Preventor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PREVENTOR (PREVENTOR)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna (rosuvastatin);

1 tabletka zawiera rosuwastatyny 10 mg w postaci wapnia rosuwastatyny 10,40 mg lub rosuwastatyny 20 mg w postaci wapnia rosuwastatyny 20,80 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, wapnia wodorofosforan, krospliwidon, powidon, stearyna magnezu, Opadry II 85F różowy.

Postać leku. Tabletki powlekane o powłoce błonowej.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką błonową różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Rosuwastatyna. Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba – organ docelowy w redukcji poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Lek zmniejsza podwyższony poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów (TG), a także zwiększa poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Ponadto zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (apoB), Ch-nie-HDL, Ch-VLDL, TG-VLDL oraz zwiększa poziom apolipoproteiny A-1 (apoA-I) [patrz tabela 1].

Lek zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nie-HDL/Ch-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL wynosił około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto zalecaną docelową wartość cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie docelowej wartości cholesterolu LDL obserwowano przy wszystkich dawkach. Po wytężeniu dawki do 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto zalecaną wartość cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na rosuwastatynę w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomu cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej [TKIMTS]) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej TKIMTS w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12%/rok [p<0,0001]) w grupie placebo. Bezpośredniego związku między zmniejszeniem TKIMTS a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR zakwalifikowano pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania leku Preventor w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny mającym na celu uzasadnienie stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub grupy rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20 % wg skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku od 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo zakończyło stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to były miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % w grupie placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % w grupie placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to były infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % w grupie placebo), zapalenie nosogardzieli (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % w grupie placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % w grupie placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % w grupie placebo).

Dzieci

W podwójnym ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu (n = 176, 97 uczestników męskiej płci i 79 uczestników żeńskiej płci) z następującym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskiej płci i 77 uczestników żeńskiej płci) otwartego dozowania rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawce 5 mg na dobę, 10 mg na dobę lub 20 mg na dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dozowania w celu osiągnięcia wartości docelowej (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelową wartość cholesterolu LDL mniejszą niż 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskiej płci i 110 uczestników żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie wartości cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych od 6 do <10, od 10 do <14 i od 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymawczą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterol HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-demetilowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-demetilowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Oколо 5 % wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie wydłuża się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym podawaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) są około dwukrotnie wyższe niż u przedstawicieli rasy europejskiej; u Indianinów medianowe wartości AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza populacyjnej farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-demetilowego w osoczu u osób z niewydolnością nerek lekką lub umiarkowaną. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu było trzykrotnie wyższe, a poziom metabolitu N-demetilowego dziewięć razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby z wynikiem 7 i poniżej wg skali Childa-Pugha nie stwierdzono wydłużenia okresu półtrwania rosuwastatyny. Jednak u pacjentów z wynikiem 8 i 9 punktów wg skali Childa-Pugha zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania o około 2 razy w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami wg tej skali. Doświadczenie zastosowania rosuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów wg skali Childa-Pugha jest niewystarczające.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę (AUC). W przypadku polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w szczególności z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i inne metody nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie poważnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia pierwszego epizodu choroby sercowo-naczyniowej, jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na rosuwastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym trwałe podwyższenie transaminaz surowicy o nieustalonej etiologii oraz każde podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy przekraczające trzykrotnie górny limit normy.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie z kombinacją sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną.
• Okres ciąży lub karmienia piersią. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśniowych dziedzicznych;
• wywiad miotoksyczności spowodowanej stosowaniem innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu;
• przynależność etniczna do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w szczególności wątrobowego białka przenośnika OATP1B1 oraz efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Lek Preventor jest przeciwwskazany pacjentom stosującym jednocześnie cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Choć dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może istotnie zwiększać AUC rosuwastatyny (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Preventor z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost AUC rosuwastatyny (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz obniżające stężenie lipidów dawki (> lub = 1 g na dobę) kwasu nikotynowego (niacyny) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na możliwość wywoływania miopatii, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 razy (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwstrządowe

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwstrządowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był słabszy, gdy leki przeciwwstrządowe podawano 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Tikagrelor:

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek oraz wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Choć dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek i poziomu CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rosuwastatyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. Dlatego nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny

W razie konieczności stosowania leku Preventor z innymi lekami, które mogą zwiększać AUC rosuwastatyny, dawkę leku Preventor należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że AUC rosuwastatyny wzrośnie około dwukrotnie lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę leku Preventor należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwane AUC rosuwastatyny nie przekraczało AUC obserwowanego przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka leku Preventor wyniesie 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 razy), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (wzrost 3,1 razy).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż dwukrotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Preventor powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości)

* Dane podane jako zmiana w k-krotności to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % to różnica procentowa w stosunku do wartości przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach leku rosuwastatyna; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki lub kombinacje, które nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprynawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współlekowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Preventor lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. wafarynę lub inne przeciwkrzepliwe kumarynowe) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR). Przestanie stosowania leku Preventor lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/zastępcza terapia hormonalna (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu o 26% i 34% odpowiednio. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja ta była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Dygoxyna

Zgodnie z danymi z badań interakcji, nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji.

Kwas fusydowy

Badania interakcji rosuwastatyny i kwasu fusydowego nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego doustnie lub wstrzykowo z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest nieznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać stosowanie leku Preventor na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzący z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, a w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Efekty niepożądane ze strony nerek występowały częściej przy stosowaniu dawki 40 mg. Pacjentom przyjmującym lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak: mialgia, miopatia, rzadko – rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie w dawce przekraczającej 20 mg. Pojedyncze przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, donoszono o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny częściej przy dawce 40 mg.

Oznaczenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK)

Poziom CK nie powinien być oznaczany po znacznym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza poziom początkowy > 5 razy powyżej górnej granicy normy, leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy.

Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów ryzyko związane z leczeniem należy ocenić w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o bólu mięśni, osłabieniu lub skurczach o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 razy powyżej górnej granicy normy). Po ustąpieniu objawów i normalizacji poziomu CK można wznowić terapię rosuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest wymagana. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu CK we krwi, które utrzymują się nawet po odstawieniu statyn.

Miażdżyca

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Preventor. Donoszono o nawrotach przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki towarzyszące. Jednakże zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy wraz z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzystny wpływ dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnym ryzykiem stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie fibratów i rosuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Lek Preventor nie powinien być stosowany łącznie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Donoszono o rabdomiolizie (w tym kilku przypadkach śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Preventor i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Lek Preventor nie powinien być stosowany u pacjentów z ostrymi, poważnymi stanami, wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy, takimi jak sepsa, hipotensja tętnicza, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego przy stosowaniu rosuwastatyny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Podczas przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach i sygnalizacji ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować stan pacjentów w trakcie leczenia. Jeśli wystąpią objawy i sygnały wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Preventor i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinęła się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS, w związku ze stosowaniem leku Preventor, ponowne leczenie tego pacjenta nie jest możliwe.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, lek Preventor należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach leczenia. Stosowanie leku należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz we krwi przekracza trzykrotnie górną granicę normy. Częstotliwość doniesień o poważnych efektach niepożądanych ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Preventor.

Rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych lub nieśmiertelnych przypadków niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę. Jeśli podczas leczenia rosuwastatyną rozwija się poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać stosowanie rosuwastatyny. Jeśli inne przyczyny nie zostaną wykluczone, nie należy wznowić stosowania leku Preventor.

Rasa

Wiadomo, że w badaniach farmakokinetyki obserwowano wzrost AUC u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z przedstawicielami rasy europejskiej. U takich pacjentów konieczna jest korekta dawki rosuwastatyny (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”). Należy wziąć pod uwagę zwiększoną ekspozycję systemową podczas leczenia pacjentów rasy mongolskiej, u których hipercholesterolemia nie jest wystarczająco kontrolowana dawkami do 20 mg.

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa na rosuwastatynę obserwowana była u osób przyjmujących rosuwastatynę w połączeniu z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka leku nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywzwojowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby płuc międzywzwojowej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel oraz ogólny zespół złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywzwojowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle dużą, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednakże korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI oraz cech drugorzędowych dojrzewania seksualnego wg Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona okresem 2 lat. W tym okresie nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Doświadczenie z badań klinicznych stosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone, długoterminowy wpływ stosowania rosuwastatyny (>1 rok) na dojrzewanie seksualne jest nieznany.

U dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK > 10 razy powyżej górnej granicy normy oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę monohydrat, dlatego w przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Badania wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z mechanizmami nie były prowadzone. Jednakże biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że lek Preventor będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia rosuwastatyną.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się obowiązującymi zaleceniami.

Lek Preventor można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa leku to 5 mg* lub 10 mg doustnie 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przechodzących na stosowanie rosuwastatyny z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do następnego poziomu po upływie 4 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy dawce rosuwastatyny 40 mg częściej występują reakcje niepożądane niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dawkę końcową 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą poddawani regularnej kontroli (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”). Na początku stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu mającym na celu zmniejszenie ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych rosuwastatynę stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70. roku życia to 5 mg* (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) to 5 mg*. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stosowanie leku Preventor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie zaobserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”). Brak doświadczeń z zastosowaniem leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Rosuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania do stosowania”). Zalecana dawka początkowa dla tych pacjentów to 5 mg*. Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia AUC rosuwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rosuwastatyny.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii to 5 mg* (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem, patrz sekcje „Szczególne wskazania do stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać leczenie lekiem Preventor. Jeśli uniknięcie współbieżnego stosowania tych leków z lekiem Preventor jest niemożliwe, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane ze współbieżnym stosowaniem oraz odpowiednio skorygować dawkę leku Preventor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Stosowanie leku dzieciom powinno być prowadzone wyłącznie przez specjalistę.

Lek stosuje się u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (chłopcy na etapie II i wyższym wg Tanner’a oraz dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej).

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to 5 mg* na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuwastatyny w dawkach powyżej 10 mg u tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuwastatyny w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipolipidemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinnie

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną to 20 mg 1 raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa to od 5 mg do 10 mg 1 raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg 1 raz na dobę w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipolipidemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6. roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rosuwastatyny u dzieci do 6. roku życia nie były badane. W związku z tym lek Preventor nie jest zalecany u dzieci do 6. roku życia.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie jest objawowe, zaleca się terapię wspierającą. Należy monitorować funkcje wątroby i poziom CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rosuwastatynu są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemowo-organowych (SOC). Według częstości działania niepożądane podzielono następująco: często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony narządów wzroku:

częstość nieznana: miastenia okulistyczna.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

częstość nieznana: kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często: zaparcia, nudności, ból brzucha;

rzadko: zapalenie trzustki;

częstość nieznana: biegunka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

rzadko: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych;

bardzo rzadko: żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego:

bardzo rzadko: hematuria.

Ze strony układu endokrynologicznego:

często: cukrzyca (częstość zależy od obecności czynników ryzyka: poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Ze strony układu nerwowego:

często: ból głowy, zawroty głowy;

bardzo rzadko: neuropatia wielonaczyniowa, utrata pamięci;

częstość nieznana: neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i noce strachy), miastenia gravis.

Ze strony psychiki:

częstość nieznana: depresja.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

rzadko: trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego:

rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

rzadko: swędzenie, wysypka, pokrzywka;

częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często: miastenia;

rzadko: miopatia (w tym miocytyza), rabdomioliza; zespół podobny do toczenia układowego, pęknięcie mięśni;

bardzo rzadko: artralgia;

częstość nieznana: zaburzenia ze strony ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami;

immunoostrzegana miopatia nekrotyzująca.

Ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

często: osłabienie;

częstość nieznana: obrzęk.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatyn. Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub wyższej obserwowano u < 1 % pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % – przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od braku lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Podczas stosowania rosuwastatynu obserwowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia (w tym miocytyza), rzadziej – rabdomioliza z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano podczas stosowania dowolnych dawek rosuwastatynu, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatyn obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) należy przerwać leczenie (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatyn odnotowano zależne od dawki podwyższenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rosuwastatynu obserwowano również wzrost poziomu HbA1c.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• większa częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Może wystąpić takie działanie niepożądane jak wątrobowa niewydolność wątrobowa śmiertelna i nieśmiertelna. Ponieważ o tym działaniu niepożądanym zgłaszano spontanicznie z populacji nieokreślonej liczby pacjentów, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie jego częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. pogorszenie pamięci, zapominanie, amnezja, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn. O takich problemach poznawczych zgłaszano po stosowaniu wszystkich statyn. Zjawiska opisywane w doniesieniach są zazwyczaj łagodne, ustępują po odstawieniu statyn, a czas od pojawienia się objawów do ich ustąpienia jest różny (mediana – 3 tygodnie).

Dzieci

Podwyższenie poziomu CK > 10-krotnie powyżej górnej granicy normy oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatynu u dzieci i młodzieży był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 9 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Akcyjne „Firma Farmaceutyczna „Darnica”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.