Pomalidomide-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Pomalidomide-Vista

Composizione:

Principio attivo: pomalidomide;

Ogni capsula contiene 2 mg, 3 mg o 4 mg di pomalidomide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, maltodestrina, stearilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina (gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina (E 132), eritrosina (E 127)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

2 mg: capsule rigide in gelatina, corpo della capsula di colore arancione, cappuccio rosso. Sull'asse del corpo della capsula è stampato «PLM 2» in colore bianco. Dimensione della capsula 2.

3 mg: capsule rigide in gelatina, corpo della capsula di colore turchese, cappuccio rosso. Sull'asse del corpo della capsula è stampato «PLM 3» in colore bianco. Dimensione della capsula 2.

4 mg: capsule rigide in gelatina, corpo della capsula di colore blu scuro, cappuccio rosso. Sull'asse del corpo della capsula è stampato «PLM 4» in colore bianco. Dimensione della capsula 2.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04A X06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Pomalidomide-Vista esercita un'azione diretta antimielloma-antitumorale e immunomodulante e inibisce il supporto fornito dalle cellule stromali alla crescita delle cellule del mieloma multiplo. In particolare, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle cellule del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide e agisce sinergicamente con desametasone, sia nelle cellule sensibili che in quelle resistenti a lenalidomide, per indurre l'apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata da linfociti T e da cellule natural killer (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inoltre inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali.

Pomalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon (CRBN), componente del complesso della ligasi E3, che comprende la proteina che lega il danno al DNA (DDB1), Culina 4 (CUL4) e il regolatore Roc1. Questo legame può inibire l'auto-ubiquitinazione di CRBN nel complesso. Le ligasi E3 dell'ubiquitina sono responsabili della poliubiquitinazione di diverse proteine substrato e possono in parte spiegare gli effetti cellulari pleiotropi osservati con il trattamento a base di pomalidomide. In vitro, in presenza di pomalidomide, le proteine substrato Aiolos e Ikaros vengono ubiquitinilate e successivamente degradate, determinando un effetto citotossico diretto e immunomodulante. In vivo, la terapia con pomalidomide ha determinato una riduzione dei livelli di Aiolos nei pazienti con mieloma multiplo recidivante resistente a lenalidomide.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Pomalidomide viene assorbito con una concentrazione massima nel plasma (C_max) raggiunta tra 2 e 3 ore; almeno il 73% della dose viene assorbito dopo una singola somministrazione orale. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di pomalidomide aumenta in modo approssimativamente lineare e proporzionale alla dose. Dopo somministrazioni ripetute, pomalidomide presenta un coefficiente di accumulo compreso tra il 27% e il 31% sull'AUC.

L'assunzione contemporanea del farmaco con un pasto ricco di grassi e calorie rallenta la velocità di assorbimento, riducendo il valore medio di C_max nel plasma di circa il 27%, ma ha un effetto minimo sul grado totale di assorbimento, con una riduzione media dell'impatto sistemico dell'8%. Pertanto, pomalidomide può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Pomalidomide ha un volume apparente di distribuzione (V_d/F) medio compreso tra 62 e 138 litri a stato stazionario. Pomalidomide si distribuisce nel liquido seminale dei volontari sani a una concentrazione pari a circa il 67% di quella plasmatica, misurata 4 ore dopo la somministrazione della dose (valore approssimativo di T_max) dopo 4 giorni di somministrazione singola di 2 mg. Il legame in vitro degli enantiomeri di pomalidomide con le proteine plasmatiche umane varia dal 12% al 44% ed è indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Pomalidomide è il principale componente circolante (in vivo, circa il 70% della radioattività plasmatica) in volontari sani che hanno ricevuto una singola dose orale di [14C]-pomalidomide (2 mg). Non sono stati identificati metaboliti nel plasma con concentrazioni superiori al 10% rispetto al composto originale o alla radioattività totale.

I principali percorsi metabolici responsabili dell'escrezione della radioattività sono l'idrossilazione seguita da glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come gli enzimi principali coinvolti nell'idrossilazione mediata da CYP di pomalidomide, con contributi minori aggiuntivi da parte di CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è anche un substrato della glicoproteina-P (P-gp) in vitro. La somministrazione contemporanea di pomalidomide con chetocanazolo, un forte inibitore di CYP3A4/5 e P-gp, o con carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4/5, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sugli effetti di pomalidomide. La co-somministrazione di fluvoxamina, un forte inibitore di CYP1A2, con pomalidomide in presenza di chetocanazolo ha aumentato l'esposizione media a pomalidomide del 107% (IC 90%: dal 91% al 124%) rispetto al trattamento con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio volto a valutare l'impatto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, la co-somministrazione di fluvoxamina e pomalidomide ha aumentato la concentrazione media plasmatica di pomalidomide del 125% (IC 90%: dal 98% al 157%) rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. In caso di necessità di co-somministrazione con forti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), si raccomanda una riduzione della dose di pomalidomide del 50%. L'assunzione di pomalidomide da parte di pazienti fumatori ha un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di pomalidomide rispetto ai non fumatori, poiché il tabacco è noto induttore delle isoenzimi CYP1A2.

Sulla base di dati in vitro, pomalidomide non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P-450 e non inibisce alcun trasportatore di farmaci studiato. Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti quando pomalidomide viene somministrato contemporaneamente a substrati di questa via metabolica.

Eliminazione

L'emivita media di pomalidomide è di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. La clearance media totale di pomalidomide (CL/F) è di circa 7-10 l/ora.

Dopo una singola somministrazione orale di [14C]-pomalidomide (2 mg) in volontari sani, circa il 73% e il 15% della dose vengono eliminati rispettivamente con le urine e le feci; circa il 2% e l'8% della dose di radioattività al carbonio vengono escreti come pomalidomide invariato nelle urine e nelle feci rispettivamente.

Prima dell'escrezione, pomalidomide viene ampiamente metabolizzato, con i metaboliti eliminati principalmente attraverso le urine. I tre metaboliti predominanti nelle urine (formati per idrolisi o idrossilazione seguita da glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose.

Ai metaboliti dipendenti da CYP è attribuibile circa il 43% della dose totale eliminata, mentre ai metaboliti idrolizzati indipendenti da CYP spetta il 25% e l'escrezione di pomalidomide invariato il 10% (2% con le urine e 8% con le feci).

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando un modello a due compartimenti, soggetti sani e pazienti con mieloma multiplo hanno mostrato un clearance apparente (CL/F) e un volume di distribuzione centrale apparente (V₂/F) comparabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è prevalentemente captato dalle masse tumorali, con un chiaro clearance periferico di distribuzione (Q/F) e un volume di distribuzione periferico apparente (V₃/F) rispettivamente 3,7 e 8 volte maggiori rispetto ai soggetti sani.

Popolazione pediatrica

Dopo una singola dose orale di pomalidomide in bambini e giovani adulti con tumore cerebrale primario recidivante o progressivo, la mediana di T_max è stata di 2-4 ore dopo la somministrazione, con valori medi geometrici di C_max (CV%) di 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) e 104 (18,3%) ng/ml alle dosi di 1,9, 2,6 e 3,4 mg/m² rispettivamente. AUC_0-24 e AUC_0-inf hanno seguito tendenze simili, con un'esposizione totale di circa 700-800 ore • ng/ml alle due dosi più basse e circa 1200 ore • ng/ml alla dose più alta. L'emivita media è stata stimata tra 5 e 7 ore.

Non sono state osservate tendenze chiare correlate all'età o all'uso di steroidi alla dose massima tollerata (MTD).

Complessivamente, i dati indicano che l'AUC aumenta quasi proporzionalmente all'aumentare della dose di pomalidomide, mentre l'aumento di C_max è generalmente meno proporzionale.

La farmacocinetica di pomalidomide dopo somministrazione orale alle dosi da 1,9 a 3,4 mg/m²/giorno è stata valutata in 70 pazienti di età compresa tra 4 e 20 anni in un'analisi combinata di studi di fase 1 e fase 2 su tumori cerebrali pediatrici ricorrenti o progressivi. I profili concentrazione-tempo di pomalidomide sono stati adeguatamente descritti da un modello farmacocinetico monocompartimentale con assorbimento ed eliminazione di primo ordine. Pomalidomide ha mostrato un modello farmacocinetico lineare e invariante nel tempo con variabilità moderata. I valori tipici di CL/F, V_c/F, K_a e ritardo di assorbimento sono stati rispettivamente 3,94 l/ora, 43,0 l, 1,45 ore e 0,454 ore. L'emivita finale di pomalidomide è stata di 7,33 ore. A parte la superficie corporea (BSA), nessuna delle covariate testate, inclusi età e sesso, ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide. Sebbene la BSA sia stata identificata come covariata statisticamente significativa per CL/F e V_c/F, l'impatto della BSA sui parametri non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel complesso, non vi sono differenze sostanziali nei parametri farmacocinetici di pomalidomide tra bambini e adulti.

Pazienti di età avanzata

Sulla base di analisi farmacocinetiche in volontari sani e pazienti con mieloma multiplo, non è stato osservato un impatto significativo dell'età (19-83 anni) sulla clearance di pomalidomide. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (>65 anni) in trattamento con pomalidomide.

Insufficienza renale

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono significativamente influenzati dai pazienti con compromissione renale (definita dal clearance della creatinina o dalla velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR]) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥60 ml/min). L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è stata del 98,2% (IC 90%: 77,4%-120,6%) nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR ≥30 a ≤45 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è stata del 100,2% (IC 90%: 79,7%-127,0%) nei pazienti con grave compromissione renale non dializzati (CrCl <30 o eGFR <30 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata all'AUC di pomalidomide è aumentata del 35,8% (IC 90%: 7,5%-70,0%) nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi (CrCl <30 ml/min, in dialisi) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le variazioni medie dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi di insufficienza renale non sono di entità tale da richiedere aggiustamenti posologici.

Compromissione epatica

I parametri farmacocinetici sono risultati leggermente modificati nei pazienti con compromissione epatica (definita secondo i criteri di Child-Pugh) rispetto ai soggetti sani. L'esposizione media a pomalidomide è aumentata del 51% (IC 90%: 9%-110%) nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai soggetti sani. L'impatto medio di pomalidomide è aumentato del 58% (IC 90%: 13%-119%) nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai soggetti sani. L'impatto medio di pomalidomide è aumentato del 72% (IC 90%: 24%-138%) nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. L'aumento medio dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi non ha determinato alterazioni di entità tale da richiedere modifiche al regime o alla dose del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un precedente regime terapeutico comprendente lenalidomide.

Pomalidomide in associazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici contenenti lenalidomide e bortezomib e nei quali si osserva un progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Controindicazioni

• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non soddisfino tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.
• Pazienti di sesso maschile che non siano in grado di adottare le necessarie misure contraccettive.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Misure di sicurezza particolari

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. Se la polvere di pomalidomide entra in contatto con la pelle o le mucose, queste devono essere immediatamente e accuratamente lavate con acqua e sapone. Il personale medico e ausiliario deve indossare guanti monouso durante la manipolazione della blister o della capsula. Al termine delle operazioni con pomalidomide, i guanti devono essere rimossi con attenzione per evitare il contatto con la pelle, collocati in un sacchetto di polietilene plastico ermetico e smaltiti secondo le normative locali. Successivamente, le mani devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone.

Le donne in stato di gravidanza o che sospettano di poterlo essere non devono manipolare la blister o la capsula di pomalidomide (vedere la sezione "Modalità di somministrazione").

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di pomalidomide su altri medicinali

Si ritiene che pomalidomide non causi interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con altri medicinali attraverso l'inibizione o l'induzione del citocromo P450 o l'inibizione dei trasportatori, quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmacologiche, inclusa l'influenza potenziale di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato clinicamente valutato.

Effetto di altri medicinali su pomalidomide

Pomalidomide è parzialmente metabolizzato da CYP1A2 e CYP3A4/5. Pomalidomide è inoltre un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione contemporanea di pomalidomide con il potente inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocanazolo o con il potente induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto effetti clinici significativi sull'esposizione a pomalidomide. La somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un potente inibitore di CYP1A2, con pomalidomide in presenza di chetocanazolo ha aumentato l'esposizione media a pomalidomide del 107% con un IC 90% [dal 91% al 124%] rispetto alla terapia con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio volto a valutare l'effetto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, la somministrazione contemporanea di fluvoxamina e pomalidomide ha aumentato la concentrazione media plasmatica di pomalidomide del 125% con un IC 90% [dal 98% al 157%] rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo. In caso di necessità di somministrazione contemporanea di potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) con pomalidomide, si raccomanda di ridurre la dose di pomalidomide del 50%.

Desametasone

La somministrazione ripetuta di dosi di pomalidomide fino a 4 mg in associazione con desametasone da 20 a 40 mg (considerato un induttore debole o moderato di diversi enzimi CYP, incluso CYP3A) in pazienti con mieloma multiplo non ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo.

L'effetto del desametasone sul warfarin non è noto. Durante il trattamento si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di warfarin.

Informazioni sugli altri medicinali utilizzati in combinazione con Pomalidomide-Vista sono riportate nelle rispettive istruzioni per l'uso.

Caratteristiche di impiego.

Teratogenicità

Pomalidomide non deve essere assunto durante la gravidanza poiché ha effetto teratogeno. Pomalidomide è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un noto farmaco con effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato dimostrato che pomalidomide è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere rispettate per tutti i pazienti, a meno che non vi siano prove affidabili che il paziente non abbia potenzialità riproduttiva.

Criteri per le donne senza potenzialità riproduttiva:

Le donne o i partner di sesso maschile sono considerati privi di potenzialità riproduttiva se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da ≥1 anno (l'amenorrea dopo terapia antitumorale o durante l'allattamento non esclude l'età fertile).
• Insufficienza ovarica prematura confermata da un ginecologo specialista.
• Previa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia.
• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di pomalidomide è controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La donna comprende il rischio teratogeno atteso per il feto.
• La donna comprende la necessità di una contraccezione efficace almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata della terapia e almeno per 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Anche in caso di amenorrea, le donne in età fertile devono seguire tutte le raccomandazioni relative alla contraccezione efficace.
• La donna deve essere in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
• La donna è informata e comprende le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di una consulenza immediata in caso di rischio di gravidanza.
• La donna comprende la necessità di iniziare il trattamento il più presto possibile dopo un test negativo per la gravidanza, una volta che Pomalidomide-Vista è stato prescritto.
• La donna comprende la necessità e acconsente a sottoporsi a test per la gravidanza almeno ogni 4 settimane, salvo che non vi sia conferma di sterilizzazione tubarica.
• La donna riconosce di comprendere i pericoli e la necessità delle misure preventive legate all'uso di pomalidomide.

Il medico prescrittore deve assicurarsi che le donne in età fertile soddisfino le seguenti condizioni:

• Il paziente soddisfa i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, inclusa la conferma che comprende pienamente la necessità di tali misure.
• Il paziente riconosce le condizioni sopra indicate.

Per i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide, dati farmacocinetici hanno dimostrato che il farmaco passa nel liquido seminale durante il trattamento. Come misura precauzionale e considerando gruppi di popolazione con potenziale periodo di eliminazione prolungato a causa di compromissione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

• L'uomo comprende il rischio teratogeno atteso dell'attività sessuale per una donna incinta o una donna in età fertile.
• L'uomo comprende la necessità di utilizzare un preservativo durante l'attività sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizzi contraccezione efficace, per tutta la durata del trattamento, durante le interruzioni della terapia e per 7 giorni dopo l'interruzione o la sospensione del trattamento. Questo vale anche per gli uomini sottoposti a vasectomia, che devono utilizzare il preservativo se hanno rapporti con una donna incinta o una donna in età fertile, poiché il liquido seminale può ancora contenere pomalidomide anche in assenza di spermatozoi.
• Comprende che, se la sua partner rimane incinta mentre lui assume pomalidomide o entro 7 giorni dal termine dell'assunzione, deve informare immediatamente il medico curante, e si raccomanda di indirizzare la partner verso un medico specialista esperto in teratologia per una valutazione e raccomandazioni.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento con pomalidomide, anche in caso di interruzione della dose, a meno che il paziente non si impegni a mantenere un'astinenza assoluta e continua mensilmente. Se non viene utilizzata una contraccezione efficace, il paziente deve essere indirizzato a un professionista sanitario qualificato per una consulenza sui contraccettivi, al fine di iniziare la contraccezione. Esempi di metodi contraccettivi efficaci:

• Impianto.
• Sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel.
• Acetato di medrossiprogesterone depot.
• Sterilizzazione tubarica.
• Rapporti sessuali solo con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale.
• Compresse inibenti l'ovulazione contenenti progesterone (ad es. desogestrel).

A causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo che assumono pomalidomide e desametasone, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato. Se il paziente sta attualmente assumendo contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante l'assunzione del farmaco insieme al desametasone.

Gli impianti e i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel aumentano il rischio di infezione durante l'inserimento e durante sanguinamenti vaginali irregolari. L'uso profilattico di antibiotici deve essere considerato nei pazienti con neutropenia. L'inserimento di dispositivi intrauterini al rame non è raccomandato a causa dei potenziali rischi di infezione durante l'inserimento e della perdita di sangue durante le mestruazioni, che potrebbe mettere a rischio pazienti con grave neutropenia o trombocitopenia marcata.

Diagnosi di gravidanza

Secondo la pratica locale, le donne in età fertile, come sopra indicato, devono sottoporsi a test medici controllati per la gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, la diagnosi di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di pomalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del farmaco.

Prima dell'inizio del trattamento

Un test per la gravidanza sotto supervisione medica deve essere effettuato durante la visita in cui viene prescritto pomalidomide, o entro 3 giorni dalla visita, dopo che il paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. Il test deve confermare che la paziente non è incinta prima dell'inizio della terapia con pomalidomide.

Monitoraggio e fine del trattamento

Un test per la gravidanza sotto supervisione medica deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento, salvo conferma di sterilizzazione. Il test per la gravidanza deve essere effettuato nel giorno della visita medica o entro 3 giorni prima della visita.

Ulteriori misure di sicurezza

I pazienti devono essere istruiti a non dare questo farmaco ad altre persone e a restituire le capsule non utilizzate al farmacista al termine del trattamento.

I pazienti che assumono pomalidomide non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (inclusi i periodi di interruzione della dose) e per 7 giorni dopo la sospensione della terapia con pomalidomide.

Complicazioni ematologiche

La neutropenia è l'effetto collaterale ematologico più comune di grado 3 o 4 nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere monitorati per effetti collaterali ematologici, in particolare per la comparsa di neutropenia. I pazienti devono anche essere avvertiti di segnalare immediatamente eventuali episodi di febbre. I medici devono monitorare i pazienti per la comparsa di emorragie, inclusi sanguinamenti nasali, specialmente quando vengono utilizzati farmaci concomitanti noti per aumentare il rischio di emorragia. Un emocromo completo deve essere effettuato all'inizio della terapia, settimanalmente per le prime 8 settimane di trattamento e successivamente mensilmente. Potrebbe essere necessario modificare la dose. Potrebbe essere necessaria una terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita.

Complicazioni tromboemboliche

Nei pazienti che ricevono pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone o in combinazione con desametasone, può verificarsi tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e complicazioni tromboemboliche arteriose (infarto miocardico e ictus). I pazienti con noti fattori di rischio per tromboembolia, inclusa trombosi pregressa, devono essere attentamente monitorati. Devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). Pazienti e medici devono prestare attenzione ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono cercare assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore al petto, gonfiore di un braccio o di una gamba. Si raccomanda l'uso di terapia anticoagulante (se non controindicata) (ad es. acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel), specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per complicazioni trombotiche. La decisione riguardo alle misure preventive deve essere presa dopo una valutazione accurata dei singoli fattori di rischio del paziente. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico o un'alternativa terapia antitrombotica per prevenzione. L'uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di complicazioni trombotiche, inclusa tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici e altri farmaci che possono aumentare il rischio di complicazioni tromboemboliche devono essere usati con cautela.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario controllare le condizioni comorbide che influenzano la funzione tiroidea. Si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea prima e durante il trattamento con pomalidomide.

Neuropatia periferica

I pazienti con neuropatia periferica ≥ grado 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Si deve procedere con cautela nella decisione di prescrivere pomalidomide a tali pazienti.

Insufficienza cardiaca grave

I pazienti con grave disfunzione cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio; angina instabile o mal controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide. Sono stati riportati effetti collaterali cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale, principalmente in pazienti con patologie cardiache preesistenti o fattori di rischio cardiovascolari. Si deve procedere con cautela nella prescrizione di pomalidomide a tali pazienti, compreso un monitoraggio periodico per segni o sintomi cardiovascolari.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti con maggiore rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale sono quelli con alto carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. In tal caso, i pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure preventive adeguate in caso di rischio.

Altre neoplasie primarie maligne

Sono stati riportati casi di altre neoplasie primarie maligne, come il carcinoma della pelle non melanoma, in pazienti trattati con pomalidomide. I medici devono monitorare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando esami standard per il rilevamento di malattie oncologiche, per la comparsa di altre neoplasie primarie maligne e avviare il trattamento come indicato.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati angioedema e gravi reazioni dermatologiche, inclusi sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo l'uso di pomalidomide. I pazienti devono essere informati dai loro medici sui segni e sintomi di queste reazioni e devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di qualsiasi sintomo. L'uso di pomalidomide deve essere interrotto in caso di eruzione esfoliativa o bollosa o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. Non si deve riprendere il trattamento dopo la risoluzione della reazione. I pazienti con gravi reazioni allergiche pregresse al talidomide o al lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti hanno un alto rischio di reazioni di ipersensibilità e non devono assumere pomalidomide. In caso di eruzione di grado 2-3, si deve considerare l'interruzione del farmaco. Il trattamento con pomalidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema.

Capogiri e confusione

Sono stati riportati casi di capogiri e confusione dopo l'uso di pomalidomide. I pazienti devono evitare situazioni in cui capogiri o confusione potrebbero rappresentare un problema e non devono assumere altri farmaci che possono causare capogiri o confusione senza consultare il medico.

Malattia polmonare interstiziale (MPIL)

Sono stati riportati casi di MPIL e condizioni correlate, inclusa pneumonite, dopo l'uso di pomalidomide. È necessaria una valutazione accurata dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari per escludere MPIL. Il trattamento con pomalidomide deve essere sospeso durante l'indagine di tali sintomi e, se confermata MPIL, deve essere avviato un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide può essere ripreso solo dopo una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

Alterazioni epatiche

Nei pazienti che assumono pomalidomide sono stati osservati aumenti significativi dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina. Sono stati riportati anche casi di epatite che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con pomalidomide. Si raccomanda un monitoraggio clinico continuo della funzionalità epatica durante i primi 6 mesi di trattamento e dopo la sospensione della terapia.

Infezioni

Sono stati riportati rari casi di riattivazione dell'epatite B dopo terapia con pomalidomide in combinazione con desametasone in pazienti precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi hanno causato insufficienza epatica acuta, richiedendo l'interruzione del trattamento con pomalidomide. La presenza del virus dell'epatite B deve essere verificata prima dell'inizio del trattamento con pomalidomide. Ai pazienti con infezione da HIV si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Si deve procedere con cautela nel trattamento con pomalidomide in combinazione con desametasone nei pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi pazienti con anti-HBc positivo ma HBsAg negativo. Tali pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di attivazione di HBV durante tutta la terapia.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, con l'uso di pomalidomide. I casi di PML sono stati riportati da alcuni mesi a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con pomalidomide. I casi di PML sono stati generalmente osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o avevano ricevuto una precedente chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare regolarmente i pazienti e considerare la PML nel diagnosi differenziale nei pazienti con nuovi o progressivi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali. Ai pazienti si dovrebbe raccomandare di informare il partner o il caregiver del trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test per JCV. Una PCR JCV negativa non esclude la PML. Se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio e valutazione.

In caso di sospetto di PML, la somministrazione successiva deve essere sospesa finché la PML non viene esclusa. Se la PML è confermata, pomalidomide deve essere interrotto definitivamente.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) per capsula, cioè può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con pomalidomide, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione del rischio per il feto e per consigli. Se una donna rimane incinta da un uomo che assume pomalidomide, si raccomanda di indirizzare la paziente a un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione del rischio per il feto e per consigli. Pomalidomide penetra nel liquido seminale umano. Come misura precauzionale, tutti gli uomini che assumono pomalidomide devono utilizzare preservativi per tutta la durata del trattamento, durante le interruzioni della dose e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, se la partner è incinta o in età fertile e non utilizza altri metodi contraccettivi.

Gravidanza

Si prevede un effetto teratogeno di pomalidomide sull'organismo umano. Pomalidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni per prevenire la gravidanza.

Allattamento

Non vi sono dati che confermino il passaggio del farmaco nel latte materno umano. Pomalidomide è stato rilevato nel latte di ratti allattanti dopo somministrazione. A causa della potenziale possibilità di effetti collaterali da pomalidomide nei neonati allattati, deve essere presa una decisione sul sospensione dell'allattamento o del trattamento farmacologico, considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

È stato dimostrato che pomalidomide ha effetti negativi sulla fertilità e ha effetto teratogeno negli animali. Pomalidomide ha attraversato la placenta ed è stato rilevato nel sangue fetale dopo somministrazione a conigli gravidi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Pomalidomide ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo l'uso di pomalidomide sono stati riportati casi di affaticamento, depressione del livello di coscienza, confusione e capogiri. Se durante il trattamento con pomalidomide si verificano tali effetti collaterali, i pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli, non usare macchinari o svolgere compiti pericolosi durante il trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e controllato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione del mieloma multiplo.

La somministrazione di una specifica dose viene proseguita o modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio.

Terapia combinata

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

La dose raccomandata iniziale di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 14, con cicli ripetuti ogni 21 giorni.

Pomalidomide viene somministrato in combinazione con bortezomib e desametasone (vedi Tabella 1). La dose iniziale di bortezomib è di 1,3 mg/m², somministrato per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati in Tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni indicati in Tabella 1. Il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità.

Tabella 1

Schema raccomandato di posologia di Pomalidomide-Vista in associazione con bortezomib e desametasone

Cicli 1-8	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide-Vista (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexamethasone (20 mg)*

Ciclo successivo 9	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide-Vista (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m2)
Dexametasone (20 mg)*

*Per i pazienti >75 anni, vedere Popolazioni particolari.

Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, il numero di neutrofili deve essere > 1 x 109/l e la conta delle piastrine deve essere > 50 x 109/l.

Le istruzioni per la sospensione o la riduzione della dose in caso di reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nella tabella 2, mentre i livelli di dose sono specificati nella tabella 3.

Tabella 2

Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide

Tossicità	Modifica della posologia
Neutropenia* ANC** <0,5 x 109/l o neutropenia febbrile (febbre ≥38,5 °C e ANC**<1 x 109/l)	Sospendere il trattamento con pomalidomide fino al completamento del ciclo. Effettuare CBC*** settimanalmente.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con pomalidomide.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Trombocitopenia Conteggio delle piastrine < 25 x 109/l	Sospendere il trattamento con pomalidomide fino al completamento del ciclo. Effettuare CBC*** settimanalmente.
Ripristino del valore a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 25 x 109/l	Sospendere il trattamento con pomalidomide.
Ripristino del valore a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Eruzioni cutanee Eruzioni di grado 2-3	Valutare la modifica della posologia o l'interruzione del pomalidomide.
Eruzioni di grado 4 o bolle (incluso edema angioneurotico, eruzioni esfoliative o bollose, o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS))	Interruzione definitiva del trattamento.
Altro Altre reazioni avverse legate al pomalidomide di grado ≥ 3	Sospendere il trattamento con pomalidomide fino al completamento del ciclo. Nel ciclo successivo riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello (le reazioni avverse devono essere risolte o migliorate fino a ≤ grado 2 prima di riprendere la terapia).

Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

*In caso di neutropenia, il medico deve prendere in considerazione l’uso di fattori di crescita.

**ANC - conteggio assoluto dei neutrofili.

***CBC - emocoagulogramma completo.

Tabella 3

Riduzione della dose di pomalidomide

Livello della dose	Dose orale di pomalidomide
Dose iniziale	4 mg
Livello della dose-1	3 mg
Livello della dose-2	2 mg
Livello della dose-3	1 mg

Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

Se reazioni avverse si manifestano dopo la riduzione della dose a 1 mg, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Inibitori forti del CYP1A2

Quando inibitori forti del CYP1A2, come ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina, vengono somministrati in associazione con pomalidomide, è necessario ridurre la dose di pomalidomide del 50%.
Modifica della dose o interruzione del bortezomib

Per ottenere istruzioni riguardo alla sospensione temporanea della terapia o alla riduzione della dose di bortezomib, i medici devono fare riferimento al foglio illustrativo appropriato del medicinale contenente bortezomib.

Modifica della dose o interruzione del desametasone

Le istruzioni per la sospensione temporanea della terapia o la riduzione della dose di desametasone sono riportate nelle tabelle 4 e 5 di seguito. Tuttavia, le decisioni relative alla sospensione temporanea della terapia o alla ripresa della dose del medicinale devono essere prese dal medico a sua discrezione, in conformità con il foglio illustrativo appropriato del medicinale.

Tabella 4

Istruzioni per la modifica della dose di desametasone

Tossicità	Modifica della dose
Dispepsia di grado 1-2	Mantenere la dose e trattare con bloccanti dei recettori H2 dell'istamina o analoghi. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono.
Dispepsia di grado ≥3	Sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale finché i sintomi non siano controllati. Aggiungere al trattamento bloccanti dei recettori H2 dell'istamina o analoghi e riprendere la terapia con una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Edema > grado 3	Se necessario, aggiungere diuretici al trattamento e ridurre la dose del medicinale di un livello rispetto alla dose precedente.
Disorientamento e alterazioni dell'umore di grado ≥2	Sospendere il trattamento con il medicinale finché i sintomi non siano risolti. Riprendere il trattamento con una dose inferiore di un livello rispetto alla dose precedente.
Debolezza muscolare di grado ≥2	Sospendere il trattamento con il medicinale finché i sintomi di debolezza muscolare non siano ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con una dose inferiore di un livello rispetto alla dose precedente.
Iperglicemia di grado ≥3	Ridurre la dose del medicinale di un livello. Se necessario, aggiungere al trattamento insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.
Pancreatite acuta	Escludere il desametasone dal regime terapeutico.
Altre reazioni avverse da desametasone di grado ≥3	Interrompere il trattamento con desametasone finché le manifestazioni delle reazioni avverse non siano ≤ grado 2. Riprendere il trattamento con una dose inferiore di un livello rispetto alla dose precedente.

Se il recupero dall'effetto tossico richiede più di 14 giorni, la dose di desametasone verrà ripristinata a un livello inferiore rispetto alla dose precedente.

Tabella 5

Riduzione della dose di desametasone

Livello della dose	≤ 75 anni Dosaggio (cicli 1-8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)	> 75 anni Dosaggio (cicli 1-8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)
Dose iniziale	20 mg	10 mg
Livello della dose-1	12 mg	6 mg
Livello della dose-2	8 mg	4 mg

L’uso di desametasone deve essere interrotto se il paziente non tollera una dose di 8 mg se di età ≤ 75 anni o una dose di 4 mg se di età >75 anni.

Se uno qualsiasi dei componenti del regime terapeutico viene sospeso, la prosecuzione dell’uso degli altri medicinali sarà a discrezione del medico.

• Pomalidomide in associazione con desametasone

La dose raccomandata iniziale di Pomalidomide-Vista è di 4 mg, da assumere per via orale una volta al giorno dai giorni 1 al 21 di ogni ciclo di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

Il trattamento con pomalidomide in associazione con desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di effetti tossici.

Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide

Le istruzioni per l’interruzione temporanea della terapia o la riduzione delle reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nelle tabelle 2 e 3.

Modifica della dose di desametasone

Le istruzioni per la modifica della dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 4. Le istruzioni per la riduzione della dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 6. Tuttavia, le decisioni relative all’interruzione/ripristino della dose sono a discrezione del medico, in conformità al foglio illustrativo aggiornato del medicinale.

Tabella 6

Riduzione della dose di desametasone

Livello della dose	≤ 75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni	>75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni
Dose iniziale	40 mg	20 mg
Livello della dose-1	20 mg	12 mg
Livello della dose-2	10 mg	8 mg

Il trattamento con desametasone deve essere interrotto se il paziente non tollera una dose di 10 mg se di età ≤ 75 anni o una dose di 8 mg se di età > 75 anni.

Gruppi specifici di popolazione

Pazienti anziani

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

Le informazioni sull’uso concomitante di bortezomib in associazione con pomalidomide sono riportate nella sezione pertinente del presente foglio illustrativo.

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• Cicli da 1 a 8: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo di 21 giorni.
• Ciclo 9 e cicli successivi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ogni ciclo di 21 giorni.

Pomalidomide in associazione con desametasone

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Insufficienza epatica

I pazienti con bilirubina totale sierica > 1,5 x LSN (limite superiore della norma) sono stati esclusi dagli studi clinici. L’alterazione della funzionalità epatica ha un impatto trascurabile sulla farmacocinetica di pomalidomide. Non è necessario modificare la dose iniziale di pomalidomide nei pazienti con compromissione epatica definita secondo i criteri di Child-Pugh. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di reazioni avverse e, se necessario, la dose deve essere ridotta o la terapia con pomalidomide interrotta.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei giorni in cui i pazienti sono sottoposti a emodialisi, la dose di pomalidomide deve essere assunta dopo l’emodialisi.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Le capsule rigide di pomalidomide devono essere assunte per via orale alla stessa ora ogni giorno. Le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate. Devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza cibo. Se un paziente dimentica di assumere una dose di pomalidomide entro un giorno, deve assumere la dose prescritta come previsto il giorno successivo. I pazienti non devono modificare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Le informazioni sugli altri medicinali utilizzati in associazione con Pomalidomide-Vista sono riportate nei rispettivi fogli illustrativi.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso di pomalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni per l’indicazione mieloma multiplo.

Al di fuori delle indicazioni approvate, pomalidomide è stato studiato in bambini di età compresa tra 4 e 18 anni con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi, ma i risultati degli studi non hanno consentito di concludere che il beneficio superi i rischi. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche». Non esiste un uso approvato di pomalidomide nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni per il mieloma multiplo.

Sovradosaggio.

L’uso di pomalidomide fino a una dose singola di 50 mg in volontari sani e fino a 10 mg somministrati più volte al giorno in pazienti con mieloma multiplo è stato studiato senza riscontro di reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. Gli studi hanno dimostrato che pomalidomide viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Le reazioni avverse più frequenti a carico del sistema emolinfopoietico sono state neutropenia (46,8%), trombocitopenia (36,7%) e anemia (28,4%). La reazione più comunemente riportata è stata la neuropatia sensoriale periferica (47,8%). Le reazioni avverse più comuni di grado 3 o 4 sono state quelle a carico del sistema emolinfopoietico: neutropenia (41,7%), trombocitopenia (27,3%) e anemia (14,0%). La reazione avversa grave più comune riportata è stata la polmonite (11,5%). Altre reazioni avverse gravi comprendevano febbre (4,0%), infezione delle vie respiratorie inferiori (2,9%), embolia polmonare (2,9%), influenza (2,9%) e insufficienza renale acuta (2,9%).

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

Negli studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate erano a carico del sistema emolinfopoietico, comprese anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); si sono osservati disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, in particolare affaticamento (28,3%), febbre (21%) ed edema periferico (13%); in relazione a infezioni e infestazioni si è verificata polmonite (10,7%). È stata riportata neuropatia periferica nel 12,3% dei pazienti e casi di embolia venosa o trombotica (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più frequentemente riportate erano a carico del sistema emolinfopoietico, comprese neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); in relazione a infezioni e infestazioni, inclusa polmonite (9%); si sono osservati disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, in particolare affaticamento (4,7%), febbre (3%) ed edema periferico (1,3%). La reazione avversa grave più comune riportata è stata la polmonite (9,3%). Altre reazioni avverse gravi comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni da embolia venosa o trombotica (1,7%).

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente durante i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Nello studio randomizzato CC-4047-MM-007, 278 pazienti hanno ricevuto pomalidomide, bortezomib e desametasone (braccio Pom+Btz+Dex) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone sono riportati nella Tabella 7, classificati per classi di organo (SOC), frequenza di tutti gli effetti indesiderati e per effetti indesiderati di grado 3 e 4.

La frequenza degli effetti indesiderati per la terapia combinata Pom + Btz + Dex (di qualsiasi classe) è definita secondo le attuali categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100).

Tabella 7: Tutti gli effetti indesiderati (AE) riportati nello studio clinico MM-007 nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Classe sistemica / termine preferenziale	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto frequente Pneumonia, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori Frequente Setticemia, shock settico, colite pseudomembranosa, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, influenza, bronchiolite, infezioni del tratto urinario	Molto frequente Pneumonia Frequente Setticemia, shock settico, colite pseudomembranosa, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, influenza, bronchiolite, infezioni del tratto urinario
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Frequente Carcinoma basocellulare
Alterazioni del sistema emolinfopoietico	Molto frequente Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Frequente Neutropenia febbrile, linfopenia	Molto frequente Neutropenia, trombocitopenia, anemia Frequente Neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente Ipotassiemia, iperglicemia Frequente Ipomagnesemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia	Frequente Ipotassiemia, iperglicemia Ipomagnesemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia
Disturbi psichici	Molto frequente Insonnia Frequente Depressione	Frequente Depressione, insonnia
Alterazioni del sistema nervoso	Molto frequente Neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore Frequente Sincope, neuropatia sensorimotoria periferica, parestesia, disgeusia	Frequente Sincope, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensorimotoria periferica Non frequente Capogiri, tremore
Alterazioni dell'occhio	Frequente Cataratta	Frequente Cataratta
Alterazioni del cuore	Frequente Aritmia fibrillatoria	Frequente Aritmia fibrillatoria
Alterazioni vascolari	Frequente Trombosi venosa profonda, ipotensione, ipertensione	Frequente Hipotensione, ipertensione Non frequente Trombosi venosa profonda
Alterazioni dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Molto frequente Dispnea, tosse Frequente Embolia polmonare	Frequente Embolia polmonare, dispnea
Alterazioni del tratto gastrointestinale	Molto frequente Diarrhea, vomito, nausea, costipazione Frequente Dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome, stomatite, bocca secca, distensione addominale	Frequente Diarrhea, vomito, dolore addominale, costipazione Non frequente Dolore nell'area superiore dell'addome, stomatite, nausea, distensione addominale
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente Eruzione cutanea	Frequente Eruzione cutanea
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente Debolezza muscolare, dolore alla schiena Frequente Dolore osseo, crampi muscolari	Frequente Debolezza muscolare, dolore alla schiena Non frequente Dolore osseo
Alterazioni renali e delle vie urinarie	Frequente Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, ritenzione urinaria	Frequente Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, ritenzione urinaria
Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione	Molto frequente Stanchezza, febbre, edema periferico Frequente Dolore toracico di origine non cardiaca, edema	Frequente Stanchezza, febbre, dolore toracico di origine non cardiaca, edema periferico, edema
Dati di laboratorio e strumentali	Frequente Aumento dei livelli di ALT, perdita di peso	Frequente Perdita di peso Non frequente Aumento dei livelli di ALT
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Frequente Cadute	Non frequente Cadute

• Pomalidomide in associazione con desametasone

Nello studio randomizzato CC-4047-MM-003, 302 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto trattamento con pomalidomide 4 mg, somministrato una volta al giorno per 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione con desametasone a basso dosaggio settimanale.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con desametasone sono riportate nella tabella 8 seguente, classificate per Sistema di Classificazione degli Organismi (SOC), frequenza di tutte le reazioni avverse e per reazioni avverse di grado 3 o 4.

La frequenza delle reazioni avverse è la stessa osservata nel gruppo di pazienti trattati con pomalidomide e desametasone nello studio CC-4047-MM-003 (n = 302). All’interno di ogni SOC e dei gruppi di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita secondo i valori attuali: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Reazioni avverse frequenti riportate nello studio clinico MM-003 in pazienti trattati con pomalidomide in associazione con desametasone

Classe sistemica/organica/Termine desiderato	Tutti gli effetti indesiderati comuni/frequenza	Effetti indesiderati comuni di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto comune Pneumonia (infezione batterica, virale e fungina, comprese infezioni opportunistiche) Comune Setticemia neutropenica, broncopolmonite, bronchite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, herpes zoster	Comune Setticemia neutropenica, pneumonia (infezione batterica, virale e fungina, comprese infezioni opportunistiche), broncopolmonite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori Non comune Bronchite, herpes zoster
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)	Non comune Carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle	Non comune Carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Comune Neutropenia febbrile	Molto comune Neutropenia, trombocitopenia, anemia Comune Neutropenia febbrile, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Diminuzione dell'appetito Comune Iperkaliemia, iponatriemia	Comune Iperkaliemia, iponatriemia Non comune Diminuzione dell'appetito
Disturbi psichici	Comune Confusione mentale	Comune Confusione mentale
Patologie del sistema nervoso	Comune Diminuzione del livello di coscienza, neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore	Comune Diminuzione del livello di coscienza Non comune Neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune Capogiri	Comune Capogiri
Patologie vascolari	Comune Trombosi venosa profonda	Non comune Trombosi venosa profonda
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Molto comune Dispnea, tosse Comune Embolia polmonare	Comune Dispnea Non comune Embolia polmonare, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune Diarrhea, nausea, costipazione Comune Vomito, emorragie gastrointestinali	Comune Diarrhea, vomito, costipazione Non comune Nausea, emorragie gastrointestinali
Patologie epatiche e biliari	Non comune Iperbilirubinemia	Non comune Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutanea, prurito	Comune Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Dolore osseo, crampi muscolari	Comune Dolore osseo Non comune Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie	Comune Insufficienza renale, ritenzione urinaria	Comune Insufficienza renale Non comune Ritenzione urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Comune Dolore pelvico	Comune Dolore pelvico
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Stanchezza, febbre, edema periferico	Comune Stanchezza, febbre, edema periferico
Dati di laboratorio e strumentali	Comune Diminuzione del numero di neutrofili, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di piastrine, aumento dei livelli di ALT	Comune Diminuzione del numero di neutrofili, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di piastrine, aumento dei livelli di ALT

Oltre alle reazioni avverse sopra elencate osservate negli studi clinici principali, la seguente Tabella 9 è derivata da dati raccolti nel periodo post-marketing.

Tabella 9

Segnalazioni di reazioni avverse verificatesi nel periodo post-marketing durante la terapia con pomalidomide

Classe sistemica/organica e termine preferenziale	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Frequenza sconosciuta Riattivazione dell'epatite B	Frequenza sconosciuta Riattivazione dell'epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune Pancitopenia	Comune Pancitopenia
Patologie del sistema immunitario	Comune Angioedema, orticaria Frequenza sconosciuta Reazione anafilattica, rigetto dell'organo trapiantato	Non comune Angioedema, orticaria Frequenza sconosciuta Reazione anafilattica
Patologie del sistema endocrino	Non comune Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune Iperuricemia Non comune Sindrome da lisi tumorale	Comune Iperuricemia Non comune Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Comune Emorragia intracranica Non comune Ictus	Non comune Ictus, emorragia intracranica
Patologie cardiache	Comune Scompenso cardiaco, aritmia fibrillante, infarto miocardico	Comune Scompenso cardiaco, aritmia fibrillante Non comune Infarto miocardico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune Epistassi, IZL	Non comune Epistassi, IZL
Patologie epatiche e della colecisti	Non comune Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza sconosciuta Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson	Frequenza sconosciuta Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson
Dati di laboratorio e strumentali	Comune Aumento dei livelli ematici di acido urico	Non comune Aumento dei livelli ematici di acido urico

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Pomalidomide è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un farmaco noto per il suo effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato stabilito che pomalidomide è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli. Se pomalidomide viene somministrato durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno del farmaco nell'uomo.

Neutropenia e trombocitopenia

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide negli studi clinici, la neutropenia è stata osservata nel 46,8% dei pazienti (di cui il 41,7% di grado 3 o 4). La neutropenia non ha causato interruzione della terapia con pomalidomide in nessun paziente ed era nella maggior parte dei casi non grave.

Sono stati riportati casi di neutropenia febbrile nel 3,2-6,7% dei pazienti, considerata grave nell'1,8-4,0% dei pazienti.

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide negli studi clinici, la trombocitopenia si è verificata nel 27,0-36,7% dei pazienti. La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 20,7-27,3% dei pazienti, portando all'interruzione della terapia con pomalidomide nell'0,7% dei pazienti ed è stata considerata grave nell'0,4-1,7%.

Neutropenia e trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante i primi due cicli di trattamento con pomalidomide (vedi sezioni «Particolari precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Infezione

L'infezione è stata la manifestazione tossica non ematologica più comune.

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide negli studi clinici, le infezioni si sono verificate nel 55,0-80,2% dei pazienti (di cui il 24,0-30,9% di grado 3 o 4). Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le manifestazioni infettive più comuni. Le infezioni letali (grado 5) si sono verificate nel 2,7-4,0% dei pazienti. Le infezioni hanno portato all'interruzione della terapia con pomalidomide nel 2,0-2,9% dei pazienti.

Tromboembolia

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti per i pazienti a rischio elevato) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. Si raccomanda una terapia anticoagulante (se non controindicata).

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide negli studi clinici, le complicanze tromboemboliche venose si sono verificate nel 3,3-11,5% dei pazienti (di cui l'1,3-5,4% di grado 3 o 4). Le complicanze tromboemboliche venose sono state registrate come reazioni avverse gravi nell'1,7-4,3% dei pazienti, senza reazioni letali riportate. L'insorgenza di complicanze tromboemboliche venose è stata associata all'interruzione della terapia con pomalidomide fino all'1,8% dei pazienti.

Neuropatia periferica

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica di grado ≥2 con dolore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 55,4% dei pazienti (di cui il 10,8% di grado 3; lo 0,7% di grado 4). Gli indici aggiustati per durata di esposizione sono risultati comparabili tra i diversi gruppi di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno sviluppato neuropatia periferica aveva una storia di neuropatia all'inizio dello studio. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione del bortezomib in circa il 12,9% dei pazienti, del pomalidomide nell'1,8% e del desametasone nel 2,2-8,9% dei pazienti rispettivamente. Si rimanda anche al foglio illustrativo appropriato per bortezomib.

• Pomalidomide in associazione con desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 12,3% dei pazienti (di cui l'1,0% di grado 3 o 4). Non sono state registrate reazioni gravi di neuropatia periferica; l'interruzione della terapia per neuropatia periferica si è resa necessaria nello 0,3% dei pazienti.

Emorragie

Sono stati riportati disturbi emorragici dopo l'uso di pomalidomide, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come l'uso di farmaci concomitanti che aumentano il rischio di emorragia. Le complicanze emorragiche comprendevano epistassi, emorragie intracraniche ed emorragie gastrointestinali.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di angioedema, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo la somministrazione di pomalidomide. I pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee associate all'uso di lenalidomide o talidomide non devono ricevere terapia con pomalidomide.

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse riportate nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 18 anni) con tumori ricorrenti o progressivi del cervello corrispondevano al noto profilo di sicurezza di pomalidomide nei pazienti adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari spetta l'obbligo di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene che garantisce la protezione contro l'apertura da parte dei bambini. 21 capsule per flacone, 1 flacone per scatola di cartone.

7 capsule in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Con prescrizione medica.

Produttore.

Sintón Hispania, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.