INSTRUKCJA stosowania leku do użytku medycznego PRESTILOL® 5 mg/5 mg (PRESTILOL® 5 mg/5 mg) PRESTILOL® 5 mg/10 mg (PRESTILOL® 5 mg/10 mg) PRESTILOL® 10 mg/5 mg (PRESTILOL® 10 mg/5 mg) PRESTILOL® 10 mg/10 mg (PRESTILOL® 10 mg/10 mg)

Skład:

substancje czynne: bisoprololum fumaras / perindoprilum arginina;

PRESTILOL® 5 mg/5 mg: 1 tabletka zawiera 5 mg bisoprololum fumaras (co odpowiada 4,24 mg bisoprololu) oraz 5 mg perindoprilum arginina (co odpowiada 3,395 mg perindoprilu);

PRESTILOL® 5 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera 5 mg bisoprololum fumaras (co odpowiada 4,24 mg bisoprololu) oraz 10 mg perindoprilum arginina (co odpowiada 6,790 mg perindoprilu);

PRESTILOL® 10 mg/5 mg: 1 tabletka zawiera 10 mg bisoprololum fumaras (co odpowiada 8,49 mg bisoprololu) oraz 5 mg perindoprilum arginina (co odpowiada 3,395 mg perindoprilu);

PRESTILOL® 10 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera 10 mg bisoprololum fumaras (co odpowiada 8,49 mg bisoprololu) oraz 10 mg perindoprilum arginina (co odpowiada 6,790 mg perindoprilu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 102), wapń węglan, skrobia prażelatynizowana (kukurydziana), sodu skrobioglikolan (typ A), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, magnezu stearynian (E 470b), sodu krósskarbokseluloza;

powłoka filmowa: gliceryna (E 422), hipromeloza (E 464), makrogol 6000, magnezu stearynian (E 470b), tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

PRESTILOL® 5 mg/5 mg: tabletka przedłużona, barwy różowo-beżowej, powleczona powłoką filmową, z rowkiem oraz z tłoczonym oznaczeniem « » z jednej strony i «5/5» – z drugiej. Tabletka nadaje się do podziału na dwie części.

PRESTILOL® 5 mg/10 mg: tabletka przedłużona, barwy różowo-beżowej, powleczona powłoką filmową, z rowkiem oraz z tłoczonym oznaczeniem « » z jednej strony i «5/10» – z drugiej. Tabletka nadaje się do podziału na dwie części.

PRESTILOL® 10 mg/5 mg: tabletka okrągła, barwy różowo-beżowej, powleczona powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem « » z jednej strony i «10/5» – z drugiej.

PRESTILOL® 10 mg/10 mg: tabletka przedłużona, barwy różowo-beżowej, powleczona powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem « » z jednej strony i «10/10» – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, inne kombinacje. Kod ATX C09B X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bisoprolol

Bisoprolol to wysoko selektywny bloker β1-adrenoreceptorów, nie wykazujący wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani wyrażonego działania stabilizującego błony. Ma niską powinność do β2-receptorów mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do β2-receptorów odpowiedzialnych za regulację metabolizmu. Dlatego bisoprolol ogólnie nie powinien wpływać na oporność dróg oddechowych ani na pośrednictwem β2-receptorów zależne efekty metaboliczne. Jego selektywność β1-przetrwa zakres dawkowania terapeutycznego.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (angiotensyna konwertująca enzym ACE). Enzym konwertujący, czyli kinaza, to egzopeptydaza umożliwiająca przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, która zwęża naczynia krwionośne, a także powoduje rozpad wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (poprzez hamowanie ujemnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza sekrecję aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE prowadzi również do wzrostu aktywności krążących i lokalnych układów kalikreina-kininy (i w ten sposób również do aktywacji układu prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu). Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ACE in vitro.

Skutki farmakodynamiczne

Bisoprolol

Bisoprolol nie wykazuje wyraźnego negatywnego działania inotropowego. Maksymalny efekt bisoprololu osiągany jest 3–4 godziny po podaniu. Dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10–12 godzin, bisoprolol zachowuje efekt terapeutyczny przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy bisoprololu osiągany jest zazwyczaj po dwóch tygodniach stosowania. Po jednorazowym podaniu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość skurczów serca i objętość wyrzutową, a tym samym zmniejsza wyrzut serca i zużycie tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu zmniejsza się początkowo podwyższona oporność obwodowa. Obniżenie aktywności reniny w osoczu prawdopodobnie przyczynia się do efektu przeciwciśnieniowego β-blokerów. Bisoprolol zmniejsza reakcję sympatoadrenergiczną poprzez blokadę β-adrenoreceptorów serca, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów serca i kurczliwości. To z kolei prowadzi do zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co jest niezbędne w leczeniu dławicy piersiowej przy chorobie niedokrwiennej serca.

Perindopryl

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim); obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) zazwyczaj nie ulega zmianie. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: efekt resztkowy wynosi około 87–100% efektu szczytowego. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tolerancji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. Perindopryl zmniejsza przerost lewej komory serca. Badania kliniczne wykazały, że perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia krwionośne. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w przypadku małych tętnic. Perindopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i końcowego: zmniejsza ciśnienie napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy, zwiększa wyrzut serca i poprawia wskaźnik sercowy (według danych badań).

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania bisoprololu i perindoprylu w składzie leku Prestilol® 5 mg/5 mg nie różnią się istotnie od szybkości i stopnia wchłaniania bisoprololu i perindoprylu stosowanych oddzielnie jako monoterapia.

Bisoprolol

Absorpcja. Bisoprolol jest niemal całkowicie (>90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki (około 10%), co powoduje wysoką biodostępność (około 90%) po doustnym podaniu.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%.

Biotransformacja i wydalanie. Bisoprolol jest usuwany z organizmu dwiema drogami. 50% ulega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane z moczem, a pozostałe 50% jest wydalanych z moczem w postaci niemetabolizowanej. Całkowity klirens wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi 10–12 godzin, co powoduje efekt 24-godzinny po przyjęciu dawki raz dziennie.

Grupy specjalne pacjentów. Kinetika bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku. Ponieważ wydalanie bisoprololu z organizmu odbywa się w równym stopniu przez nerki i wątrobę, nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby lub niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz z zaburzoną funkcją wątroby lub nerek nie była badana. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa funkcjonalna III wg NYHA) stężenia bisoprololu w osoczu krwi są wyższe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu do zdrowych ochotników. Przy dobowej dawce 10 mg maksymalne stężenie w osoczu krwi w stanie równowagi wynosi 64 ± 21 ng/ml, a okres półtrwania – 17 ± 5 godzin.

Perindopryl

Absorpcja. Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z angiotensyną konwertującą enzym, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja. Perindopryl należy do prolek. Do krążenia dociera 27% przyjętej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiągane jest po 3–4 godzinach. Ponieważ przyjmowanie posiłku zmniejsza przekształcenie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl argininę zaleca się przyjmować doustnie w jednorazowej dobowej dawce rano przed posiłkiem.

Wydalanie. Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Liniowość. Istnieje liniowa zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów. Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów starszych, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów z niewydolnością nerek z uwzględnieniem stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Kinetka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się o połowę. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u takich chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Prestilol® 5 mg/10 mg oraz Prestilol® 10 mg/10 mg są wskazane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wywiadu zawale serca i/lub rewaskularyzacji) u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Prestilol® 5 mg/5 mg oraz Prestilol® 10 mg/5 mg są wskazane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i/lub stabilnej choroby wieńcowej (w przypadku wywiadu zawale serca i/lub rewaskularyzacji), i/lub stabilnej przewlekłej niewydolności serca z obniżoną czynnością skurczową lewej komory u dorosłych pacjentów, u których konieczne jest leczenie bisoprololem i perindoprylem w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych lub na inne inhibitory ACE;
ostra niewydolność serca lub niewydolność serca w stadium dekompensacji wymagająca wewnętrznowrzetniczego leczenia inotropowego;
wstrząs kardiogenny;
blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
zespół słabości węzła zatokowego;
blok sinoatrialny;
objawowa bradykardia;
objawowa hipotensja tętnicza;
ciężka postać astmy oskrzelowej lub ciężki przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc;
ciężka postać obturacyjnych chorób tętnic obwodowych lub ciężka postać zespołu Raynauda;
nieleczona fiochromocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. Prestilol® nie powinien być stosowany wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
metody leczenia pozajądrzowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach nie stwierdzono interakcji między bisoprololem a perindoprylem. Informacje dotyczące interakcji z innymi lekami każdej z substancji czynnych są podane poniżej.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/valsartanu należy odłożyć na co najmniej 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w granicach normy, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Prestilol® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki (terapeutyczne klasy leków) mogą zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresanty, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym oraz ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie wymienionych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Prestilol® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i przeprowadzać częste monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie leku Prestilol® i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Metody leczenia pozajądrzowego. Metody leczenia pozajądrzowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanego są przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innej klasy leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Interakcje związane z bisoprololem

Leki przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym, takie jak klonidyna i inne (np. metyldopa, moxonidyna, rilmenidyna). Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym może prowadzić do pogorszenia przebiegu niewydolności serca w wyniku obniżenia centralnego tonusu sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i rzutu serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie leczenia β-blokerem, w szczególności bez wcześniejszego zmniejszenia dawki, może zwiększyć ryzyko wystąpienia odbicia nadciśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I (np. chinidyna, dysopyramid; lidokaina, fenytoina; flekainid, propafenon). Możliwe potencjonowanie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie negatywnego efektu inotropowego.

Antagoniści wapnia z grupy werapamilu i w mniejszym stopniu – diltiazemu. Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wewnętrznowrzetnicze podawanie werapamilu pacjentom stosującym β-blokery może prowadzić do znaczącej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny. Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W publikacjach donoszono, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, wspomagające leczenie inhibitorem ACE i blokerem receptorów angiotensyny wiązało się ze zwiększonym występowaniem hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych i pod ścisłą kontrolą funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych, w szczególności wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (angioedemu).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu. Wystąpienie hiperkaliemii (możliwie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Wymienione leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i przeprowadzać częste monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej.

Lit. Donoszono o odwracalnym wzroście stężenia litu w surowicy krwi i nasileniu jego toksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z litem nie jest zalecane. Jednak jeśli taka kombinacja jest uzasadniona, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Interakcje związane z bisoprololem i perindoprylem

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy). Wyniki badań epidemiologicznych sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do nasilenia efektu obniżającego poziom glukozy z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Najbardziej prawdopodobne jest to zjawisko w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i przy obecności niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z insuliną i doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi może prowadzić do nasilenia efektu obniżającego poziom glukozy. Blokada β-adrenoreceptorów może maskować objawy hipoglikemii.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ 3 g/dzień. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Prestilol® z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) możliwe jest zmniejszenie efektu przeciw nadciśnieniowego bisoprololu i perindoprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może nasilić ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobnej ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższyć poziom potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z wcześniej ustalonymi zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom w podeszłym wieku. U pacjentów należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową i rozważyć kontrolę funkcji nerek po rozpoczęciu leczenia kombinowanego i w trakcie dalszej terapii.

Leki przeciw nadciśnieniu i leki rozszerzające naczynia. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciw nadciśnieniu, rozszerzaczami naczyń (np. nitrogliceryna, inne nitraty lub inne leki rozszerzające naczynia) lub z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. trójcykliczne leki przeciwdpadowe, barbiturany, fenotiazyny), może zwiększyć ryzyko hipotensyjnego efektu perindoprylu i bisoprololu.

Trójcykliczne leki przeciwdpadowe/ leki przeciwpsychotyczne/ środki znieczulające. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych środków znieczulających, trójcyklicznych leków przeciwdpadowych i leków przeciwpsychotycznych może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie bisoprololu ze środkami znieczulającymi może prowadzić do osłabienia odruchowej tachykardii i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej.

Sympatomymetyki. β-sympatomymetyki (np. izoprenalina, dobutamina): jednoczesne stosowanie z bisoprololem może zmniejszyć efekty obu leków. Sympatomymetyki aktywujące receptory α- i β-adrenergiczne (np. noradrenalina, adrenalina): kombinacja z bisoprololem może ujawnić pośredniczone przez receptory α-adrenergiczne efekty zwężające naczynia tych leków, co prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego i nasilenia przerywanej kulawości. Takie interakcje są bardziej prawdopodobne z nieselektywnymi β-blokerami. Sympatomymetyki mogą zmniejszać efekty przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Interakcje związane z bisoprololem

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego, takie jak felodypina i amlodypina. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej; nie wyklucza się zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron). Możliwe nasilenie wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Leki parasympatomymetyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i ryzyko wystąpienia bradykardii.

β-blokery o działaniu miejscowym (np. krople do oczu w leczeniu jaskry). Jednoczesne stosowanie może nasilać efekty systemowe bisoprololu.

Glikozydy nasierdziowe (np. digoksyna). Zmniejszenie częstości skurczów serca, wydłużenie czasu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Interakcje związane z perindoprylem

Baklofen. Wzmacnia efekt przeciw nadciśnieniowy. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia diuretyku, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem dawki perindoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być ponownie włączone z czasem) lub leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od niskiej dawki z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania diuretyku, zastosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od niskiej dawki, być może po zmniejszeniu dawki towarzyszącego diuretyku. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE: w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (możliwie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc dalej.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Interakcje związane z bisoprololem

Meflochin. Zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii.

Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B). Nasilenie efektu hipotensyjnego β-blokerów i ryzyko wystąpienia kryzu hipertensyjnego.

Interakcje związane z perindoprylem

Złoto. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i zastrzyków złota (sodowy aurotyomalan) rzadko może spowodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Szczególności stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia związane z każdym ze składników leku dotyczą leku PRESTILOL®.

Choroba naczyniowa hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, np. u tych przyjmujących diuretyki, stosujących dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Hipotensja objawowa jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek. Hipotensja objawowa jest najbardziej prawdopodobna u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawowej hipotensji tętniczej wymagają starannego nadzoru lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawki. Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnętrznie roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi krążącej i podniesieniu ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z prawidłowym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Oczekiwany jest taki efekt i zazwyczaj nie wymaga on przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki lub stopniowego odstawienia leczenia z zastosowaniem pojedynczych składników.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku PRESTILOL®. Terapię beta-blokerem należy kontynuować. Należy zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia, jednak podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do skutku śmiertelnego. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szparę głosową lub krtani, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast przeprowadzić leczenie nagłe, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie przepustowości dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, który nie był związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia angioedemu jelitowego. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom C-1 esterazy był w normie. Rozpoznanie angioedemu jelitowego stawiano podczas tomografii komputerowej lub badania ultrasonograficznego lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy angioedemu ustąpiły. Podczas różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemu jelitowego. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie sakubitrylu/walsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie perindoprylu z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i przechodzącym w szybki martwiczy zespół wątrobowy, czasem zakończony śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne oraz leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Donoszono o wystąpieniu kaszlu podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitor ACE powinien być uwzględniony w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Hyperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w osoczu, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkalemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (takich jak spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków, które zwiększają stężenie potasu w osoczu krwi (w szczególności heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w osoczu krwi. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnej, czasem śmiertelnej arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz przeprowadzać staranne monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi i funkcji nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za wskazane, takie stosowanie wymaga ostrożności i częstego monitorowania poziomu potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z litem. Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacje z lekami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli z potasem. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli z potasem zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkalemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Kombinacje z antagonistami wapnia, lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu centralnym. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami wapnia typu werapamil lub diltyazem, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I i lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu centralnym zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie leczenia. Należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerem, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia funkcji serca. Dawkowanie należy zmniejszać stopniowo, z zastosowaniem pojedynczych składników, najlepiej przez dwa tygodnie, a w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą.

Bradykardia. Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w stanie spoczynku spada poniżej 50–55 uderzeń/min i u pacjenta występują objawy wskazujące na obecność bradykardii, dawkę leku PRESTILOL® należy zmniejszyć z zastosowaniem pojedynczych składników leku. Bisoprolol należy stosować w odpowiedniej dawce.

Blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia. Biorąc pod uwagę negatywne działanie dromotropowe beta-blokerów, należy przepisywać je ostrożnie pacjentom z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej / przerostowa kardiomiopatia. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy przepisywać ostrożnie pacjentom ze stenozą zastawki mitralnej i przeszkodą w odpływie z lewej komory (stenozą aortalną lub przerostową kardiomiopatią).

Stenokardia Prinzmetala. Obserwowano przypadki koronarnego wazospasmu. Pomimo wysokiej selektywności beta-1, przy stosowaniu bisoprololu u pacjentów ze stenokardią Prinzmetala nie można całkowicie wykluczyć napadów stenokardii.

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku zaburzeń funkcji nerek dobową dawkę leku PRESTILOL® należy dostosować do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zwykła opieka medyczna tych pacjentów powinna obejmować kontrolę poziomu kreatyniny i potasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja występująca na początku leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. Donoszono o ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj była odwracalna. U niektórych pacjentów z dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność nadciśnienia nerkowego zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod starannym nadzorem lekarza, od małych dawek i z ostrożną dozowaniem. Z uwagi na powyższe diuretyki mogą sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach leczenia lekiem PRESTILOL®. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczyniowych nerek, obserwowano niewielkie, przejściowe podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu z diuretykiem. Takie stany są bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Nadciśnienie nerkowe. U pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może występować przy niewielkich zmianach poziomu kreatyniny w osoczu krwi nawet u pacjentów z jednostronną stenozą tętnicy nerkowej.

Przeszczepienie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu argininianu u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki.

Pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepustowych membran i jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Takim pacjentom należy rozważyć użycie innego typu membran dializacyjnych lub innego rodzaju leków przeciwnadciśnieniowych.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia grożących życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferety lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanu. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą aferetyzą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezensybilizacyjnej. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii dezensybilizacyjnej (np. lekami zawierającymi jad pszczoły) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia. Podobnie jak inne beta-blokery, bisoprolol może nasilać wrażliwość na alergeny i nasilać ciężkość reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach leczenie adrenalina nie zawsze daje oczekiwany efekt terapeutyczny.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać bardzo ostrożnie pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w kilku przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. Przy przepisywaniu perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresową kontrolę liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że każdy objaw choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) należy zgłosić lekarzowi.

Bronchospazm (astma oskrzelowa, choroby obturacyjne dróg oddechowych). Przy astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc, które mogą powodować objawy bronchospazmu, wskazane jest leczenie wspomagające bronchodilatatorami. W niektórych przypadkach pacjenci z astmą oskrzelową mogą wymagać wyższych dawek beta2-sympatykomimetyków z powodu zwiększonego napięcia dróg oddechowych podczas przyjmowania beta-blokerów.

Pacjenci z cukrzycą. Należy ostrożnie stosować PRESTILOL® u chorych na cukrzycę z dużymi wahaniacmi poziomu glukozy we krwi. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane podczas przyjmowania beta-blokerów.

Ścisła dieta. Należy ostrożnie stosować lek pacjentom przestrzegającym ścisłej diety.

Choroba obturacyjna tętnic obwodowych. Przy stosowaniu beta-blokerów możliwe jest nasilenie objawów, szczególnie na początku leczenia.

Anestezja. U pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu beta-blokada zmniejsza częstość arytmii i niedokrwienia mięśnia sercowego podczas indukcji, intubacji i okresu pooperacyjnego. Zaleca się, aby beta-blokada była kontynuowana w okresie okołoperacyjnym. Anestezjologa należy poinformować o beta-blokadzie ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami, które mogą prowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszenia odruchowej zdolności kompensacji utraty krwi. Jeśli uznaje się za konieczne przerwanie leczenia beta-blokerem przed zabiegiem operacyjnym, należy to zrobić stopniowo i zakończyć około 48 godzin przed znieczuleniem. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub konieczne jest znieczulenie lekami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Leczenie lekiem należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i została spowodowana właśnie tym mechanizmem, korekcja jest możliwa przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Łuszczycyca. Pacjentom z łuszczycą lub z wywiadem łuszczycy zaleca się przepisywanie beta-blokerów tylko po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Fechromocytoza. W przypadku obecności lub podejrzenia feochromocytomy bisoprolol należy zawsze przepisywać w połączeniu z alfa-adrenoblokerami.

Tyreotoksykoza. Przyjmowanie bisoprololu może maskować objawy tyreotoksykozy.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Niewydolność serca. Brak doświadczenia terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca bisoprololem u pacjentów z takimi chorobami i stanami: insulinozależna cukrzyca (typ I), ciężkie zaburzenia funkcji nerek, ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, kardiomiopatia restrykcyjna, wrodzone choroby serca, znaczące hemodynamicznie wady zastawkowe serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Składniki pomocnicze.

Poziom sodu: PRESTILOL® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest prawie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku PRESTILOL® jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Stosowanie leku PRESTILOL® nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie konieczności leczenia należy rozważyć przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność przy stosowaniu leku PRESTILOL®.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

PRESTILOL® nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Jednak u niektórych pacjentów podczas przyjmowania leku mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy zmianie terapii, a także w połączeniu z alkoholem. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Standardowa dawka to jedna tabletka raz dziennie rano, przed posiłkiem. Stan pacjentów powinien być stabilny przy stosowaniu równoważnych dawek bisoprololu i perindoprylu przez co najmniej 4 tygodnie. Stała kombinacja nie jest wskazana do terapii wstępnego leczenia.

Pacjentom, u których stan został ustabilizowany przy dawce 2,5 mg bisoprololu i 2,5 mg perindoprylu, zaleca się połowę tabletki 5 mg/5 mg raz dziennie.

Pacjentom, u których stan został ustabilizowany przy dawce 2,5 mg bisoprololu i 5 mg perindoprylu, zaleca się połowę tabletki 5 mg/10 mg raz dziennie.

W razie potrzeby zmiany dawkowania należy indywidualnie dobrać dawki każdego składnika leku.

Tabletki Prestilol® 5 mg/5 mg oraz Prestilol® 5 mg/10 mg mają rowek umożliwiający podział na dwie części.

Grupy specjalne pacjentów

Naruszenie funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Prestilol® 5 mg/5 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zalecana dawka perindoprylu wynosi 2,5 mg dziennie. Dlatego stosuje się połowę tabletki leku Prestilol® 5 mg/5 mg raz dziennie. Prestilol® 5 mg/5 mg można stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min.

Prestilol® 5 mg/10 mg oraz Prestilol® 10 mg/5 mg: pacjentom z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min zalecana dawka dzienna leku Prestilol® 5 mg/10 mg to połowa tabletki, a leku Prestilol® 10 mg/5 mg – jedna tabletka. Prestilol® 5 mg/10 mg oraz Prestilol® 10 mg/5 mg nie są odpowiednie do stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min (niewydolność nerek stopnia umiarkowanego i ciężkiego). Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika.

Prestilol® 10 mg/10 mg nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika.

Naruszenie funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Stosowanie leku Prestilol® jest możliwe z uwzględnieniem czynności nerek.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Prestilol® u dzieci (do 18. roku życia). Brak danych. Dlatego stosowanie leku u dzieci (do 18. roku życia) jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Prestilol®.

Bisoprolol

Objawy. Zazwyczaj najczęstszymi objawami przedawkowania leków beta-blokujących są bradykardia, nadciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca oraz hipoglikemia. Obecnie znanych jest kilka przypadków przedawkowania bisoprololu (maksymalna dawka – 2000 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i/lub chorobą wieńcową, z rozwojem bradykardii i/lub hipotensji; wszyscy pacjenci wyzdrowieli. Istnieje duża zmienność indywidualnej wrażliwości na pojedynczą wysoką dawkę bisoprololu; pacjenci z niewydolnością serca są najprawdopodobniej szczególnie wrażliwi.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie bisoprololem i rozpocząć leczenie wspierające i objawowe. Ograniczona liczba danych wskazuje, że bisoprolol trudno poddaje się dializie. Ze względu na oczekiwane działanie farmakologiczne oraz zalecenia dla innych leków beta-blokujących należy rozważyć poniższe ogólne środki postępowania, które są klinicznie uzasadnione.

Bradikardia. Podaj atropinę dożylnie. Jeśli odpowiedź na podanie leku jest niewystarczająca, ostrożnie podaj izoprenaline lub inny lek o działaniu pozytywnie chronotropowym. W niektórych przypadkach może być konieczne założenie sztucznego stymulatora serca.

Hipotensja tętnicza. Podaj dożylnie płyny oraz leki zwężające naczynia. Dożywne podanie glukagonu może być pomocne.

Blokada przedsionkowo-komorowa (II lub III stopnia). Należy dokładnie monitorować stan pacjenta oraz w infuzji podać izoprenaline lub zastosować sztuczny stymulator serca.

Ostre pogorszenie niewydolności serca. Podaj dożylnie diuretyki, leki inotropowe lub leki rozszerzające naczynia.

Skurcz oskrzeli. Przeprowadź terapię rozszerzającą oskrzela, np. podaj izoprenaline, β2-sympatomymetyki i/lub aminofile.

Hipoglikemia. Podaj glukozę dożylnie.

Perindopryl

Objawy. Informacje o przedawkowaniu perindoprylu są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są hipotensja tętnicza, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Leczenie. W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %). W razie wystąpienia hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończyniami dolnymi. Jeśli to możliwe, należy rozważyć wskazanie do infuzji angiotensyny I lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Należy prowadzić ciągły monitoring podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania bisoprololu to: ból głowy, zawroty głowy, nasilenie niewydolności serca, hipotensja, uczucie zimna w kończynach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, astenia i zmęczenie.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych z perindoprylem to: ból głowy, zawroty głowy, zawroty głowy (wiry), parestezje, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku (dysgezja), wzdryganie, wysypka, swędzenie, skurcze mięśniowe i astenia.

Podczas badań klinicznych oraz/lub obserwacji po wprowadzeniu na rynek bisoprololu lub perindoprylu stosowanych oddzielnie zgłaszano poniższe efekty uboczne, które sklasyfikowano według klas układów narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje. Rinitis: bisoprolol – rzadko, perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego. Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH): perindopryl – rzadko.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego. Eozynofilia: perindopryl – rzadko*; agranulocytoza: perindopryl – bardzo rzadko; pancytopenia: perindopryl – bardzo rzadko; leukopenia: perindopryl – bardzo rzadko; neutropenia: perindopryl – bardzo rzadko; trombocytopenia: perindopryl – bardzo rzadko; anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6-FD: perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia wymiany substancji. Hipoglikemia: perindopryl – rzadko*; hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu substancji czynnej: perindopryl – rzadko*; hiponatremia: perindopryl – rzadko*.

Zaburzenia ze strony psychiki. Zmiany nastroju: perindopryl – rzadko; zaburzenia snu: bisoprolol – rzadko, perindopryl – rzadko; depresja: perindopryl – rzadko*; bisoprolol – rzadko; koszmary sennne, halucynacje: bisoprolol – rzadko; dezorientacja: perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Ból głowy**: bisoprolol – często, perindopryl – często; zawroty głowy**: bisoprolol – często, perindopryl – często; zawroty głowy: perindopryl – często; zaburzenia smaku (dysgezja): perindopryl – często; parestezje: perindopryl – często; senność: perindopryl – rzadko*; omdlenia: bisoprolol – rzadko, perindopryl – rzadko*.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Zaburzenia wzroku: perindopryl – często; zmniejszone łzawienie (należy wziąć pod uwagę przy noszeniu soczewek kontaktowych): bisoprolol – rzadko; zapalenie spojówek: bisoprolol – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi. Szum w uszach: perindopryl – często; zaburzenia słuchu: bisoprolol – rzadko.

Zaburzenia ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl – rzadko*; tachykardia: perindopryl – rzadko*; bradykardia: bisoprolol – bardzo często; nasilenie niewydolności serca: bisoprolol – często; zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego: bisoprolol – rzadko; arytmia: perindopryl – bardzo rzadko; dławica piersiowa: perindopryl – bardzo rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem: perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Hipotensja i związane z nią objawy: bisoprolol – często, perindopryl – często; uczucie zimna lub drętwienia kończyn: bisoprolol – często; hipotensja ortostatyczna: bisoprolol – rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl – rzadko*; napoty ciepła: perindopryl – rzadko*; udar, być może w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem: perindopryl – bardzo rzadko; zespół Raynauda: perindopryl – częstość nieznana.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia. Kaszel: perindopryl – często; duszność: perindopryl – często; skurcz oskrzeli: bisoprolol – rzadko, perindopryl – rzadko; eozynofilowe zapalenie płuc: perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: bisoprolol – często, perindopryl – często; zaparcia: bisoprolol – często, perindopryl – często; biegunka: bisoprolol – często, perindopryl – często; nudności: bisoprolol – często, perindopryl – często; wymioty: bisoprolol – często, perindopryl – często; wzdryganie: perindopryl – często; suchość w ustach: perindopryl – rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Zapalenie wątroby cytolityczne lub cholesteryczne: bisoprolol – rzadko, perindopryl – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Wysypka: perindopryl – często; swędzenie: perindopryl – często; obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szpary głosowej i/lub krtani: perindopryl – rzadko; pokrzywka: perindopryl – rzadko; reakcje fotouczulenia: perindopryl – rzadko*; pemfigoid: perindopryl – rzadko*; hiperhidroza: perindopryl – rzadko; reakcje nadwrażliwości (swędzenie, zaczerwienienie, wysypka i obrzęk naczynioruchowy): bisoprolol – rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl – rzadko*; rumień wielopostaciowy: perindopryl – bardzo rzadko; łysienie: bisoprolol – bardzo rzadko; leki blokujące receptory β mogą powodować lub nasilać łuszczycę, wywoływać wysypki łuszczycowe: bisoprolol – bardzo rzadko.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśniowe: bisoprolol – rzadko, perindopryl – często; osłabienie mięśni: bisoprolol – rzadko; ból stawów: perindopryl – rzadko*; ból mięśni: perindopryl – rzadko*.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych. Niewydolność nerek: perindopryl – rzadko; ostra niewydolność nerek: perindopryl – rzadko; anuria/oliguria: perindopryl – rzadko*.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erektilna: bisoprolol – rzadko, perindopryl – rzadko.

Zaburzenia ogólne. Astenia: bisoprolol – często, perindopryl – często; zmęczenie: bisoprolol – często; ból w klatce piersiowej: perindopryl – rzadko*; niedyspozycja: perindopryl – rzadko*; obrzęk obwodowy: perindopryl – rzadko*; hipertermia: perindopryl – rzadko*.

Badania. Podwyższenie stężenia mocznika we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych: bisoprolol – rzadko, perindopryl – rzadko; podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi: perindopryl – rzadko; podwyższenie stężenia trójglicerydów: bisoprolol – rzadko; obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl – bardzo rzadko.

Zranienia, zatrucia i powikłania związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl – rzadko*.

* Częstość występowania efektów ubocznych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych obliczono na podstawie danych z badań klinicznych.

** Takie objawy występują szczególnie na początku leczenia. Ogólnie są słabo wyrażone i często ustępują w ciągu 1–2 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

30 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Prestilol® 5 mg/5 mg: po 10, 30 lub 100 tabletek w pojemniku na tabletki; po 1 pojemniku na tabletki w pudełku z tektury pakowej.

Prestilol® 5 mg/10 mg, Prestilol® 10 mg/5 mg, Prestilol® 10 mg/10 mg: po 30 lub 100 tabletek w pojemniku na tabletki; po 1 pojemniku na tabletki w pudełku z tektury pakowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlandia / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Wnioskodawca.

Les Laboratoires Servier.

Miejsce pochodzenia wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francja / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

W przypadku pytań należy kontaktować się z spółką Serwier Ukraina Sp. z o.o. pod numerem telefonu (044) 490 3441.