisis con daño hepático potencialmente grave, o la existencia de un mecanismo inmunológico. El riesgo de alteración de la función hepática también puede aumentar con la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la bomba de transporte de sales biliares, como rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), aunque los datos al respecto son limitados.

Los niveles de transaminasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada mes durante todo el periodo de tratamiento con el medicamento. Además, los niveles de transaminasas hepáticas deben determinarse a las 2 semanas después de cualquier aumento de la dosis del medicamento.

Recomendaciones en caso de aumento de los niveles de ALT/AST

• Niveles de ALT/AST * Recomendaciones de tratamiento y monitorización *

3 y ≤ 5 × VNL El resultado debe confirmarse mediante una nueva prueba para determinar las enzimas hepáticas; si se confirma, debe tomarse una decisión individual sobre si continuar el tratamiento con el medicamento, posiblemente a una dosis más baja, o suspenderlo (ver sección «Posología y forma de administración»). El seguimiento de los niveles de transaminasas debe continuar al menos cada 2 semanas. Si los niveles de transaminasas regresan a los valores previos al tratamiento, debe considerarse la posibilidad de continuar o reanudar el tratamiento con el medicamento según las condiciones descritas más adelante.

5 y ≤ 8 × VNL El resultado debe confirmarse mediante una nueva prueba para determinar las enzimas hepáticas; si se confirma, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y realizarse un seguimiento de los niveles de transaminasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de transaminasas regresan a los valores previos al tratamiento, debe considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con el medicamento según las condiciones descritas más adelante.

8 × VNL El tratamiento con el medicamento debe suspenderse y no debe considerarse su reanudación.

Si aparecen síntomas clínicos asociados con daño hepático, tales como náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, somnolencia patológica o fatiga excesiva, síntomas similares a los de la gripe (artralgia, mialgia, fiebre) — el tratamiento con el medicamento debe suspenderse y no debe considerarse su reanudación.

Reanudación del tratamiento con el medicamento

La reanudación del tratamiento con el medicamento solo debe considerarse si el beneficio potencial supera los riesgos potenciales y si los niveles de transaminasas hepáticas se encuentran dentro de los rangos previos al tratamiento. Se recomienda la consulta con un hepatólogo. El tratamiento debe reanudarse según las recomendaciones de la sección «Posología y forma de administración». Debe realizarse un control de los niveles de transaminasas a los 3 días después de la reanudación del tratamiento, seguido de controles a las siguientes 2 semanas y posteriormente según las recomendaciones anteriores.

Concentración de hemoglobina

Se ha observado que bosentan disminuye los niveles de hemoglobina en sangre total. En estudios controlados con placebo, el uso de bosentan no provocó una disminución progresiva de la hemoglobina, sino que los niveles se estabilizaron tras las primeras 4-12 semanas de terapia. Se recomienda el control de este parámetro antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses y posteriormente cada 3 meses. Si se observa una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina, debe realizarse una evaluación adicional del paciente para determinar la causa y la necesidad de tratamiento específico. Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión de eritrocitos.

Mujeres en edad fértil

Dado que bosentan puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, considerando el riesgo de empeoramiento de la HAP durante el embarazo y los efectos teratogénicos observados en animales:

• Solo se debe iniciar el tratamiento con bosentan en mujeres en edad fértil si utilizan métodos anticonceptivos confiables y si se confirma un resultado negativo en la prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento;
• los anticonceptivos hormonales no deben ser el único método anticonceptivo durante el tratamiento con bosentan;
• se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento para detectar precozmente cualquier embarazo.

Enfermedad venooclusiva pulmonar

En pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar se han notificado casos de edema pulmonar con el uso simultáneo de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas). Debe considerarse la posibilidad de una enfermedad asociada y oclusiva si aparecen signos de edema pulmonar durante el tratamiento con bosentan en pacientes con HAP. Se han descrito casos raros de edema pulmonar en pacientes que previamente tomaron bosentan y en quienes se sospechaba el diagnóstico de enfermedad venooclusiva pulmonar.

HAP en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda asociada

No se han realizado estudios específicos en pacientes con HAP y disfunción ventricular izquierda asociada. Sin embargo, en un estudio controlado con placebo, 1611 pacientes (804 que recibieron bosentan y 807 que recibieron placebo) con insuficiencia cardíaca crónica grave (ICC) fueron tratados durante un promedio de 1,5 años. Este estudio mostró un aumento en el número de hospitalizaciones por ICC durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento con bosentan, lo que podría deberse a retención de líquidos. En este estudio, la retención de líquidos se asoció con un aumento inicial de peso corporal, disminución de la concentración de hemoglobina y mayor incidencia de edema de piernas. Al final del estudio, no se observaron diferencias en la hospitalización total ni en la mortalidad entre los pacientes que recibieron bosentan o placebo. Se recomienda evaluar a los pacientes en busca de signos de retención de líquidos (por ejemplo, aumento de peso), especialmente si también padecen disfunción sistólica grave. Si se detectan estos signos, se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos o aumentar la dosis si el paciente ya los está tomando. Antes de iniciar el tratamiento con bosentan, debe considerarse el uso de diuréticos en pacientes con signos de retención de líquidos.

HAP asociada a infección por VIH

La experiencia clínica con bosentan en pacientes con HAP asociada a infección por VIH que toman medicamentos antirretrovirales es limitada. Los estudios de interacción entre bosentan y lopinavir+ritonavir en voluntarios sanos mostraron un aumento en la concentración plasmática de bosentan, con niveles máximos durante los primeros 4 días de tratamiento. Al prescribir bosentan a pacientes que toman inhibidores de proteasas, debe vigilarse cuidadosamente la tolerabilidad de bosentan, especialmente al inicio del tratamiento, considerando el riesgo de hipotensión arterial, y debe realizarse un control de la función hepática. No puede descartarse un mayor riesgo de toxicidad hepática y efectos adversos hematológicos al combinar bosentan con medicamentos antirretrovirales. Debe realizarse un seguimiento de la eficacia del tratamiento contra la infección por VIH, ya que la interacción entre medicamentos antirretrovirales y bosentan podría inducir la actividad de CYP450 por parte de bosentan, lo que podría afectar la eficacia del tratamiento antirretroviral.

HAP secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Durante el estudio se observó un aumento del volumen minuto de ventilación y una disminución de la saturación de oxígeno. El efecto adverso más frecuente fue la disnea, que desapareció tras la interrupción del tratamiento con bosentan.

Uso con otros medicamentos

La administración concomitante de bosentan con ciclosporina A está contraindicada. No se recomienda la administración concomitante de bosentan con glibenclamida, fluconazol y rifampicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante de bosentan con un inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los estudios realizados en animales indican toxicidad reproductiva (teratogénica, embriotóxica). No existen datos fiables sobre el uso de bosentan durante el embarazo. El riesgo potencial para los seres humanos aún no ha sido establecido. Bosentan está contraindicado durante el embarazo.

Uso en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe confirmarse la ausencia de embarazo en mujeres en edad fértil y deben darse recomendaciones sobre métodos anticonceptivos confiables. Las pacientes que reciben el medicamento deben saber que, debido a posibles interacciones farmacocinéticas, bosentan puede provocar la ineficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil no deben usar anticonceptivos hormonales (incluidos los orales, inyectables, en forma de implante o parche transdérmico) como único método anticonceptivo; debe usarse un método anticonceptivo adicional o alternativo confiable. Si existen dudas sobre el uso individual de anticonceptivos en una paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Debido a la posible ineficacia de la anticoncepción hormonal durante el tratamiento con bosentan y al riesgo de empeoramiento de la HAP durante el embarazo, se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento con bosentan para detectar precozmente cualquier embarazo.

Periodo de lactancia

No se sabe si bosentan se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento no se recomienda la lactancia.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado efectos testiculares. En un estudio sobre el efecto de bosentan en la función testicular en pacientes masculinos con HAP, se observó una disminución de la concentración de espermatozoides en 8 de 24 pacientes, al menos en un 42 %, tras 3 o 6 meses de tratamiento con bosentan. Por lo tanto, no puede descartarse que bosentan tenga un efecto negativo sobre la espermatogénesis en hombres. En varones jóvenes no puede descartarse un efecto a largo plazo sobre la fertilidad tras el tratamiento con bosentan.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, la administración de bosentan puede provocar hipotensión arterial con síntomas como mareo o síncope, que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

HAP

El tratamiento debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP.

Adultos

En adultos, el tratamiento con bosentano se inicia con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis se incrementa a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Estas recomendaciones también se aplican al reinicio del tratamiento con bosentano tras una interrupción.

En caso de empeoramiento clínico (por ejemplo, disminución de la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos en al menos un 10 % en comparación con resultados previos), a pesar del tratamiento con bosentano durante al menos 8 semanas (con la dosis objetivo durante al menos 4 semanas), debe considerarse un tratamiento alternativo. No obstante, algunos pacientes que no respondieron tras 8 semanas de tratamiento con bosentano pueden presentar una respuesta positiva tras 4-8 semanas adicionales de tratamiento.

En caso de empeoramiento clínico tardío a pesar del tratamiento con bosentano (tras varios meses de tratamiento), debe reevaluarse el tratamiento. Algunos pacientes no responden adecuadamente a la dosis de 125 mg de bosentano dos veces al día, pero su capacidad para tolerar el esfuerzo físico puede mejorar al aumentar la dosis a 250 mg dos veces al día. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo de este uso del medicamento, teniendo en cuenta que la hepatotoxicidad es dependiente de la dosis.

La experiencia sobre la interrupción repentina del tratamiento con bosentano en pacientes con HAP es limitada. No se han observado signos de efecto rebote. Sin embargo, para evitar un empeoramiento clínico debido al posible efecto rebote, la dosis debe reducirse progresivamente (reducir la dosis a la mitad durante un período de entre 3 y 7 días). Se recomienda un monitoreo intensivo del paciente durante el período de suspensión.

La suspensión del bosentano debe realizarse gradualmente cuando se inicie una terapia alternativa simultáneamente.

Escaras progresivas en extremidades en el esclerodermia sistémica

El tratamiento debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis sistémica.

Adultos

El tratamiento con bosentano debe iniciarse con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis debe incrementarse a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Estas recomendaciones también se aplican al reinicio del tratamiento con bosentano tras una interrupción.

La experiencia clínica controlada en pacientes con estos síntomas está limitada a 6 meses.

Debe evaluarse continuamente la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad de continuar la terapia, realizando una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo del medicamento, considerando el impacto de la dosis sobre la hepatotoxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

La administración de bosentano está contraindicada en pacientes con alteración hepática moderada o grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Tampoco se requiere ajuste de dosis en pacientes sometidos a diálisis.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

Vía de administración

Las tabletas deben tomarse por vía oral por la mañana y por la noche, independientemente de la ingestión de alimentos, con agua.

Niños.

Hipertensión arterial pulmonar

Los parámetros de farmacocinética en pacientes pediátricos indican que las concentraciones plasmáticas de bosentano en niños con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 15 años de edad son, en promedio, más bajas que en adultos, y no aumentan con dosis superiores a 2 mg/kg de peso corporal ni con un incremento en la frecuencia de administración de 2 a 3 veces al día (véase la sección «Farmacocinética»). Se considera que el aumento de la dosis o de la frecuencia de administración no proporcionará un beneficio clínico adicional.

Debido a los resultados del estudio de farmacocinética en niños a partir de 1 año de edad, se recomienda una dosis inicial y de mantenimiento de 2 mg/kg por la mañana y por la noche.

En recién nacidos con hipertensión arterial pulmonar persistente del recién nacido, no se ha observado beneficio del bosentano en comparación con el tratamiento estándar. No pueden darse recomendaciones sobre la dosificación (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Esta forma farmacéutica no debe administrarse a niños menores de 12 años.

Esclerosis sistémica con úlceras activas en los dedos

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes menores de 18 años. No existen datos farmacocinéticos sobre el uso de bosentano en niños pequeños con esclerodermia sistémica.

Sobredosificación.

Se ha administrado bosentano en dosis únicas de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión pulmonar. El evento adverso más frecuente fue cefalea de intensidad leve a moderada.

Una sobredosificación grave puede provocar hipotensión arterial marcada, que requiere soporte cardiovascular activo. Durante el período poscomercialización, se notificó una sobredosificación de 10000 mg de bosentano en un paciente adolescente de sexo masculino. Se observaron los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, mareo, sudoración excesiva y visión borrosa. El paciente se recuperó completamente en 24 horas con soporte de la presión arterial. El bosentano no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas

En estudios realizados con diferentes indicaciones terapéuticas, un total de 2486 pacientes recibieron bosentán en dosis diarias comprendidas entre 100 mg y 2000 mg, y 1838 pacientes recibieron placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas se presentaron al menos en el 1 % de los pacientes que tomaron bosentán, con una frecuencia al menos un 0,5 % mayor que en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5 %), edema/retención de líquidos (13,2 %), alteración de la función hepática (10,9 %) y anemia/disminución de hemoglobina (9,9 %).

El tratamiento con bosentán se asoció con un aumento dosis-dependiente de los niveles de aminotransferasas hepáticas y con una disminución de la concentración de hemoglobina.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios y tras la interrupción del tratamiento con bosentán se han clasificado según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

1 Los datos se obtuvieron tras la finalización del tratamiento con el medicamento; la frecuencia se determinó sobre la base de modelización estadística de datos de ensayos clínicos controlados con placebo.

2 Las reacciones de hipersensibilidad se registraron en el 9,9 % de los pacientes que recibieron bosentan y en el 9,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

3 El dolor de cabeza fue notificado por el 11,5 % de los pacientes que recibieron bosentan y por el 9,8 % de los pacientes que recibieron placebo.

4 Estos tipos de reacciones también podrían estar relacionados con la enfermedad de base.

5 La retención de líquidos o edema fue notificada por el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosentan y por el 10,9 % de los pacientes que recibieron placebo.

Durante el período de vigilancia poscomercialización, se han registrado casos aislados de cirrosis hepática tras un tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples enfermedades concomitantes y que recibían terapia con medicamentos. También se han observado casos raros de insuficiencia hepática. Por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo mensual de la función hepática durante el tratamiento con bosentan.

Vida útil.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Nº 15: 15 comprimidos en blíster; 1 blíster por caja de cartón;

Nº 30: 15 comprimidos en blíster; 2 blísteres por caja de cartón;

Nº 100: 100 comprimidos en frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.