Preventor: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PREVENTOR (PREVENTOR)

Composizione:

principio attivo: rosuvastatina (rosuvastatin);

1 compressa contiene rosuvastatina 10 mg sotto forma di rosuvastatina calcica 10,40 mg oppure rosuvastatina 20 mg sotto forma di rosuvastatina calcica 20,80 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, fosfato diidrico di calcio, crospovidone, povidone, stearato di magnesio, Opadry II 85F rosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento filmogeno di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Rosuvastatina. Codice ATC C10A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che determina la velocità della reazione e converte l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato è il principale organo bersaglio d'azione della rosuvastatina, finalizzato alla riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL e inibendo la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Il medicinale riduce i livelli elevati di colesterolo LDL (C-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi (TG) e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL). Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (apoB), C-non-HDL, C-VLDL, TG-VLDL e aumenta il livello di apolipoproteina A-I (apoA-I) [vedi tabella 1].

Il medicinale riduce anche il rapporto C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e il rapporto apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

Dose	N	Col-Cattive LDL	Col Totale	Col-HDL	Trigliceridi	Col-nonHDL	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'applicazione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché in pazienti appartenenti a gruppi speciali, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dai dati combinati degli studi di fase III, la rosuvastatina ha ridotto efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di C-LDL di circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg di farmaco ha raggiunto il livello obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata a dosi da 20 mg a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. L'effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento del livello obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il C-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti è stato raggiunto il livello obiettivo di C-LDL secondo EAS (<3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta all'uso della rosuvastatina alle dosi di 20–40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di C-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici, con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di C-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio clinico multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea [IMTCA]) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha significativamente rallentato la progressione dell'IMTCA massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 % -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Il cambiamento rispetto al valore basale è stato di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno [p<0,0001]) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMTCA e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti inclusi nello studio METEOR avevano un basso rischio di malattia coronarica e non rappresentano la popolazione target per l'uso del medicinale Preventor alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo ai pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di intervento sulla rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come misura di prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥50 anni) e donne (≥60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e monitorati per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di C-LDL è diminuita del 45 % (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale > 20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio (p=0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo gruppo ad alto rischio (p = 0,193). In un'analisi post-hoc dei dati di un sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti di età ≥ 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per malattia cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % dei partecipanti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzione cutanea (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Le reazioni avverse più comuni osservate nel gruppo rosuvastatina con una frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Pazienti pediatrici

In uno studio di 12 settimane, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina a dosi di 5 mg, 10 mg o 20 mg al giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % si trovavano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di sviluppo secondo Tanner.

Il livello di C-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina a dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), 70 su 173 pazienti (40,5 %) hanno raggiunto il livello obiettivo di C-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso, indice di massa corporea (IMC) o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»). Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di sviluppo secondo Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale di C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo di età, la riduzione media dal valore basale di C-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) rispettivamente nei gruppi di età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, colesterolo totale, C-nonHDL, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto trigliceridi/C-HDL, rapporto C-nonHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è rimasto stabile per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, peso corporeo, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Particolari di impiego»).

In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, crossover, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase crossover composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato a ricevere tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p=0,003), del C-nonHDL (22,9 %, p=0,003) e dell'apoB (17,1 %, p=0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto C-LDL/C-HDL, rapporto colesterolo totale/C-HDL, rapporto C-nonHDL/C-HDL e rapporto apoB/apoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di trattamento con placebo, è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di C-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e C-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di C-LDL è rimasta compresa tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di C-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e C-nonHDL (21,0 %) rispetto ai livelli basali dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio precedente su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla rosuvastatina in tutti i sottogruppi pediatrici con ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e per la prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distruzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene escreta in forma invariata nelle feci (somma della sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene escreto nelle urine in forma invariata. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore geometrico medio della clearance del farmaco dal plasma è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il sequestro epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con somministrazioni ripetute giornaliere, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella nei volontari adulti (vedi sezione «Pazienti pediatrici»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e di razza nera.

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina era 3 volte superiore e il livello del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % superiori rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

In pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore non è stato osservato un aumento dell'emivita di eliminazione della rosuvastatina. Tuttavia, nei pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, è stata osservata un'emivita di eliminazione all'incirca doppia rispetto ai pazienti con punteggi inferiori secondo la scala di Child-Pugh. Non esiste esperienza nell'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina (AUC). Nei singoli casi di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Non è previsto un genotipaggio specifico nella pratica clinica, ma si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera inferiore del medicinale nei pazienti con tale polimorfismo.

Pazienti pediatrici

Due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, in particolare con ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come complemento alla dieta, quando l'aderenza alla dieta e l'uso di altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) risultano insufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partir dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle LP(a)), oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari significativi in pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Malattia epatica in fase attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Miopatia.
Somministrazione concomitante con la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Somministrazione concomitante con ciclosporina.
Gravidanza o allattamento al seno. Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min);
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
abuso di alcol;
situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina;
appartenenza alla razza mongoloide;
somministrazione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, in particolare del trasportatore epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà particolari dell’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Ciclosporina

Durante la somministrazione concomitante, i valori dell’AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). Il medicinale Preventor è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’AUC del rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. La somministrazione concomitante del medicinale Preventor con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata solo dopo un’attenta valutazione della possibile correzione della posologia, tenendo conto dell’aumento previsto dell’AUC del rosuvastatina (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà particolari dell’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri ipolipemizzanti

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Sulla base di dati da studi specifici, non ci si aspetta un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con la somministrazione concomitante di fibrati (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari dell’uso»). A tali pazienti si deve iniziare il trattamento con una dose da 5 mg.

Ezetimibe

La somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a reazioni avverse (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Farmaci antiacidi

La somministrazione concomitante di rosuvastatina con sospensioni di farmaci antiacidi contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

La somministrazione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e influenzare l’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i livelli di CPK in caso di somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si aspettano interazioni con altri medicinali dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina

Se necessario somministrare il medicinale Preventor con altri medicinali in grado di aumentare l’AUC del rosuvastatina, la dose di Preventor deve essere aggiustata. Se si prevede che l’AUC del rosuvastatina aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento deve iniziare con una dose da 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera del medicinale Preventor deve essere aggiustata in modo che l’AUC prevista del rosuvastatina non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza co-somministrazione di medicinali interagenti; ad esempio, quando somministrato con gemfibrozil, la dose di Preventor sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), quando somministrato con la combinazione ritonavir/atazanavir, la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose di Preventor oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità)

Regime di dosaggio del medicinale interagente	Regime di dosaggio di rosuvastatina	Variazioni dell'AUC di rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Simeprevir 150 mg una volta al giorno, per 7 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,8 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose singola di carico, poi 75 mg per 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2,0 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Eltrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %
Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Velpatasvir 100 mg, una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Ombevasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte

* I dati riportati come variazione in multipli di x rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci o associazioni che non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina sui farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con il medicinale Preventor o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con il medicinale Preventor o la riduzione della sua dose può portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi si raccomanda un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non può essere escluso un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in studi clinici ed è stata ben tollerata.

Digossina

Secondo i dati degli studi sull'interazione, non ci si aspetta un'interazione clinicamente significativa.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione contemporanea di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con il medicinale Preventor deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Precauzioni per l'uso».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi transitoria o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati renali si sono verificati più frequentemente con la dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico, come mialgia, miopatia, raramente rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare a dosi superiori a 20 mg. Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, segnalazioni di casi di rabdomiolisi associati all’uso di rosuvastatina si sono verificate più frequentemente con la dose da 40 mg.

Determinazione del livello di creatinfosfocinasi (CPK)

Il livello di CPK non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CPK, che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se il livello basale di CPK è significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un ulteriore esame di conferma. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello iniziale > 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come tutti gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con fattori che aumentano il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Tali fattori comprendono:

alterazione della funzionalità renale;
ipotiroidismo;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di miotossicità con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;
abuso di alcol;
età > 70 anni;
situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il livello basale di CPK è significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico in caso di dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre. In questi pazienti deve essere misurato il livello di CPK. L’uso del medicinale deve essere interrotto se il livello di CPK è significativamente elevato (> 5 volte il limite superiore della norma) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CPK ≤ 5 volte il limite superiore della norma). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CPK, la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi può essere ripresa alla dose più bassa e sotto stretta supervisione. Il controllo regolare del livello di CPK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunomodulazione (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento del livello di CPK nel siero, che persistono anche dopo l’interruzione della statina.

Miastenia

In singoli casi è stato riportato che le statine possono indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia preesistente o una miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione del medicinale Preventor deve essere interrotta. Sono stati riportati recidive con la ripetuta somministrazione della stessa statina o di un’altra statina.

Negli studi clinici non sono state osservate evidenze di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato contemporaneamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio clinico derivante da ulteriori modifiche del profilo lipidico con l’uso concomitante di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere confrontato con il rischio potenziale di tale combinazione. L’uso concomitante di fibrati e rosuvastatina alla dose di 40 mg è controindicato (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Preventor non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se avvertono sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Preventor e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Il medicinale Preventor non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, come setticemia, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale con l’uso di rosuvastatina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano tale reazione, l’uso del medicinale Preventor deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione un’alternativa terapeutica. Se un paziente sviluppa una reazione seria come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome DRESS in relazione all’uso di Preventor, il trattamento non deve essere ripreso.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il medicinale Preventor deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. L’uso del farmaco deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di reazioni epatiche gravi (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Preventor.

Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica letali o non letali in pazienti che assumevano statine, inclusa la rosuvastatina. In caso di sviluppo di una grave epatopatia con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con rosuvastatina, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto. Se non vengono identificate altre cause, non si deve riprendere l’uso del medicinale Preventor.

Etnia

È noto che negli studi di farmacocinetica l’AUC nei pazienti di etnia mongoloide è aumentata di circa due volte rispetto ai soggetti di etnia caucasica. Per questi pazienti è necessaria una correzione della dose di rosuvastatina (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve considerare l’aumentata esposizione sistemica nel trattamento di pazienti di etnia mongoloide nei quali l’ipercolesterolemia non è adeguatamente controllata con dosi fino a 20 mg.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina insieme a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV che assumono inibitori della proteasi e il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all’inizio della terapia e con l’aumento della dose del farmaco nei pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante di rosuvastatina con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose del medicinale non è stata adeguatamente corretta (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l’uso delle statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine, pertanto non deve essere motivo di interruzione della terapia con statine. Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere effettuato un monitoraggio clinico e biochimico.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Età pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. In questo periodo non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»). L’esperienza clinica sull’uso del farmaco in bambini e adolescenti è limitata; gli effetti a lungo termine (>1 anno) dell’uso di rosuvastatina sulla maturazione sessuale sono sconosciuti.

Nei bambini e negli adolescenti che assumevano rosuvastatina, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento del livello di CPK > 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato; pertanto, in caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali relativi agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sulla escrezione di rosuvastatina nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerate le proprietà farmacodinamiche del farmaco, è improbabile che il medicinale Preventor influisca su tale capacità. Nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini durante il trattamento con rosuvastatina.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta standard riduttrice di colesterolo, da seguire per tutta la durata della terapia. La dose deve essere scelta individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni correnti.

Il medicinale Preventor può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 5 mg* o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi all’assunzione di rosuvastatina. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale della dose a 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare) nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). All’inizio dell’assunzione del medicinale alla dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la rosuvastatina è stata utilizzata alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg* (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Non è necessaria alcun’altra correzione della dose in base all’età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con alterazioni moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min) è di 5 mg*. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità renale. L’uso del medicinale Preventor è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica valutate con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In tali pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al farmaco (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). La dose iniziale raccomandata per questi pazienti è di 5 mg*. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’AUC della rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ai pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda di assumere una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio che favoriscono lo sviluppo di miopatia è di 5 mg* (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Somministrazione concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di rosuvastatina e alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente la terapia con il medicinale Preventor. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con il medicinale Preventor, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi della co-somministrazione e adeguatamente aggiustare la dose del medicinale Preventor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Il medicinale è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (ragazzi allo stadio di sviluppo II o superiore secondo Tanner e ragazze con almeno un anno di mestruazioni concluse).

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg* al giorno.

La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso di rosuvastatina a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia dell’uso di rosuvastatina a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante tutto il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 5 mg e 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e all’uso precedente di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del farmaco, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante tutto il trattamento.

L’esperienza nell’uso di questa popolazione a dosi superiori a 20 mg è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia dell’uso di rosuvastatina nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Preventor non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e si raccomanda una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza e per classi sistemico-organiche (SOC). In base alla frequenza, gli effetti indesiderati sono suddivisi come segue: comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista degli organi della vista:

frequenza non nota: miastenia oculare.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino:

frequenza non nota: tosse, dispnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale:

comune: stitichezza, nausea, dolore addominale;

rado: pancreatite;

frequenza non nota: diarrea.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari:

rado: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche;

molto raro: ittero, epatite.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario:

molto raro: ematuria.

Dal punto di vista del sistema endocrino:

comune: diabete mellito (la frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio: glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Dal punto di vista del sistema nervoso:

comune: cefalea, capogiri;

molto raro: polineuropatia, perdita di memoria;

frequenza non nota: neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Dal punto di vista psichico:

frequenza non nota: depressione.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico:

rado: trombocitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario:

rado: reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune: prurito, eruzioni cutanee, orticaria;

frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune: mialgia;

rado: miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi; sindrome da lupus eritematoso, rottura muscolare;

molto raro: artralgia;

frequenza non nota: alterazioni a carico dei tendini, talvolta complicate da rotture;

miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunitari.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e della funzione delle ghiandole mammarie:

molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

comune: astenia;

frequenza non nota: edema.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico delle urine da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti in alcuni momenti durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, ad oggi non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati osservati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è stata bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite), raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se il livello di CPK è elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Effetto sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Con l'uso di rosuvastatina è stato inoltre osservato un aumento dei livelli di HbA1c.

Durante l'uso di alcune statine sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

disturbi della funzione sessuale;
singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
frequenza maggiore di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (prevalentemente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) con l'uso del farmaco alla dose di 40 mg.

È possibile l'insorgenza di effetti indesiderati come insufficienza epatica fatale e non fatale. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente in una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso del medicinale.

Sono stati raramente segnalati disturbi delle funzioni cognitive (ad esempio, deterioramento della memoria, dimenticanza, amnesia, confusione mentale) associati all'uso delle statine. Tali problemi cognitivi sono stati riportati dopo l'uso di tutte le statine. I fenomeni descritti nelle segnalazioni sono generalmente lievi e si risolvono dopo l'interruzione della statina, con tempi variabili di insorgenza e risoluzione dei sintomi (mediana: 3 settimane).

Nei bambini

Aumenti dei livelli di CPK > 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica ditta «Darnytsia».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.