Protopic

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PROTOPIC (PROTOPIC®)

Skład:

substancja czynna: takrolimus;

1 g maści zawiera takrolimusu (w postaci monohydratu) 0,3 mg lub 1 mg;

substancje pomocnicze: parafina biała miękka, olej mineralny, wosk biały, parafina, butylohydroksytoluen (E 321), alfa-tokoferol.

Postać leku. Maść.

Główne właściwości fizykochemiczne: maść od białego do lekko żółtawego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dermatologiczne. Kod ATC D11A H01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Dzięki wiązaniu się ze specyficznym cytoplazmatycznym białkiem immunofiliną (FKBP12) takrolimus hamuje zależną od wapnia transmisję sygnału do limfocytów T, przeszkadzając w ich aktywacji oraz dalszej syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.

Badania in vitro wykazały, że w skórze zdrowych ludzi takrolimus hamuje stymulację limfocytów T pośredniczoną przez komórki Langerhansa. Wykazano również, że takrolimus przeszkadza w uwalnianiu mediatorów zapalenia z komórek tucznych, bazofili i eozynofili.

U pacjentów z zapaleniem skóry atopowym oczyszczenie się skóry podczas leczenia takrolimusem w postaci maści wiązało się ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa oraz hamowaniem ich stymulującego wpływu na limfocyty T.

Takrolimus w postaci maści nie wpływa na syntezę kolagenu, a zatem nie powoduje atrofii skóry.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Dane uzyskane od zdrowych ochotników wykazały, że po jednorazowym lub wielokrotnym miejscowym stosowaniu maści zawierającej takrolimus ekspozycja systemowa na takrolimus jest nieobecna lub minimalna.

Minimalne stężenia terapeutyczne konieczne do osiągnięcia systemowego działania immunosupresyjnego po doustnym podaniu takrolimusu wynoszą 5–20 ng/ml u pacjentów po przeszczepie.

U większości pacjentów z zapaleniem skóry atopowym (dorosłych i dzieci), którzy stosowali maść takrolimusu (0,03–0,1%) jednorazowo lub wielokrotnie, stężenie leku we krwi było < 1 ng/ml. Gdy stężenie we krwi przekraczało 1 ng/ml, zjawisko to było tymczasowe. Ekspozycja systemowa wzrastała wraz ze zwiększającą się powierzchnią zaatakowanych obszarów skóry. Jednak szybkość i stopień miejscowej absorpcji takrolimusu zmniejszały się wraz z gojeniem się skóry. U dorosłych i dzieci, u których leczono średnio 50% powierzchni ciała, ekspozycja systemowa (tj. AUC) takrolimusu jako substancji czynnej maści Protopic była około 30 razy mniejsza niż ekspozycja systemowa leków immunosupresyjnych po ich doustnym przyjmowaniu przez pacjentów po przeszczepie nerki lub wątroby. Nieznane jest najniższe stężenie takrolimusu we krwi, przy którym występuje działanie systemowe.

Nie zaobserwowano kumulacji leku po długotrwałym stosowaniu (do 1 roku) u dzieci i dorosłych.

Rozkład w organizmie. Z uwagi na niską absorpcję systemową maści zawierającej takrolimus, duża zdolność wiązania się tej substancji z białkami osocza (> 98,8%) uznawana jest za klinicznie nieistotną. Po zastosowaniu maści zawierającej takrolimus lek działa lokalnie i charakteryzuje się minimalną absorpcją do krwiobiegu ogólnego.

Metabolizm. Takrolimus nie jest metabolizowany w skórze. Po dostaniu się do krwiobiegu ogólnego takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przy udziale CYP3A4.

Eliminacja. Po podaniu dożylnej takrolimus wykazuje niski klirens. Średni całkowity klirens wynosi około 2,25 l/h. Wątrobowy klirens leku absorbowanego do krwiobiegu ogólnego może być zmniejszony u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4.

Po wielokrotnym miejscowym stosowaniu maści zawierającej takrolimus okres półtrwania wynosi 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci.

Dzieci.

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu po miejscowym stosowaniu są podobne do tych zarejestrowanych u dorosłych, w tym minimalny poziom ekspozycji systemowej oraz brak kumulacji (patrz wyżej).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie zapalenia skóry u dzieci od 2. roku życia – maść Protopic 0,03 %, u dorosłych i młodzieży od 16. roku życia – maść Protopic 0,03 % oraz 0,1 %.

Leczenie zaostrzeń

Dorośli i młodzież (od 16. roku życia)

Leczenie umiarkowanego i ciężkiego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży (od 16. roku życia), którzy nie odpowiadają adekwatnie lub są oporni na tradycyjne metody leczenia, w szczególności na leczenie doustnymi kortykosteroidami.

Dzieci (od 2 do 16. roku życia)

Leczenie umiarkowanego i ciężkiego zapalenia skóry u dzieci w wieku od 2 do 16. roku życia, którzy nie odpowiadają adekwatnie na tradycyjne metody leczenia, w szczególności na leczenie doustnymi kortykosteroidami.

Profilaktyka wystąpienia zaostrzeń

Leczenie profilaktyczne umiarkowanego i ciężkiego zapalenia skóry w celu zapobiegania nagłym zaostrzeniom choroby oraz wydłużenia okresów bez zaostrzeń u pacjentów z wysoką częstością nawrotów (4 lub więcej razy w roku), którzy wykazali pierwotną odpowiedź na maksymalnie 6-tygodniowy kurs leczenia maścią (dwa razy dziennie) – pełne, prawie pełne lub niewielkie gojenie zmian.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na takrymolimus, makrolidy lub substancje pomocnicze.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Formalnych badań interakcji leków stosowanych miejscowo w postaci maści z takrymolimusem nie przeprowadzono.

Takrymolimus nie jest metabolizowany w skórze człowieka, co praktycznie wyklucza możliwość interakcji z innymi lekami w skórze, które mogłyby wpływać na metabolizm takrymolimusu.

Takrymolimus dostępny systemowo jest metabolizowany przez wątrobowy cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Poziom wpływu systemowego w przypadku miejscowego stosowania maści z takrymolimusem jest niski (< 1 ng/ml) i raczej nie ulegnie zmianie w wyniku jednoczesnego przyjmowania znanych inhibitorów CYP3A4. Niemniej jednak możliwość interakcji nie można wykluczyć, dlatego jednoczesne systemowe przyjmowanie znanych inhibitorów CYP3A4 (takich jak erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, dyltiazem) przez pacjentów z dużymi obszarami zmian skórnych i/lub erytrodermią należy prowadzić ostrożnie.

Dzieci.

Przeprowadzono badanie interakcji lekowej z białkową szczepionką przeciwko meningokokom grupy serologicznej C u dzieci w wieku od 2 do 11 roku życia. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na szczepienie, powstawanie pamięci immunologicznej ani odporność humoralną czy komórkową.

Szczególne zagadnienia stosowania.

Nie należy stosować maści Protopic u chorych z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności ani u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne.

Wpływ maści Protopic na układ odpornościowy dzieci poniżej 2. roku życia nie został ustalony (patrz dział «Wskazania»).

Podczas stosowania maści należy zminimalizować narażenie skóry na działanie promieni słonecznych, unikać napromieniania ultrafioletowego w solarium, terapii promieniami UV-B oraz A w połączeniu z psoralenem (terapia PUVA). Lekarz powinien doradzić pacjentom odpowiedni sposób ochrony przed słońcem, np. minimalizację czasu przebywania na słońcu, stosowanie filtrów przeciwsłonecznych oraz zakrywanie skóry odpowiednim ubraniem. Maści Protopic nie należy stosować na zmienione zmiany, które uznaje się za potencjalnie złośliwe lub przedrakowe.

W ciągu 2 godzin po nałożeniu maści Protopic nie należy stosować na te obszary skóry środków nawilżających. Nie badano jednoczesnego stosowania innych leków miejscowych, a także sterydów ogólnoustrojowych lub immunosupresantów.

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maści Protopic w leczeniu zakażonego zapalenia skóry atopowego. Przed przepisaniem maści Protopic należy usunąć infekcję w miejscach leczenia. Pacjenci z zapaleniem skóry atopowym są skłonni do rozwoju powierzchownych infekcji skóry. Leczenie maścią Protopic może wiązać się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia zapalenia mieszków włosowych oraz wirusowych infekcji herpetycznych (wirus herpesu (ekcyma herpetyczne), opryszczka pospolita (gorączka trąciwiasta), warzakowate pęcherzyki typu Kaposiego). W przypadku wystąpienia tych infekcji należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści z zastosowania Protopicu (patrz dział «Działania niepożądane»).

Protopic zawiera jako substancję czynną tachyrolimus, inhibitor kalkyneuryny. U pacjentów po przeszczepach długotrwałe działanie silnych immunosupresantów i ogólnoustrojowe przyjmowanie inhibitorów kalkyneuryny może być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów z zapaleniem skóry atopowym leczonych Protopicem nie stwierdzono istotnych stężeni tachyrolimusu we krwi, a rola miejscowego immunosupresji jest nieznana. Na podstawie wyników długotrwałych badań i doświadczeń nie potwierdzono związku między leczeniem maścią Protopic a rozwojem nowotworów złośliwych, ale ostatecznych wniosków nie można sformułować. Zaleca się stosowanie maści z tachyrolimusem w najniższym stężeniu i najmniejszej częstotliwości przez najkrótszy możliwy okres, określony przez lekarza na podstawie oceny stanu klinicznego (patrz dział «Sposób stosowania i dawki»).

W czasie badań klinicznych zaobserwowano rzadkie przypadki powiększenia węzłów chłonnych (0,8%). Większość z nich była związana z infekcjami (skóry, dróg oddechowych, zębów), które leczono odpowiednimi antybiotykami. W przypadku wystąpienia powiększenia węzłów chłonnych na początku leczenia wymagane są odpowiednie badania laboratoryjne i stała obserwacja. W przypadku trwałego powiększenia węzłów chłonnych należy ustalić ich etiologię. W przypadku braku wyraźnej etiologii powiększenia węzłów chłonnych lub w obecności ostrzego mononukleozy infekcyjnej należy przerwać stosowanie Protopicu.

Pacjenci, u których podczas leczenia rozwija się powiększenie węzłów chłonnych, powinni być poddani obserwacji w celu potwierdzenia ustąpienia tego stanu.

Należy unikać dostania się maści do oczu i błon śluzowych. W przypadku przypadkowego dostania się na te obszary należy dokładnie przetrzeć i/lub wypłukać wodą.

Nie badano stosowania maści Protopic pod opatrunkami okluzyjnymi, dlatego nie jest ono zalecane.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków miejscowych, pacjenci powinni myć ręce po nałożeniu maści, jeśli nie leczy się skóry rąk.

Tachyrolimus jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, a mimo że jego stężenie we krwi przy stosowaniu miejscowym jest bardzo niskie, pacjenci z niewydolnością wątroby powinni stosować maść z ostrożnością.

Nie zaleca się stosowania Protopicu u pacjentów z uszkodzeniem bariery naskórka, takich jak zespół Nethertona, ichtiaza lamelarna, erytrodermia lub reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Te choroby skóry mogą prowadzić do zwiększonej absorpcji ogólnoustrojowej tachyrolimusu. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki podwyższonego stężenia tachyrolimusu u pacjentów z tymi chorobami.

Z ostrożnością należy stosować Protopic u pacjentów z rozległym uszkodzeniem skóry przez dłuższy okres, szczególnie u dzieci (patrz dział «Sposób stosowania i dawki»).

Każde nowe zmiany, inne niż samo zapalenie skóry atopowe, na obszarach skóry, na które nanoszono maść, powinny zostać przebadane przez lekarza.

Jeśli objawy zapalenia skóry atopowego nie ustępują, należy przeanalizować leczenie.

Maść PROTOPIC zawiera butylohydroksytoluen (E 321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania maści tachyrolimus u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie ogólnoustrojowe prowadzi do toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Maści Protopic nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnie koniecznych.

Karmienie piersią

Dane kliniczne dowodzą, że po ogólnoustrojowym stosowaniu tachyrolimus przenika do mleka matki. Choć dane kliniczne wykazały, że poziom ogólnoustrojowego wpływu po stosowaniu maści tachyrolimus jest niski, karmienie piersią podczas stosowania maści Protopic należy przerwać.

Plodność

Brak danych dotyczących płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek stosowany jest miejscowo i nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Maść Protopic należy nakładać w cienkiej warstwie na zmienione skórne lub obszary skóry, które najczęściej ulegają zmianom. Maść można stosować na wszystkie części ciała (twarz, szyję itp.), w tym na powierzchnie zginacze. Należy unikać dostania się maści na błony śluzowe. Maści nie należy nakładać pod opatrunki okluzyjne, ponieważ taki sposób stosowania nie był badany (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie zaostrzeń

Protopic można stosować zarówno krótkoterminowo, jak i przez dłuższy okres, w formie powtarzających się cykli terapii. Długotrwałe leczenie nie powinno być ciągłe.

Leczenie Protopic należy rozpocząć przy pierwszych objawach i kontynuować aż do całkowitego, prawie całkowitego lub znacznego ustąpienia zmian skórnych. Należy przetłuszczać maścią każdy zmieniony obszar skóry. Następnie pacjentów można przełożyć na leczenie profilaktyczne (patrz dalej). Przy pierwszych objawach nawrotu choroby leczenie należy wznowić.

Dzieci w wieku od 2 do 16 lat

Należy stosować maść o niższym stężeniu (Protopic 0,03%). Cykl leczenia – dwa razy dziennie przez trzy tygodnie. Następnie częstotliwość stosowania należy zmniejszyć do razu dziennie, aż do całkowitego ustąpienia zmian skórnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dorośli i młodzież (w wieku od 16 lat)

Leczenie należy rozpocząć od Protopic 0,1% dwa razy dziennie i kontynuować aż do całkowitego ustąpienia zmian skórnych. Przy nawrocie objawów leczenie należy rozpocząć ponownie. Jeśli stan kliniczny pacjenta na to pozwala, należy rozważyć zmniejszenie częstotliwości aplikacji leku lub zastosowanie maści o niższym stężeniu (Protopic 0,03%).

Zazwyczaj poprawa może być obserwowana już w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Jeśli po dwóch tygodniach stosowania maści nie obserwuje się poprawy, należy rozważyć inne opcje dalszego leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono oddzielnych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Jednak doświadczenie kliniczne w pracy z pacjentami tej grupy wiekowej wskazuje, że nie jest wymagana korekta dawkowania.

Profilaktyka występowania zaostrzeń

Pacjentów można przełożyć na leczenie profilaktyczne po 6-tygodniowym cyklu leczenia maścią stosowaną dwa razy dziennie (aż do całkowitego, prawie całkowitego lub znacznego ustąpienia zmian skórnych).

Dzieci w wieku od 2 do 16 lat

Należy stosować maść o niższym stężeniu (Protopic 0,03%). Maść należy stosować raz dziennie dwa razy w tygodniu (np. w poniedziałek i czwartek) na obszary skóry najczęściej dotknięte zapaleniem atopowym, w celu zapobiegania wystąpieniu zaostrzeń. Między aplikacjami maści należy zachować przerwę 2–3 dni.

Po 12 miesiącach stosowania maści u dziecka należy tymczasowo wstrzymać leczenie w celu oceny potrzeby kontynuacji cyklu terapii profilaktycznej oraz oceny przebiegu choroby.

Dorośli i młodzież (w wieku od 16 lat)

Należy stosować maść Protopic 0,1%. Maść należy nakładać raz dziennie dwa razy w tygodniu (np. w poniedziałek i czwartek) na obszary skóry najczęściej dotknięte zapaleniem atopowym, w celu zapobiegania wystąpieniu zaostrzeń. Między aplikacjami maści należy zachować przerwę 2–3 dni.

Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i podjąć decyzję dotyczącą dalszego leczenia profilaktycznego, ponieważ brakuje danych dotyczących profilaktycznego leczenia trwającego ponad 12 miesięcy.

Przy wystąpieniu objawów zaostrzenia należy powrócić do stosowania leku dwa razy dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono oddzielnych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci

Maść Protopic stosuje się u dzieci od 2. roku życia.

Przedawkowanie

Przy miejscowym stosowaniu przedawkowanie jest mało prawdopodobne.

W przypadku połknięcia należy podjąć ogólne przyjęte środki postępowania, w tym kontrolę funkcji życiowych organizmu i monitorowanie ogólnego stanu. Stymulowanie wymiotów lub przepłukanie żołądka nie jest zalecane ze względu na właściwości substancji pomocniczych zawartych w maści.

Niepożądane działania.

Podczas badań klinicznych u około 50 % pacjentów wystąpiła niepożądana reakcja w postaci podrażnienia skóry w miejscu aplikacji maści. Często pojawiały się uczucie pieczenia i swędzenia, zwykle słabe lub umiarkowane, które zazwyczaj ustępowały po pierwszym tygodniu leczenia. Częstą niepożądaną reakcją była rumień. Obserwowano również często uczucie ciepła, ból, parestezje oraz wysypkę. Często występowała nietolerancja alkoholu (zaczerwienienie twarzy lub podrażnienie skóry po przyjęciu napojów alkoholowych). W okresie postmarketingowym obserwowano reakcje w miejscu aplikacji maści oraz zapalenie skóry.

Pacjenci mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzeń, trądziku oraz zakażeń wirusowych typu herpes.

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje wywołane stosowaniem leku. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), rzadkie (≥1/1000 do <1/100) oraz z nieznaną częstością.

Niepożądane efekty w obrębie każdej grupy uporządkowane są według zmniejszającego się stopnia ich powagi.

Tabela 1

* O niepożądanej reakcji zgłoszono w okresie pogwarancyjnym.

Profilaktyka występowania zaostrzeń

W badaniu leczenia profilaktycznego (z zastosowaniem maści dwa razy w tygodniu) z udziałem dorosłych i dzieci z umiarkowanym i ciężkim postacią zapalenia skóry atopowego stwierdzono, że następujące reakcje niepożądane występowały częściej niż w grupie kontrolnej: impetigo w miejscu aplikacji (7,7 % dzieci) oraz infekcje w miejscu aplikacji (6,4 % dzieci i 6,3 % dorosłych).

Dzieci

Częstość, rodzaj i ciężkość reakcji niepożądanych u dzieci były podobne do tych u dorosłych.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Opakowanie.

Maść 0,03 % lub 0,1 % w ilości 10 g, 30 g lub 60 g w tubce plastikowej; 1 tuba w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

LEO Laboratoríes Límíted / LEO Laboratories Limited

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

285 Cashel Road, Crumlin, Dublin 12, D12 E923, Irlandia / 285 Cashel Road, Crumlin, Dublin 12, D12 E923, Ireland.

Wnioskodawca.

LEO Pharma A/S / LEO Pharma A/S.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Industriparken, 55, DK-2750 Ballerup, Dania / Industriparken, 55, DK-2750 Ballerup, Denmark.