Pomalidomid-Vista

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Pomalidomid-Vista (Pomalidomide-Vista)

Skład:

substancja czynna: pomalidomid;

1 kapsułka zawiera 2 mg, 3 mg lub 4 mg pomalidomidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, maltodekstryna, stearylofumaran sodu, twarde kapsułki żelatynowe (żelatyna, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), indygotyn (E 132), erytrozyna (E 127).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne fizykochemiczne właściwości:

2 mg: twarde kapsułki żelatynowe, ciało kapsułki pomarańczowe, czapka – czerwona. Na środku ciała kapsułki naniesiono białe oznaczenie «PLM 2». Rozmiar kapsułki 2.

3 mg: twarde kapsułki żelatynowe, ciało kapsułki błękitne, czapka – czerwona. Na środku ciała kapsułki naniesiono białe oznaczenie «PLM 3». Rozmiar kapsułki 2.

4 mg: twarde kapsułki żelatynowe, ciało kapsułki ciemnoniebieskie, czapka – czerwona. Na środku ciała kapsułki naniesiono białe oznaczenie «PLM 4». Rozmiar kapsułki 2.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne.

Kod ATX L04A X06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pomalidomid wykazuje bezpośrednią działanie przeciwmielomowe, przeciwnowotworowe oraz immunomodulujące i hamuje wzrost komórek szpiku, które wspomagają rozwój komórek szpiczaka mnogiego. W szczególności pomalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoetycznych. Ponadto pomalidomid hamuje proliferację komórek szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid oraz działa synergistycznie z dexametazonem zarówno w komórkach wrażliwych na lenalidomid, jak i opornych, indukując apoptozę komórek nowotworowych. Pomalidomid wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T i komórki NK (naturalne komórki zabójcze) oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid hamuje również angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonka.

Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem (CRBN), które jest częścią kompleksu ligazy E3, zawierającego białko wiążące uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) (DDB1), Culina 4 (CUL4) oraz regulatora Culina-1 (Roc1) i może hamować autoubikwitynację CRBN w kompleksie. Ligazy E3 ubikwityny odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych i mogą częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane podczas leczenia pomalidomidem. W warunkach in vitro obecność pomalidomidu wpływa na ubikwitynację i dalszą degradację białek substratowych Aiolos i Ikaros, co prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego i immunomodulującego. Terapia in vivo pomalidomidem prowadziła do obniżenia poziomu Aiolos u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim opornym na lenalidomid.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Pomalidomid jest wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym między 2 a 3 godziną po podaniu, co najmniej 73% dawki jest wchłaniane po jednorazowym doustnym podaniu. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) pomalidomidu wzrasta w sposób w przybliżeniu liniowy i proporcjonalny do dawki. Po wielokrotnym podaniu pomalidomid wykazuje współczynnik akumulacji od 27 do 31% w odniesieniu do AUC.

Jednoczesne podanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii spowalnia szybkość wchłaniania, zmniejszając średnie stężenie Cmax w osoczu o około 27%, ale ma minimalny wpływ na ogólny stopień wchłaniania, powodując jedynie 8% spadek średniego wpływu systemowego. Dlatego pomalidomid można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Pomalidomid charakteryzuje się średnią objętością rozkładu (Vd/F) w zakresie od 62 do 138 l w stanie stacjonarnym. Pomalidomid rozkłada się w płynie nasieni zdrowych ochotników w stężeniu około 67% stężenia osocza po 4 godzinach od podania dawki (przybliżona wartość Tmax) po 4 dniach jednorazowego podania 2 mg. Wiązanie enancjomerów pomalidomidu in vitro z białkami osocza ludzkiego wynosi od 12% do 44% i nie zależy od stężenia.

Metabolizm

Pomalidomid jest głównym składnikiem krążącym (około 70% radioaktywności osocza) in vivo u zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazową doustną dawkę [14C]-pomalidomidu (2 mg). Nie wykryto żadnych metabolitów w osoczu w stężeniu >10% w stosunku do pierwotnej lub całkowitej radioaktywności.

Główne drogi metaboliczne radioaktywności wydalanej to hydroksylacja z późniejszą glukuronidacją lub hydrolizą. In vitro CYP1A2 i CYP3A4 zostały określone jako główne enzymy biorące udział w CYP-zależnej hydroksylacji pomalidomidu, z dodatkowym niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Jednoczesne podanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepiną nie miało klinicznego wpływu na efekty pomalidomidu. Jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP1A2 fawoksyminy z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [od 91% do 124%] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na zmiany metabolizmu, jednoczesne podanie fawoksyminy i pomalidomidu zwiększyło średnią koncentrację pomalidomidu we krwi o 125% z 90% przedziałem ufności [od 98% do 157%] w porównaniu z samym pomalidomidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fawoksymina) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Stosowanie pomalidomidu u pacjentów palących ma klinicznie istotny wpływ na stężenie pomalidomidu we krwi w porównaniu z wpływem pomalidomidu u pacjentów niepalących, ponieważ tytoń, jak wiadomo, indukuje izoenzymy CYP1A2.

Na podstawie danych in vitro pomalidomid nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P-450 i nie hamuje żadnych transporterów leków, które zostały zbadane. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji leków, gdy pomalidomid stosowany jest jednocześnie z substratami tej drogi metabolizmu.

Wydalanie

Średni okres półtrwania pomalidomidu wynosi około 9,5 godziny u zdrowych pacjentów i około 7,5 godziny u pacjentów z szpiczakiem mnogim. Średni całkowity klirens pomalidomidu (CL/F) wynosi około 7–10 l/godz.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdrowym ochotnikom około 73% i 15% dawki wydala się odpowiednio z moczem i kałem, około 2% i 8% dawki radioaktywnego węgla wydala się w postaci pomalidomidu z moczem i kałem odpowiednio.

Przed wydaleniem pomalidomid jest intensywnie metabolizowany, przy czym metabolity wydalane są głównie z moczem. Trzy metabolity dominujące w moczu (powstające przez hydrolizę lub hydroksylację z późniejszą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23%, 17% i 12% dawki.

Na metabolity zależne od CYP przypada około 43% całkowitej wydanej dawki, podczas gdy niezależne od CYP metabolity hydrolizowane stanowią 25%, a wydalanie niezmienionego pomalidomidu wynosi 10% (2% z moczem i 8% z kałem).

Farmakokinetyka w określonych populacjach.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem modelu dwukomorowego, zdrowi uczestnicy i pacjenci z szpiczakiem mnogim mieli porównywalny pozorny klirens (CL/F) i pozorny objętość rozkładu centralnego (V2/F). W tkankach obwodowych pomalidomid był głównie gromadzony w guzach z pozornym klirens rozkładu obwodowego (Q/F) i pozorną objętością rozkładu obwodowego (V3/F) odpowiednio 3,7 i 8 razy większą niż u zdrowych uczestników.

Populacja pediatryczna

Po podaniu jednorazowej doustnej dawki pomalidomidu dzieciom i młodym dorosłym z nawracającym lub postępującym pierwotnym nowotworem mózgu, mediana Tmax wynosiła 2–4 godziny po podaniu dawki i odpowiadała średnim geometrycznym wartościom Cmax (CV%) 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) i 104 (18,3%) ng/ml przy dawkach 1,9, 2,6 i 3,4 mg/m² odpowiednio. AUC0-24 i AUC0-inf wykazywały podobne trendy, ogólna ekspozycja wynosiła około 700–800 godz • ng/ml przy dwóch niższych dawkach i około 1200 godz • ng/ml przy dawce wysokiej. Szacowany okres półtrwania wynosił około 5–7 godzin.

Nie zaobserwowano wyraźnych trendów związanych z podziałem według wieku i stosowaniem steroidów przy minimalnej różnicy topologicznej (MTD).

Ogólnie dane wskazują, że AUC wzrastało niemal proporcjonalnie do wzrostu dawki pomalidomidu, podczas gdy wzrost Cmax był zazwyczaj mniej proporcjonalny.

Farmakokinetykę pomalidomidu po doustnym przyjęciu w dawkach od 1,9 mg/m²/dobę do 3,4 mg/m²/dobę określono u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w kompleksowej analizie badań fazy 1 i fazy 2 u dzieci z nawracającymi lub postępującymi nowotworami mózgu. Profile stężenia i czasu pomalidomidu zostały adekwatnie opisane za pomocą modelu farmakokinetycznego jednokomorowego z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu. Pomalidomid wykazywał liniowy i niezależny od czasu model farmakokinetyczny z umiarkowaną zmiennością. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 l/godz, 43,0 l, 1,45 godz i 0,454 godz. Okres półtrwania końcowego pomalidomidu wyniósł 7,33 godziny. Z wyjątkiem powierzchni ciała (BSA), żadna z badanych kowariacji, w tym wiek i płeć, nie wpływała na farmakokinetykę pomalidomidu. Chociaż BSA została uznana za istotną statystycznie kowariację dla CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ BSA na parametry wpływu nie był uważany za klinicznie istotny.

Ogólnie nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomalidomidu między dziećmi a dorosłymi.

Pacjenci starsi.

Na podstawie analiz farmakokinetyki u zdrowych ochotników i pacjentów z szpiczakiem mnogim nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (19–83 lata) na klirens pomalidomidu. W badaniach klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów starszych (>65 lat) stosujących pomalidomid.

Niewydolność nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie były istotnie wpływane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (określonymi klirens kreatyniny lub oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR]) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl ≥60 ml/min). Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wynosiła 98,2% z 90% przedziałem ufności [77,4% do 120,6%] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wynosiła 100,2% z 90% przedziałem ufności [79,7% do 127,0%] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie wymagających dializy (CrCl <30 lub eGFR <30 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana ekspozycja AUC pomalidomidu wzrosła o 35,8% z 90% przedziałem ufności [7,5% do 70,0%] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagających dializy (CrCl <30 ml/min wymagających dializy) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie zmiany ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup niewydolności nerek nie są na tyle duże, aby wymagały dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Parametry farmakokinetyczne ulegały umiarkowanej zmianie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (określonymi kryteriami Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średnia ekspozycja pomalidomidu wzrosła o 51% z 90% przedziałem ufności [od 9% do 110%] u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 58% z 90% przedziałem ufności [13% do 119%] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 72% z 90% przedziałem ufności [od 24% do 138%] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Średnie zwiększenie ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup nie powodowało zaburzeń na tyle dużych, aby wymagały korekty harmonogramu lub dawki leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą lenalidomid.

Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym i opornym szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przeszli co najmniej dwie linie leczenia lenalidomidem i bortezomibem oraz u których stwierdzono postęp choroby podczas ostatniej terapii.

Przeciwwskazania.

• Ciąża.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie spełniają wszystkich warunków Programu zapobiegania ciąży.
• Pacjenci mężczyźni, którzy nie są w stanie stosować wymaganych środków antykoncepcyjnych.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Specjalne środki ostrożności.

Nie należy otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku pomalidomidu z skórą lub błonami śluzowymi należy je natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. Osoby pracujące zawodowo w opiece zdrowotnej i personel obsługujący lek powinni nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blisterem lub kapsułką. Po zakończeniu pracy z pomalidomidem należy ostrożnie zdejmować rękawiczki, aby uniknąć zanieczyszczenia skóry, umieścić je w szczelnym plastikowym worku polietylenowym i usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Następnie należy dokładnie umyć ręce wodą z mydłem.

Kobiety w ciąży lub podejrzewające możliwość zajścia w ciążę nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami pomalidomidu (patrz sekcja Szczególne wskazówki dotyczące stosowania).

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji.

Wpływ pomalidomidu na inne leki

Oczekuje się, że pomalidomid nie wywoła klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami poprzez hamowanie lub indukcję cytochromu P450 lub hamowanie transporterów podczas jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów lub transporterów. Potencjał interakcji lek-lek, w tym potencjalny wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, nie był klinicznie oceniany.

Wpływ innych leków na pomalidomid

Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Pomalidomid jest również substratem białka P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp, ketokonazolem, lub silnym induktorem CYP3A4/5, karbamazepinem, nie miało klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidomidu. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP1A2, fluwoksaminy, z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107 % z 90 % CI [od 91 % do 124 %] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, fluwoksamina i pomalidomid były stosowane jednoczesne, co spowodowało wzrost średniego stężenia pomalidomidu we krwi o 125 % z 90 % CI [od 98 % do 157 %] w porównaniu z samym pomalidomidem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50 %.

Dexametazon

Wielokrotne jednoczesne podawanie dawek pomalidomidu do 4 mg razem z dexametazonem w dawce od 20 do 40 mg (uważanego za słaby lub umiarkowany induktor kilku enzymów CYP, w tym CYP3A) pacjentom ze szpiczakiem mnogim nie wpłynęło na farmakokinetykę pomalidomidu w porównaniu z podawaniem samego pomalidomidu.

Wpływ dexametazonu na wafarynę jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie stężenia wafaryny we krwi.

Informacje dotyczące innych leków stosowanych w kombinacji z Pomalidomidem-Vista znajdują się w odpowiednich instrukcjach do leku.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Teratogenność

Pomalidomid-Vista nie powinien być stosowany w czasie ciąży, ponieważ wykazuje działanie teratogenne. Pomalidomid-Vista jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym u ludzi, który powoduje ciężkie wady wrodzone. Ustalono, że pomalidomid-Vista wykazuje działanie teratogenne podczas podawania w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików.

Warunki Programu Zapobiegania Ciąży muszą być spełnione dla wszystkich pacjentów, jeśli nie ma wiarygodnych dowodów na to, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kryteria dla kobiet bez potencjału rozrodczego:

Kobiety lub partnerzy mężczyzn są uznawane za osoby bez potencjału rozrodczego, jeśli spełniają co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalna amenoreja przez ≥1 rok (amenoreja po leczeniu nowotworu lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza wieku rozrodczego).
• Przedwczesne wygaszenie funkcji jajników potwierdzone przez specjalistę ginekologa.
• Poprzednia dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia.
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacje

Zastosowanie pomalidomidu-Vista jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostaną spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego dla nienarodzonego dziecka.
• Kobieta rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii.
• Nawet jeśli kobieta w wieku rozrodczym ma amenoreję, należy przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Kobieta została poinformowana i rozumie możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność szybkiej konsultacji w przypadku ryzyka zajścia w ciążę.
• Kobieta rozumie konieczność jak najszybszego rozpoczęcia leczenia zaraz po otrzymaniu recepty na pomalidomid-Vista po negatywnym teście na ciążę.
• Kobieta rozumie konieczność i wyraża zgodę na wykonywanie testów na ciążę co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów.
• Kobieta uznaje, że rozumie zagrożenie i konieczność środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem pomalidomidu-Vista.

Lekarz przepisujący leczenie musi zapewnić, że kobiety w wieku rozrodczym spełniają następujące warunki:

• Pacjentka spełnia warunki Programu Zapobiegania Ciąży, w tym potwierdza, że ma wystarczający poziom świadomości konieczności tych działań.
• Pacjentka akceptuje powyższe warunki.

U mężczyzn przyjmujących pomalidomid-Vista dane farmakokinetyczne wykazały, że lek przechodzi do nasienia podczas leczenia. Jako środek ostrożności, a także z uwagi na grupy populacyjne z potencjalnie dłuższym okresem eliminacji leku z powodu zaburzeń funkcji wątroby, wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalidomid-Vista powinni spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna rozumie oczekiwane ryzyko teratogenne wynikające z aktywności seksualnej dla ciężarnej kobiety lub kobiety w wieku rozrodczym.
• Mężczyzna rozumie konieczność stosowania prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, przez cały okres leczenia, w czasie przerw w terapii oraz przez 7 dni po przerwaniu lub zakończeniu terapii. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii, którzy powinni stosować prezerwatywę, jeśli mają kontakt seksualny z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, ponieważ nasienie nadal może zawierać pomalidomid-Vista pomimo braku plemników.
• Mężczyzna rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania przez niego pomalidomidu-Vista lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu-Vista, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego, a także zaleca się skierowanie partnerki do specjalisty lub lekarza z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i porad.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w czasie terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii pomalidomidem-Vista, nawet w przypadku przerwania dawki, chyba że pacjentka potwierdzi całkowite i trwałe powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Jeśli nie stosuje się skutecznej antykoncepcji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego wykwalifikowanego pracownika medycznego w celu konsultacji w zakresie środków zapobiegających zajściu w ciążę, aby rozpocząć antykoncepcję. Przykłady skutecznych metod antykoncepcji:

• Implant.
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel.
• Wstrzyknięcie acetatu medroksyprogesteronu.
• Sterylizacja jajowodów.
• Stosunek seksualny tylko z partnerem, u którego wykonano wazektomię; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia.
• Tabletki hamujące owulację z progesteronem (np. desogestrel).

Z powodu zwiększonego ryzyka zatorowości żylnej u pacjentów z mnierpią mięsakiem szpiku, którzy przyjmują pomalidomid-Vista i dexametazon, nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje kombinowaną antykoncepcję doustną, należy przejść na jedną z powyższych skutecznych metod. Ryzyko zatorowości żylnej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność sterydów antykoncepcyjnych może być obniżona podczas przyjmowania leku w połączeniu z dexametazonem.

Implanty i wewnątrzmaciczne systemy uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz podczas nieregularnych krwawień pochwy. Należy rozważyć stosowanie antybiotyków profilaktycznych u pacjentów z neutropenią. Nie zaleca się stosowania wewnątrzmaciczych systemów uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz utraty krwi podczas menstruacji, co może zagrozić pacjentom z ciężką neutropenią lub wyraźną trombocytopenią.

Diagnostyka ciąży

Zgodnie z lokalną praktyką, kobiety w wieku rozrodczym, jak określono powyżej, powinny poddać się lekarskim testom potwierdzającym ciążę o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują całkowite i trwałe powstrzymanie się od stosunków seksualnych. W idealnym przypadku diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbyć się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu-Vista kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test na ciążę pod nadzorem lekarza powinien być przeprowadzony podczas konsultacji, gdy przepisywany jest pomalidomid-Vista, lub w ciągu 3 dni przed wizytą, po tym jak pacjentka stosowała skuteczne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 4 tygodnie. Test powinien potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem-Vista.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test na ciążę pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji. Test na ciążę należy przeprowadzić w dniu wizyty u lekarza lub w ciągu 3 dni przed wizytą.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentów należy poinstruować, że nie wolno przekazywać tego leku innym osobom oraz że należy zwrócić nieużywane kapsułki swojemu farmaceucie po zakończeniu leczenia.

Pacjenci przyjmujący pomalidomid-Vista nie powinni być dawcami krwi, nasienia lub plemników w czasie leczenia (w tym w czasie przerw w dawkowaniu) oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii pomalidomidem-Vista.

Powikłania hematologiczne

Najczęściej obserwowaną reakcją hematologiczną u pacjentów jest neutropenia, powikłanie 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym mnierpią mięsakiem szpiku, po której następuje anemia i trombocytopenia. Pacjentów należy kontrolować pod kątem występowania hematologicznych działań niepożądanych, szczególnie neutropenii. Pacjentów należy również uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia epizodów gorączki. Lekarze powinni obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia krwawień, w tym krwawień z nosa, szczególnie podczas stosowania leków współistniejących, które zwiększają ryzyko krwawień. Pełny obraz krwi należy wykonywać na początku terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii, a następnie co miesiąc. Może być konieczna zmiana dawki. Pacjentom może być potrzebna terapia wspomagająca przy użyciu produktów krwi i/lub czynników wzrostu.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących pomalidomid-Vista w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub w połączeniu z dexametazonem może dojść do zatorowości żylnej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz powikłań tętniczych (zawał mięśnia sercowego i zaburzenia krążenia mózgowego). Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka zatorowości żylnej, w tym z wcześniejszym zakrzepem, powinni być poddawani dokładnej kontroli. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich możliwych do usunięcia czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni być czujni pod kątem objawów i objawów zatorowości żylnej. Pacjenci powinni szukać pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Zaleca się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej (jeśli nie jest przeciwwskazana) (np. kwas acetylosalicylowy, warfaryna, heparyna lub klopidogrel), szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych. Decyzja o podjęciu środków zapobiegawczych powinna być podjęta po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka dla pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali profilaktycznie kwas acetylosalicylowy lub alternatywną terapię przeciwzakrzepową. Stosowanie środków erytropoetycznych wiąże się z ryzykiem powikłań zakrzepowych, w tym zatorowości. Dlatego środki erytropoetyczne, jak również inne środki, które mogą zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy stosować ostrożnie.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki hipotyreozę. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stany współistniejące wpływające na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pomalidomidem-Vista.

Neuropatia obwodowa

Pacjenci z przebiegiem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych pomalidomidu-Vista. Należy zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu terapii pomalidomidem-Vista tym pacjentom.

Ciężka niewydolność serca

Pacjenci z istotną niewydolnością serca (niewydolność serca III lub IV stopnia według klasyfikacji New York Heart Association; zawał serca w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania; niestabilna lub źle kontrolowana choroba wieńcowa) byli wykluczeni z badań klinicznych terapii pomalidomidem-Vista. Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, obrzęk płuc i migotanie przedsionków, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub czynnikami ryzyka serca. Należy zachować odpowiednią ostrożność przy przepisywaniu pomalidomidu-Vista tym pacjentom, w tym okresową kontrolę objawów i objawów układu sercowo-naczyniowego.

Zespół lizy nowotworu

Pacjenci z największym ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworu to pacjenci z dużym obciążeniem nowotworowym przed rozpoczęciem leczenia. W takim przypadku należy dokładnie obserwować pacjentów i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w przypadku wystąpienia ryzyka.

Inny pierwotny nowotwór złośliwy

Zgłaszano wystąpienie innych pierwotnych nowotworów złośliwych, takich jak niemelanomowy rak skóry, u pacjentów otrzymujących pomalidomid-Vista. Lekarze powinni dokładnie obserwować pacjentów przed i w czasie leczenia, stosując standardowe badania w celu wykrycia nowotworów złośliwych pod kątem innych pierwotnych nowotworów złośliwych oraz rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zarejestrowano przypadek obrzęku naczynioruchowego i ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi po stosowaniu pomalidomidu-Vista. Pacjenci powinni być poinformowani przez swojego lekarza o objawach i objawach tych reakcji oraz o tym, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stosowanie pomalidomidu-Vista należy przerwać w przypadku wystąpienia wysypki egfoliatywnej lub pęcherzykowej lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolizu lub reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi. Nie należy wznawiać terapii po ustąpieniu reakcji. Pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Takie pacjenci mają wysokie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i nie powinni przyjmować pomalidomidu-Vista. W przypadku wystąpienia wysypki 2–3 stopnia należy rozważyć odstawienie leku. Stosowanie pomalidomidu-Vista należy trwale przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Zawroty głowy i dezorientacja

Po zastosowaniu pomalidomidu-Vista zarejestrowano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub dezorientacja mogą stanowić problem, oraz nie stosować innych leków, które mogą powodować zawroty głowy lub dezorientację, bez konsultacji z lekarzem.

Choroba śródmiąższowa płuc (ILD)

Po zastosowaniu pomalidomidu-Vista zarejestrowano przypadki ILD i powiązane przypadki, w tym zapalenie płuc. Należy przeprowadzić dokładną ocenę pacjentów z ostrym początkiem lub nieuzasadnionym pogorszeniem objawów choroby płuc w celu wykluczenia ILD. Terapię pomalidomidem-Vista należy przerwać na czas badania tych objawów, a jeśli ILD zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Terapię pomalidomidem-Vista należy wznowić dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów przyjmujących pomalidomid-Vista obserwowano znaczący wzrost stężenia alaninoaminotransferazy (ALT) i bilirubiny. Zgłaszano również przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, które wymagało przerwania terapii pomalidomidem-Vista. Zaleca się ciągłe monitorowanie wskaźników klinicznych funkcji wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i po zakończeniu terapii.

Infekcje

Rzadko zgłaszano nawrót zapalenia wątroby B po terapii pomalidomidem-Vista w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków spowodowały ostre niewydolność wątroby, co wymagało przerwania terapii pomalidomidem-Vista. Należy ustalić obecność wirusa zapalenia wątroby B przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem-Vista. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na zakażenie HIV zaleca się konsultację z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pomalidomidu-Vista w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej mieli wirusa zapalenia wątroby B, w tym pacjentów z dodatnim wynikiem testu na anty-HBc, ale z negatywnym HBsAg. Ci pacjenci powinni być kontrolowani pod kątem objawów i objawów aktywnej formy HBV przez cały okres terapii.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii, w tym przypadki śmiertelne, po stosowaniu pomalidomidu-Vista. Zgłaszano przypadki PML, które wystąpiły od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem-Vista. Zazwyczaj rejestrowano przypadki PML u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub poprzednie leczenie inną immunosupresyjną chemioterapią. Lekarze powinni regularnie obserwować pacjentów i rozważyć PML w różnicowaniu diagnostycznym u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC (JCV) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania, może być konieczna dodatkowa obserwacja i ocena.

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze dawkowanie, dopóki PML nie zostanie wykluczone. Jeśli PML zostanie potwierdzone, pomalidomid-Vista należy trwale przerwać.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można go uznać za lek pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie terapii pomalidomidem-Vista, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub z doświadczeniem w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i porad. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę od mężczyzny przyjmującego pomalidomid-Vista, zaleca się skierowanie pacjentki do lekarza specjalizującego się lub z doświadczeniem w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i porad. Pomalidomid-Vista przenika do nasienia człowieka. Jako środek ostrożności wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalidomid-Vista powinni stosować prezerwatywę przez cały okres leczenia, w czasie przerw w dawkowaniu oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje innych środków antykoncepcji.

Ciąża

Oczekuje się teratogennego działania pomalidomidu-Vista na organizm człowieka. Pomalidomid-Vista jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie warunki zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych potwierdzających przenikanie leku do mleka matki. Pomalidomid-Vista wykryto w mleku karmiących szczurów po jego podaniu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych pomalidomidu-Vista u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub terapii lekiem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Ustalono, że pomalidomid-Vista negatywnie wpływa na płodność i wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid-Vista przenikał przez łożysko i był wykrywany we krwi płodu po podaniu ciężarnym królikom.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pomalidomid-Vista ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatycznymi systemami. Po zastosowaniu pomalidomidu-Vista zgłaszano przypadki wystąpienia zmęczenia, zahamowania poziomu świadomości, dezorientacji i zawrotów głowy. Jeśli podczas stosowania terapii pomalidomidem-Vista wystąpią wymienione działania niepożądane, pacjentów należy poinstruować, aby nie prowadzili pojazdów, nie pracowali z innymi automatycznymi systemami ani nie wykonywali zadań niebezpiecznych w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Stosowanie określonej dawki kontynuuje się lub zmienia na podstawie wyników klinicznych i laboratoryjnych.

Terapia kombinowana

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Zalecana dawka początkowa pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie raz dziennie w dniach od 1. do 14. cyklu powtarzanego co 21 dni.

Pomalidomid stosuje się w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (patrz Tabela 1). Początkowa dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m², podawana dożylnie lub podskórnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 20 mg doustnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksyczności.

Tabela 1

Zalecany schemat dawkowania leku Pomalidomid-Vista w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

*Dla pacjentów >75 lat. zob. Grupy specjalne populacji.

Zmiana dawki lub przerwanie stosowania pomalidomidu

Aby rozpocząć nowy cykl pomalidomidu, liczba neutrofili musi wynosić > 1 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi musi wynosić > 50 x 10⁹/l.

Wskazówki dotyczące wstrzymania terapii lub zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem podano w tabeli 2, a poziomy dawek określono w tabeli 3.

Tabela 2

Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexamethasonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexamethasonem.

*W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

**AKN – absolutna liczba neutrofili.

***ZAK – ogólny kliniczny analiz krwi.

Tabela 3

Redukcja dawki pomalidomidu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem.

Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy przerwać stosowanie leku.

Silne inhibitory CYP1A2

Jeśli silne inhibitory CYP1A2, takie jak ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina, są stosowane razem z pomalidomidem, dawkę pomalidomidu należy zmniejszyć o 50 %.
Zmiana dawki lub przerwanie stosowania bortezomibu

W celu uzyskania instrukcji dotyczących tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki bortezomibu lekarze powinni skonsultować odpowiednią instrukcję do leku zawierającego jako substancję czynną bortezomib.

Zmiana dawki lub przerwanie stosowania dexametazonu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki dexametazonu przedstawiono w tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzja o tymczasowym przerwaniu terapii lub przywróceniu dawki leku podejmowana jest przez lekarza zgodnie z odpowiednią instrukcją do leku.

Tabela 4

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania dexametazonu

Jeśli odzyskanie po toksycznym skutku trwa dłużej niż 14 dni, dawkę deksametazonu przywraca się na jeden poziom niższy niż poprzednia dawka.

Tabela 5

Redukcja dawki deksametazonu

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 8 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 4 mg w wieku >75 lat.

W przypadku odstawienia któregokolwiek ze składników schematu leczenia, dalsze stosowanie pozostałych leków określa lekarz.

• Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Zalecana dawka początkowa leku Pomalidomid wynosi 4 mg, podawana doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cyklu, z powtarzaniem cyklu co 28 dni.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1, 8, 15 oraz 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Leczenie pomalidomidem w połączeniu z deksametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksycznych skutków.

Korekta dawki lub zaprzestanie stosowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Zmiana dawki deksametazonu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 4. Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 6. Jednak decyzja o zaprzestaniu lub wznowieniu dawki podejmowana jest przez lekarza zgodnie z obowiązującą instrukcją do stosowania leku.

Tabela 6

Zmniejszenie dawki deksametazonu

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 10 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 8 mg w wieku > 75 lat.

Osobne grupy populacyjne

Pacjenci w wieku podeszłym

Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem. Korekta dawki pomalidomidu nie jest wymagana.

Informacje dotyczące współadministracji bortezomibu z pomalidomidem zawarte są w odpowiednim rozdziale bieżącej ulotki dołączanej do leku.

Dla pacjentów > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi:

• Dawka w cyklach od 1 do 8: 10 mg jednokrotnie dziennie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu.
• Od cyklu 9 włącznie i kolejnych: 10 mg jednokrotnie dziennie w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu.

Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Korekta dawki pomalidomidu nie jest wymagana.

Dla pacjentów > 75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi:

• 20 mg jednokrotnie dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z ogólnym stężeniem bilirubiny w surowicy > 1,5 x GN (górną granicą normy) byli wykluczeni z badań klinicznych. Upośledzenie funkcji wątroby ma niewielki wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu. Nie jest konieczna korekta dawki początkowej pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zgodnie z kryteriami Childa-Pugha. Jednak pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dodatkowo monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszać dawki lub przerywać terapię pomalidomidem.

Niewydolność nerek

Korekta dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana. W dniach, w których pacjenci poddawani są dializie, dawkę pomalidomidu należy przyjmować po zakończeniu hemodializy.

Sposób podania

Doustne.

Twarde kapsułki pomalidomidu należy przyjmować doustnie codziennie o tej samej porze. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej wypić wodą, z posiłkiem lub bez. Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę pomalidomidu w ciągu jednego dnia, należy przyjąć przepisaną dawkę zgodnie z planem następnego dnia. Pacjenci nie powinni zmieniać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki w poprzednich dniach.

Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki w celu jej wyjęcia z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub złamania kapsułki.

Informacje dotyczące innych leków stosowanych w połączeniu z Pomalidomidem-Vista zawarte są w odpowiednich ulotkach dołączanych do leków.

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania pomalidomidu u dzieci poniżej 18. roku życia w przypadku rozpoznania szpiczaka mnogiego.

Poza zarejestrowanymi wskazaniami pomalidomid był badany u dzieci w wieku od 4 do 18 lat z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu, jednak wyniki badań nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego zastosowania przewyższają ryzyka. Dane dostępne obecnie zawarte są w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie pomalidomidu u dzieci w wieku 0–17 lat w przypadku szpiczaka mnogiego.

Przedawkowanie.

Badano stosowanie pomalidomidu w dawce do 50 mg jako dawki pojedynczej u zdrowych ochotników oraz w dawce 10 mg wielokrotnie dziennie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bez stwierdzenia poważnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W trakcie badań ustalono, że pomalidomid jest usuwany podczas hemodializy.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

• Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Najczęściej występujące zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego to: neutropenia (46,8%), trombocytopenia (36,7%) oraz anemia (28,4%). Najczęściej zgłaszano obwodową neuropatię czuciową (47,8%). Najczęstsze reakcje uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwi i chłonnego: neutropenia (41,7%), trombocytopenia (27,3%) oraz anemia (14,0%). Najczęstszą poważną reakcją uboczną, o której zgłaszano, była zapalenie płuc (11,5%). Inne poważne reakcje uboczne obejmowały gorączkę (4,0%), infekcję dróg oddechowych dolnych (2,9%), zatorowość płucną (2,9%), grypę (2,9%) oraz ostre uszkodzenie nerek (2,9%).

• Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano reakcje uboczne ze strony układu krwi i chłonnego, w tym anemię (45,7%), neutropenię (45,3%) oraz trombocytopenię (27%); obserwowano również zaburzenia ogólne i powikłania miejscowe w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (28,3%), gorączka (21%) oraz obrzęk obwodowy (13%); w przypadku infekcji i inwazji występowało zapalenie płuc (10,7%). O obwodowej neuropatii zgłaszano u 12,3% pacjentów, a o przypadkach zakrzepicy żylnej lub embolii (VTE) – u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszane reakcje uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwi i chłonnego, w tym neutropenia (41,7%), anemia (27%) oraz trombocytopenia (20,7%); infekcje i inwazje, w tym zapalenie płuc (9%); obserwowane były również zaburzenia ogólne i powikłania miejscowe w miejscu podania leku, takie jak zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęstszą poważną reakcją uboczną, o której zgłaszano, było zapalenie płuc (9,3%). Inne poważne reakcje uboczne obejmowały febrylne neutropenie (4,0%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz reakcje związane z zatorowością żylną lub embolią (1,7%).

Reakcje uboczne zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem.

Lista reakcji ubocznych w formie tabeli

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-007, 278 pacjentów otrzymywało pomalidomid, bortezomib i dexametazon (ramię Pom+Btz+Dex) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem przedstawiono w tabeli 7 według klasyfikacji układów narządów (SOC), częstości wszystkich reakcji ubocznych oraz reakcji ubocznych stopnia 3 i 4.

Częstość reakcji ubocznych dla terapii skojarzonej Pom + Btz + Dex (każdego rzędu) określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tabela 7
O wszystkich reakcjach ubocznych (PU) zgłoszono w badaniu klinicznym MM-007 u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-003, 302 pacjentów z przebiegiem nawrotowym i oporną szpiczakiem mnogim otrzymywało terapię pomalidomidem w dawce 4 mg podawanym raz dziennie przez 21 dni każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z niską dawką dexametazonu podawanego raz w tygodniu.

Poniżej w tabeli 8 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z dexametazonem według klasyfikacji MedDRA (SOC), częstości wszystkich reakcji niepożądanych oraz reakcji niepożądanych stopnia 3 lub 4.

Częstość występowania reakcji niepożądanych była taka sama jak w grupie pacjentów przyjmujących pomalidomid i dexametazon w badaniu CC-4047-MM-003 (n = 302). W ramach każdej kategorii SOC i grup częstościowych, niepożądane reakcje zostały uporządkowane według malejącej ciężkości. Częstość występowania określa się zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Częste reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniu klinicznym MM-003 u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Oprócz powikłań wymienionych powyżej, wykrytych w ramach głównych badań klinicznych, poniższa tabela 9 została opracowana na podstawie danych uzyskanych w okresie po rejestracji.

Tabela 9

Zgłoszenia regularnych działań niepożądanych występujących w okresie po rejestracji podczas terapii pomalidomidem

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid jest znanym lekiem o działaniu teratogennym u ludzi, powodującym ciężkie wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne podczas podawania w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików. W przypadku stosowania pomalidomidu w czasie ciąży należy spodziewać się działania teratogennego leku u ludzi.

Neutropenia i trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych neutropenia występowała u 46,8 % pacjentów (w tym 41,7 % stopnia 3. lub 4.). Neutropenia nie prowadziła do przerwania terapii pomalidomidem u żadnego pacjenta i najczęściej była niepoważna.

Zgłaszano przypadki neutropenii febrilnej u 3,2–6,7 % pacjentów, z których u 1,8–4,0 % uważano ją za poważną.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych trombocytopenia wystąpiła u 27,0–36,7 % pacjentów. Trombocytopenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 20,7–27,3 % pacjentów, co doprowadziło do przerwania terapii pomalidomidem u 0,7 % pacjentów i była uznawana za poważną u 0,4–1,7 %.

Neutropenia i trombocytopenia występowały najczęściej w pierwszych dwóch cyklach leczenia pomalidomidem (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zakażenie

Zakażenie było najczęstszym niehematologicznym objawem toksycznym.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych zakażenia występowały u 55,0–80,2 % pacjentów (w tym 24,0–30,9 % stopnia 3. lub 4.). Najczęstszymi przejawami zakażeń były infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc. Śmiertelne zakażenia (stopień 5.) wystąpiły u 2,7–4,0 % pacjentów. Zakażenia doprowadziły do przerwania terapii pomalidomidem u 2,0–2,9 % pacjentów.

Tromboembolia

Profilaktyka kwasem acetylosalicylowym (oraz innymi lekami przeciwkrzepliwymi u pacjentów z wysokim ryzykiem) była obowiązkowa dla wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych. Zaleca się terapię przeciwkrzepliwą (jeśli nie jest ona przeciwwskazana).

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych powikłania żylne tromboemboliczne występowały u 3,3–11,5 % pacjentów (w tym 1,3–5,4 % stopnia 3. lub 4.). Żylne powikłanie tromboemboliczne zostało zarejestrowane jako poważna reakcja niepożądana u 1,7–4,3 % pacjentów, nie odnotowano reakcji śmiertelnych, wystąpienie żylnego powikłania tromboembolicznego było powiązane z przerwaniem terapii pomalidomidem u do 1,8 % pacjentów.

Neuropatia obwodowa

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Pacjenci z trwałym zespołem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2. z bólem w ciągu 14 dni przed randomizacją byli wykluczani z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 55,4 % pacjentów (w tym 10,8 % stopnia 3.; 0,7 % stopnia 4.). Skorygowane wskaźniki czasu trwania działania były porównywalne dla różnych grup leczonych. Około 30 % pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, miało w wywiadzie neuropatię na początku badania. Neuropatia obwodowa doprowadziła do odstawienia bortezomibu u około 12,9 % pacjentów, pomalidomidu u 1,8 % oraz dexametazonu u 2,2–8,9 % pacjentów odpowiednio. Zobacz także odpowiednią instrukcję do leku bortezomib.

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Pacjenci z trwałym zespołem neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2. byli wykluczani z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 12,3 % pacjentów (w tym 1,0 % stopnia 3. lub 4.). Nie odnotowano żadnych poważnych reakcji neuropatii obwodowej, przerwanie terapii z powodu neuropatii obwodowej miało miejsce u 0,3 % pacjentów.

Krwawienia

Zgłaszano zaburzenia hemoragiczne po zastosowaniu pomalidomidu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak stosowanie leków współistniejących zwiększających ryzyko krwawienia. Powikłania hemoragiczne obejmowały krwawienia z nosa, krwotoki śródczaszkowe oraz krwawienia przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano przypadek obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznych oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) oraz reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi po zastosowaniu pomalidomidu. Pacjenci z wywiadem ciężkich wysypek związanych ze stosowaniem lenalidomidu lub talidomidu nie powinni otrzymywać terapii pomalidomidem.

Dzieci

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 18 lat) z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa pomalidomidu u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową pokrywką zapewniającą ochronę przed otwarciem przez dzieci. 21 kapsułek w butelce, 1 butelka w tekturowym pudełku.

7 kapsułek w blisterze; 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Síntesis España, S.L.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.