Perindopryl 5 / amlodypina 5 Krka

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Perindopril 5/amlodypin 5 Krka Perindopril 5/amlodypin 10 Krka Perindopril 10/amlodypin 5 Krka Perindopril 10/amlodypin 10 Krka (Perindopril 5/amlodipine 5 KRKA Perindopril 5/amlodipine 10 KRKA Perindopril 10/amlodipine 5 KRKA Perindopril 10/amlodipine 10 KRKA)

Skład:

Substancje czynne: perindoprylu argininian oraz amlodypin;

1 tabletka zawiera 5 mg perindoprylu argininianu (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz 5 mg amlodypinu (co odpowiada 6,935 mg amlodypinu bazyłatu) lub

5 mg perindoprylu argininianu (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz 10 mg amlodypinu (co odpowiada 13,87 mg amlodypinu bazyłatu), lub

10 mg perindoprylu argininianu (co odpowiada 6,79 mg perindoprylu) oraz 5 mg amlodypinu (co odpowiada 6,935 mg amlodypinu bazyłatu), lub

10 mg perindoprylu argininianu (co odpowiada 6,79 mg perindoprylu) oraz 10 mg amlodypinu (co odpowiada 13,87 mg amlodypinu bazyłatu);

Substancje pomocnicze: wapń chloroanek szesciohydrtat; celuloza mikrokryształyczna; celuloza mikrokryształyczna (typ 112); skrobi sodu glikolan (typ A); sodu wodorowęglanek; dwutlenek krzemu koloidalny wodny; żelaza tlenek żółty (E 172)*; magnezu stearynian.

*Zawarte w dawkach 5 mg/5 mg, 10 mg/10 mg

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg/5 mg: świetło-brązowato-żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, mogą zawierać pojedyncze ciemne plamy, z oznaczeniem S1 po jednej stronie tabletki;

5 mg/10 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki, z oznaczeniem S2 po jednej stronie tabletki;

10 mg/5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, z oznaczeniem S3 po jednej stronie tabletki;

10 mg/10 mg: świetło-brązowato-żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki, mogą zawierać pojedyncze ciemne plamy, z podłużką po jednej stronie. Jedna strona podłużki oznaczona literą S, druga – cyfrą 4.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopril i amlodypin.

Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Mechanizm działania

Perindopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym konwertujący, czyli kinaza, jest egzopeptydazą umożliwiającą przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz odpowiada za rozpad działającego rozkurczowo naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Hamowanie aktywności ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co wiąże się ze wzrostem aktywności reniny w osoczu (poprzez hamowanie ujemnej regulacji uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem sekrecji aldosteronu. Ponieważ ACE rozkłada bradykininę, jego hamowanie prowadzi do wzrostu aktywności obwodowego i lokalnego układu kalikreiny-kininy, a tym samym do aktywacji układu prostaglandyn. Mechanizm ten przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu).

Perindopryl w organizmie przekształca się do aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Inne metabolity nie wykazują hamowania aktywności ACE in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Hipertensja tętnicza. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe przy wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ krwi przez naczynia obwodowe, natomiast częstość skurczów serca nie ulega zmianie.

Przepływ krwi przez nerki zazwyczaj wzrasta, natomiast wartość filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (skuteczność tuż przed podaniem następnej dawki / maksymalna skuteczność) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się przez dłuższy czas bez wystąpienia tachyfilaksji.

Po przerwaniu przyjmowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Perindopryl wykazuje działanie rozkurczujące naczynia, poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w przypadku małych naczyń.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS). EUROPA to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada perindoprylowi argininie 10 mg), a 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca i bez potwierdzonej klinicznie niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia sercowego i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl jako dodatek do standardowej terapii lekami przeciwpłytkowymi, lekami obniżającymi poziom lipidów oraz β-blokerami.

Głównymi kryteriami oceny skuteczności była złożona punktowa ocena: śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie krążenia z późniejszym skutecznym uruchomieniem. Wynikiem terapii perindoprylem tert-butylaminą w dawce 8 mg (co odpowiada perindoprylowi argininie 10 mg) raz dziennie było istotne absolutne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] — p < 0,001).

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapniowych), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczającego wpływu na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni wyjaśniony, ale amlodypina zmniejsza całkowitą ischemię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, a tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe skurczowe). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
• Amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach z ischemią mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u chorych na dławicę naczynioskurczową (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas wytrzymałości fizycznej, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstotliwość napadów dławicy piersiowej oraz zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych zaburzeń metabolicznych ani zmian poziomu lipidów w osoczu krwi związanych z przyjmowaniem amlodypiny, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i padaczką.

Choroba niedokrwienna serca. Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu objawom klinicznym u pacjentów z CNS została oceniona w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów – Porównanie amlodypiny do enalaprylu pod względem ograniczenia przypadków trombozy (CAMELOT). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów przyjmowało placebo jako dodatek do standardowej terapii statynami, β-blokerami, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej oraz operacji rewaskularyzacji u pacjentów z CNS.

Liczba przypadków znaczących wyników klinicznych w badaniu CAMELOT

Odpowiedniość serca. Badania hemodynamiczne i kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej II–IV według NYHA [New York Heart Association] wykazały, że amlodypin nie powodował pogorszenia klinicznego w zakresie tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.

Celem placebo-controlled badania PRAISE było oszacowanie wpływu amlodypinu na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV według NYHA, którzy przyjmowali doustnie digoksynę, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypinu nie zwiększało zachorowalności/śmiertelności ani ryzyka związanego z niewydolnością serca.

PRAISE-2 — długotrwałe badanie kontrolowane placebo. Celem badania było oszacowanie wpływu amlodypinu na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV według NYHA, bez klinicznych objawów lub danych obiektywnych potwierdzających lub sugerujących chorobę niedokrwienną serca. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, glikozydy nasercowe oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypin nie wpływa na całkowitą śmiertelność kardiologiczną. W ramach badania przyjmowanie amlodypinu wiązało się ze zwiększoną liczbą doniesień o obrzęku płuc.

ALLHAT — badanie różnych typów leczenia w celu zapobiegania zawałom serca. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie dotyczące zachorowalności/śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) prowadzone było u pacjentów z łagodną i umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym w celu porównania współczesnych środków terapeutycznych: amlodypinu w dawce 2,5–10 mg/dzień (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dzień (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dzień.

W badaniu wzięło udział 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka kardiowaskularnego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu > 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzenie innego miażdżycowego schorzenia sercowo-naczyniowego (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory wykryty na EKG lub podczas echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania była złożona końcowa kombinacja śmiertelności z przyczyn miażdżycy wieńcowej lub niemortalnego zawału mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odniesieniu do punktu końcowego pierwotnego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p = 0,65. W odniesieniu do punktów końcowych wtórnych częstość występowania niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego kardiologicznego) była istotnie wyższa w grupie przyjmującej amlodypin niż w grupie przyjmującej chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie odnotowano istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnych przyczyn między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p = 0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypinu

Badanie ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure-Lowering Arm) dotyczące zachorowalności i śmiertelności przeprowadzono u 19257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej trzema z poniższych czynników ryzyka kardiowaskularnego: przerost lewej komory (stwierdzony na podstawie EKG lub echokardiografii), inne odchylenia stwierdzone na elektrokardiogramie, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 lat, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, wcześniejsze wystąpienie choroby wieńcowej w wywiadzie rodzinnym.

Głównym celem badania było oszacowanie i porównanie długotrwałego wpływu dwóch schematów leczenia przeciwnadciśnieniowego na złożony punkt końcowy — niemortalny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelne powikłania z przyczyn miażdżycy wieńcowej — a mianowicie wpływu terapii amlodypinem w połączeniu z perindoprylem, który był dodawany w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazydem, dodawanym w razie potrzeby obniżenia ciśnienia.

Na zakończenie badania większość pacjentów (78%, 14974 z 19242) przyjmowała co najmniej dwa leki przeciwnadciśnieniowe, a jedynie 15% (1401 z 9634) oraz 9% (857 z 9608) przyjmowało monoterapię odpowiednio amlodypinem i atenololem.

Badanie zostało przerwane przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji na decyzję Komitetu Monitorującego Dane Bezpieczeństwa (Data Safety Monitoring Board — DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypinem.

W wyniku badania zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, składającego się z niemortalnego zawału mięśnia sercowego (w tym bezobjawowego zawału mięśnia sercowego) oraz śmiertelnych powikłań z przyczyn choroby niedokrwiennej serca (CHS), o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypin/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazyd. Jednak zaobserwowano istotne zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelnej i niemortalnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypin/perindopryl.

Punkty końcowe:

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny jako leków pojedynczych oraz w składzie stałej kombinacji Perindopryl/amlodypina Krka nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Wchłanianie

Po podaniu doustnym perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania eliminacji perindoprylu z osocza wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27 % podanej całkowitej ilości perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu — perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu, lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu we krwi osiąga się 3–4 godziny po podaniu.

Podawanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, dlatego zaleca się jednorazowe podawanie dobowej dawki perindoprylu argininy rano, przed posiłkiem.

Rozkład

Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten parametr jest zależny od dawki.

Eliminacja

Perindoprylat wydalanego jest z moczem. Okres końcowego półtrwania niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagowego w osoczu krwi osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Eliminacja perindoprylatu jest opóźniona u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego standardowe monitorowanie leczenia powinno obejmować staranne monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu.

Niewydolność wątroby

Clearance dializacyjny perindoprylatu — 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u pacjentów z marskością wątroby: clearance wątrobowy perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się. W związku z tym u tych pacjentów nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu doustnym terapeutycznych dawek amlodypiny jest ona dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po podaniu. Bezpośrednia biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Podawanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja/eliminacja

Okres półtrwania z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na podawanie leku raz na dobę.

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z powstaniem metabolitów nieaktywnych. 60 % metabolitów wydalanych jest z moczem, a 10 % w niezmienionej formie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia clearance amlodypiny i odpowiednio do wzrostu parametrów AUC oraz okresu półtrwania. Wzrost wartości AUC i okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadał cechom wiekowym badanych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby clearance amlodypiny jest zmniejszone — co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz wzrostu parametru AUC o około 40–60 %.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba wieńcowa (gdy wymagane leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazania związane z perindoprylem:

• podwyższona wrażliwość na perindopryl lub inne inhibitory ACE;
• przeszłość z obrzękiem naczynioruchowym po stosowaniu inhibitorów ACE;
• wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z kombinacją sakubetryl/valsartan. Leczenie perindoprylem nie powinno być stosowane wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubetrylu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy do jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania związane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub pochodne dihydropirydyny;
• szok, w tym szok kardiogenny;
• obturacja drogu odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• niestabilna dławica piersiowa;
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego z niestabilną hemodynamiką.

Przeciwwskazania związane z lekiem Perindopril/amlodypin Krka:

• wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z perindoprylem i amlodypiną;
  • podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubetrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Rozpoczęcie stosowania sakubetrylu/valsartanu należy przeprowadzić nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubetrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących lek Perindopril/amlodypin Krka może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub klasy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu (np. spironolakton, triamteren, amilorid), moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprym oraz ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne przyjmowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Perindopril/amlodypin Krka z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i przeprowadzać staranne monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozajelitowego. Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem pewnych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia błony dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Zgodnie z opublikowanymi danymi wiadomo, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach z dokładnym kontrolowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i przeprowadzać częste kontrole poziomu potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz sekcja „Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi” poniżej.

Lit. Jednoczesne przyjmowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy krwi i odpowiednio zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli uzasadniona jest potrzeba takiej kombinacji, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi

Środki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy). Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i środków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia efektu hipoglikemicznego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Najczęściej ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i w przypadku niewydolności nerek.

Moczopędy. U pacjentów przyjmujących moczopędy, szczególnie u tych, u których występuje zaburzony równowaga wodno-elektrolitowa, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia moczopędu, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem.

• W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniej przepisany moczopęd mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędu może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem.
• W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania moczopędu przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędu. W każdym przypadku konieczna jest kontrola funkcji nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg NYHA i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej leczono inhibitory ACE i moczopędem pętlowym. Przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się staranne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę. Możliwe osłabienie efektu przeciwhipertensyjnego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NLPZ, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselectywne NLPZ. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. U pacjentów należy przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją i okresowo podczas leczenia.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Sympatomymetyki mogą osłabiać działanie przeciwhipertensyjne inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i zastrzyków złota (sodowy aurotiomalan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach eksperymentalnych po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym oraz kolaps kardiologiczny w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią i pacjentom, u których podejrzewa się obecność złośliwej hipertermii.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dokonywać korekty dawki, szczególnie w przypadku stosowania z silnie działającymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana [hypericum perforatum] ).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnie lub umiarkowanie działającymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może spowodować zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być większe u pacjentów starszych. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie monitorowania klinicznego i korekta dawki. Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się staranne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o właściwościach przeciwhipertensyjnych możliwy jest addytywny efekt przeciwhipertensyjny.

Takrolimus. W przypadku jednoczesnego przepisywania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia poziomu takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego wpływu takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dobrać dawkę pacjentom, którym dodaje się amlodypinę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczna cel rapamycyny). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie były prowadzone. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny z podwyższeniem średnio od 0 % do 40 %. Pacjentom po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnie przekraczającej 10 mg w połączeniu z 80 mg symwastatyny doprowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia symwastatyny w porównaniu z jego przyjmowaniem w monoterapii. Pacjentom należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Inne kombinacje

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, derykozyny, warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów dostępność biologiczna może się zwiększać, co doprowadzi do wzmocnienia efektu hipotensyjnego.

Interakcje związane z ustaloną kombinacją Perindopril/amlodypin Krka

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila efekt przeciwhipertensyjny. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w razie potrzeby dokonać korekty dawki.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

• Środki przeciwhipertensyjne (takie jak beta-blokery) i wazodylatory:

Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilić efekt hipotensyjny perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Kortykosteroidy, tetrakosaktyd osłabiają działanie przeciwhipertensyjne (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).
• Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, doksozyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie przeciwhipertensyjne i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna może nasilić działanie przeciwhipertensyjne amlodypiny.
• Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe / środki antypsychotropowe / środki znieczulające nasilają działanie przeciwhipertensyjne i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące stosowania perindoprylu i amlodypiny dotyczą również leku Perindopryl 10 / amlodypin 10 Krka.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania perindoprylu

Podwyższona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Donoszono o rzadkich przypadkach występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła u pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Reakcje te mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach lek należy natychmiast odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu nadzorowi medycznemu aż do całkowitego ustąpienia objawów. W pojedynczych przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia. Podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię, powodując obturację dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przejrzystości dróg oddechowych. Pacjent wymaga starannego nadzoru medycznego aż do całkowitego ustąpienia objawów i ustabilizowania stanu.

Pacjenci, u których w wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitora ACE, mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Donoszono o rzadkich przypadkach występowania obrzęku jelitowego u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnozę obrzęku jelitowego stawiano podczas tomografii komputerowej jamy brzusznej lub ultrasonografii, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Obrzęk jelitowy należy wykluczyć podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Jeśli leczenie sakubitrylem/valsartanem zostanie przerwane, leczenie perindoprylem nie może być rozpoczynane wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptyną, saksagliptyną, sytagliptyną, wylagliptyną) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptyną, saksagliptyną, sytagliptyną, wylagliptyną) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanowego mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Rozwoju reakcji anafilaktycznych można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą plazmaferezą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia desensybilizacyjnego lekami zawierającymi jad pszczoły mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym przeprowadzeniu testów prowokacyjnych.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem oraz przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie na tle zaburzonej funkcji nerek. Czasem u wymienionych pacjentów mogą rozwijać się poważne infekcje, które w pojedynczych przypadkach nie odpowiadają na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że należy zgłaszać wszelkie objawy infekcji (ból gardła, osłabienie).

Hipertensja naczyniowo-nerek

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy do jedynego działającego nerki, leczonych inhibitorami ACE, istnieje zwiększone ryzyko hipotensji i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie diuretykami może być czynnikiem sprzyjającym. Utrata funkcji nerek może występować przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapia podwójną blokadą jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie tego leku nie jest zalecane.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Hipotensja

Stosowanie inhibitorów ACE może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja symptomatyczna rzadziej występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemia, którzy przyjmują diuretyki, stosują dietę o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty uboczne”). U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju hipotensji symptomatycznej podczas leczenia lekiem należy starannie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek i poziom potasu w surowicy krwi. Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub zaburzeń krążenia mózgowego.

Jeśli wystąpi hipotensja tętnicza, pacjentowi należy nadać pozycję poziomą i w razie potrzeby podać wewnątrznie 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi i podniesienia ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej / kardiomiopatia przerostowa

Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub obturacją odpływu z lewej komory (zwężenie aortalne lub kardiomiopatia przerostowa).

Niewydolność nerek

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawkę początkową perindoprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie – w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny jest standardową procedurą u takich pacjentów (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy do jedynego nerki, którzy otrzymywali inhibitory ACE, obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, który zazwyczaj był odwracalny po odstawieniu leczenia. Taki wzrost jest szczególnie prawdopodobny u pacjentów z niewydolnością nerek. Jeśli występuje również hipertensja naczyniowo-nerek, istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnego schorzenia nerek obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i przejściowy, szczególnie gdy perindopryl stosowano jednocześnie z diuretykiem. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

Znane są rzadkie przypadki, w których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholesterycznej i postępujący do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonej śmiercią. Mechanizm rozwoju tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub istotne podwyższenie enzymów wątrobowych podczas przyjmowania inhibitora ACE, należy odstawić lek, poddać odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z populacji rasy czarnej.

Kaszel

Donoszono o występowaniu kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel charakteryzuje się jako nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Podczas diagnozy różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel spowodowany przyjmowaniem inhibitorów ACE.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie

Perindopryl może blokować wtórne powstawanie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny u pacjentów podczas zabiegu chirurgicznego lub podczas znieczulenia lekami powodującymi hipotensję tętniczą. Lek należy odstawić dzień przed zabiegiem chirurgicznym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej, jeśli uważa się, że jest ona spowodowana tym mechanizmem, stan pacjenta można znormalizować poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindoprylu, obserwowano podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek pacjenta > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów potasu lub zastępców soli zawierających potas; przyjmowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, kotrimoksazolu, [trimetoprymu/sulfametoksazolu]), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów potasu, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne arytmie. Należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE oraz należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z wymienionych wyżej leków jest uznawane za wskazane, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z cukrzycą

Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające poziom glukozy we krwi lub insulinę, należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi przez pierwszy miesiąc terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania amlodypiny

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy ostrożnie leczyć pacjentów z niewydolnością serca.

W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji NYHA) częstość występowania obrzęku płuc była wyższa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia w przyszłości powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Niewydolność wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wyższa u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od dolnej granicy zakresu dawkowania i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby może być wymagane powolne dozyfikowanie i staranne monitorowanie.

Pacjenci starsi

Pacjentom starszym należy ostrożnie zwiększać dawkę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Takim pacjentom można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Amlodypina nie poddaje się dializie.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania stałej kombinacji Perindopryl/amlodypina Krka

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Perindopryl/amlodypina Krka z lekami litu, diuretykami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas, ani z dantrolenem.

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku Perindopryl/amlodypina Krka w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Lek Perindopryl/amlodypina Krka nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę istotność tej terapii dla matki.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niejednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast odstawić i, jeśli to możliwe, rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do rozwoju fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonografii oceniającej funkcję nerek i czaszki embrionu.

Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE należy starannie badać pod kątem hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, jego stosowanie należy natychmiast odstawić i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Amłodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie zostało ustalone.

W badaniach na zwierzętach przy stosowaniu wysokich dawek obserwowano toksyczność rozrodczą. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy samo schorzenie stanowi większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprylu w czasie karmienia piersią ze względu na brak danych. Wskazane jest przepisanie leczenia alternatywnego o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Amłodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywanej przez niemowlę szacuje się na poziomie międzykwartylowym 3–7%, maksymalnie 15%. Ze względu na brak informacji dotyczącej stosowania leku Perindopryl/amlodypina Krka w czasie karmienia piersią, lek nie jest zalecany w tym okresie. Należy preferować leki o lepiej zbadanych profilach bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie noworodków lub wcześniaków.

Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu terapii amlodypiną należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Nie stwierdzono wpływu na zdolność rozrodczą ani płodność.

Amłodypina. Donoszono o odwracalnych zmianach biochemicznych w główkach plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców.

Wpływ na zdolność reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z mechanizmami. Amlodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z mechanizmami. Jeśli pacjenci cierpią na zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego.

Zacząć leczenie od 1 tabletu na dobę, podawanego jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Stosowanie stałej kombinacji nie jest odpowiednie dla wstępnego leczenia.

Zakres dawkowania leku umożliwia elastyczne dobranie proporcji składników w zależności od potrzeb klinicznych. Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie do stosowania, przebieg choroby oraz wartości ciśnienia tętniczego.

Pacjenci z niewydolnością nerek i pacjenci w podeszłym wieku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”)

Wydalanie perindoprylatu jest opóźnione u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

Lek Perindopryl/amlodypin Krka można przepisywać pacjentom z FWK [filtracją kłębuszkową] ≥ 60 ml/min. Perindopryl/amlodypin Krka jest przeciwwskazany pacjentom z FWK < 60 ml/min w tej postaci leku. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawki perindoprylu i amlodypinu.

Zmiany stężenia amlodypinu w osoczu nie korelują ze stopniem nasilenia niewydolności nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”)

Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, począwszy od dolnego zakresu dawkowania (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Aby określić optymalną dawkę początkową i utrzymawczą dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, dawkę należy indywidualnie tytrować, stosując wolną kombinację amlodypinu i perindoprylu. Farmakokinetyki amlodypinu przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby nie badano. Stosowanie amlodypinu u pacjentów z wyraźną niewydolnością wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli tytrować.

Dzieci.

Leku nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Brak informacji o przedawkowaniu leku Perindopryl/amlodypin Krka w przypadku stosowania u ludzi.

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypinu są ograniczone. Objawy: na podstawie dostępnych danych przyjmuje się, że przyjęcie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej i wystąpienia tachykardii odruchowej. Opisywano wyraźną, potencjalnie długotrwałą hipotensję ogólnoustrojową i wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypinu, który może objawiać się nie natychmiast (po 24–48 godzinach po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu wspomagania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikiem prowokującym.

Leczenie: klinicznie wyrażona hipotensja wywołana przedawkowaniem amlodypinu wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym dokładnego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji leżącej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz starannego nadzoru nad objętością krwi krążącej i wydzielaniem moczu.

Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie dożylnie glukonianu wapnia może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania przeprowadzone na ochotnikach wykazały, że przyjęcie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypinu zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypinu do organizmu. Amlodypin w krążeniu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego stosowanie hemodializy nie jest skuteczne.

Informacje o przedawkowaniu perindoprylu są ograniczone. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się podanie dożylnie roztworu chlorku sodu 0,9%. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję leżącą. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II i/lub podania dożylnego katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W przypadku wystąpienia trwającej bradykardii opornej na leczenie możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Wymagany jest staranny monitoring podstawowych wskaźników czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Niepożądane reakcje.

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami zgłaszanymi przy oddzielnej aplikacji perindoprylu i amlodypiny są: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgezja), parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), dzwonienie w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, swędzenie, wysypka, egzantem, obrzęki stawów (obrzęki kostek), skurcze mięśni, zwiększona zmęczliwość, osłabienie.

Poniżej wymieniono efekty niepożądane obserwowane podczas leczenia perindoprylem lub amlodypiną oddzielnie, według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do działalności regulacyjnej] oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

U większości pacjentów objawy niepożądane są niewielkie i przejściowe.

* Częstotliwość działań niepożądanych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

1 Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

2 Zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła.

Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.