Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka Perindopril 5 / amlodipina 10 Krka Perindopril 10 / amlodipina 5 Krka Perindopril 10 / amlodipina 10 Krka (Perindopril 5/amlodipine 5 KRKA Perindopril 5/amlodipine 10 KRKA Perindopril 10/amlodipine 5 KRKA Perindopril 10/amlodipine 10 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril arginina e amlodipina;

1 compressa contiene 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato) oppure

5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,87 mg di amlodipina besilato), oppure

10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (corrispondenti a 6,935 mg di amlodipina besilato), oppure

10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (corrispondenti a 13,87 mg di amlodipina besilato);

Sostanze ausiliarie: cloruro di calcio, esaidrato; cellulosa microcristallina; cellulosa microcristallina (tipo 112); sodio carbossimetilamido (tipo A); bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale idrofilo; ossido di ferro giallo (E 172)*; stearato di magnesio.

*Presente nelle dosi 5 mg/5 mg, 10 mg/10 mg

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg/5 mg: compresse rotonde, biconvesse, giallo chiaro-brunastre, possono presentare singole macchie scure, con incisione S1 su un lato della compressa;

5 mg/10 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, biconvesse, con incisione S2 su un lato della compressa;

10 mg/5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con incisione S3 su un lato della compressa;

10 mg/10 mg: compresse giallo chiaro-brunastre, ovali, biconvesse, possono presentare singole macchie scure, con una linea di frattura su un lato. Un lato della linea di frattura è contrassegnato dalla lettera S, l'altro dalla cifra 4.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA). L’enzima convertitore, o chinasi, è un’esopeptidasi che permette la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II e causa inoltre la degradazione dell’agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’attività dell’ECA determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, accompagnata da un aumento dell’attività renina plasmatica (mediante inibizione del feedback negativo sul rilascio della renina) e da una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ECA degrada la bradichinina, l’inibizione di questo enzima porta ad un aumento dell’attività del sistema chinina-calicreina circolante e locale e, di conseguenza, all’attivazione del sistema dei prostaglandine. Questo meccanismo contribuisce all’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ECA e in parte spiega l’insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Nell’organismo, il perindopril si trasforma nel suo metabolita attivo: il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano attività inibitoria sull’ECA in vitro.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa sistolica e diastolica in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, il flusso ematico periferico aumenta, mentre la frequenza cardiaca rimane invariata.

Il flusso ematico renale generalmente aumenta, ma la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata.

L’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia immediatamente prima della somministrazione della dose successiva / efficacia massima) del perindopril è compreso tra l’87% e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene per un lungo periodo senza sviluppo di tachifilassi.

All’interruzione del trattamento con perindopril non si osserva un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e diametro luminale nei piccoli vasi.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata. EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Lo studio ha coinvolto pazienti con cardiopatia ischemica documentata e senza insufficienza cardiaca clinicamente confermata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto del miocardio e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio assumeva il perindopril in aggiunta alla terapia standard con antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell’efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e/o arresto cardiaco seguito da ripristino del battito. Il trattamento con perindopril tert-butilammina 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell’endpoint primario del 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6]; p < 0,001).

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente alla classe delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dell’amlodipina è dovuto a un’azione diretta di rilassamento della muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l’amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma l’amlodipina riduce l’ischemia globale da carico grazie ai seguenti effetti:

• L’amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza vascolare periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore determina una minore richiesta energetica del miocardio e un minor consumo di ossigeno.
• L’amlodipina determina inoltre un parziale rilassamento delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche normali che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che in posizione eretta. Grazie all’inizio d’azione lento, l’amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l’assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all’insorgenza dell’angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi di angina e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L’assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli plasmatici di lipidi, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Cardiopatia ischemica. L’efficacia dell’amlodipina nella prevenzione degli eventi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, indipendente, che ha coinvolto 1997 pazienti — Confronto tra Amlodipina ed Enalapril nel limitare gli eventi trombotici (CAMELOT). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10–20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati sull’efficacia sono riportati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Numero di eventi clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Risultati	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95 % IC)	valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Singoli componenti Rivascolarizzazione coronarica Ricoveri per angina Infarto miocardico non fatale Ictus o attacco ischemico transitorio Mortalità cardiovascolare Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio Arresto cardiaco con successiva rianimazione Malattia vascolare periferica diagnosticata per la prima volta	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Insufficienza cardiaca. Studi emodinamici e studi clinici controllati sul carico hanno dimostrato, in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA [Associazione Cardiologica di New York], che l’amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all’esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo scopo dello studio PRAISE, controllato con placebo, era valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo NYHA, in terapia con digossina, diuretici ed inibitori dell’ACE. Lo studio ha dimostrato che l’uso di amlodipina non ha aumentato l’incidenza/mortalità né il rischio di eventi correlati all’insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è uno studio a lungo termine controllato con placebo. L’obiettivo dello studio era valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo NYHA, senza sintomi clinici o dati oggettivi che indicassero o supportassero una malattia coronarica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell’ACE, digitale e diuretici. Lo studio ha dimostrato che l’amlodipina non influisce sulla mortalità cardiovascolare totale. Tuttavia, nell’ambito dello studio, l’assunzione di amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

ALLHAT — studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli eventi cardiaci. Lo studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità/mortalità ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare terapie farmacologiche attuali: amlodipina in dosi da 2,5–10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10–40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come trattamento di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5–25 mg/giorno.

Lo studio ha coinvolto 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, con un tempo medio di osservazione di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui: infarto miocardico o ictus precedente > 6 mesi prima dell’inclusione nello studio, o conferma di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5% in totale), diabete di tipo II (36,1%), dislipidemia con colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint composito costituito da morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell’endpoint cardiovascolare composito) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% vs 7,7%, rischio relativo 1,38, IC 95% [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95% [0,89–1,02], p = 0,20).

Proprietà comuni a perindopril e amlodipina

Lo studio sulla morbilità e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Arm antiipertensiva) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all’ECG o all’ecocardiografia), altre alterazioni all’elettrocardiogramma, diabete di tipo II, malattia delle arterie periferiche, ictus o attacco ischemico transitorio pregresso, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL ≥ 6, familiarità per malattia coronarica con insorgenza precoce.

L’obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi terapeutici antiipertensivi su un endpoint composito costituito da infarto miocardico non fatale (incluso l’infarto asintomatico) e morte per malattia coronarica (CAD), in particolare confrontando la terapia con amlodipina in associazione a perindopril (aggiunto se necessario per il controllo della pressione) rispetto alla terapia con atenololo in associazione al diuretico bendroflumetiazide (aggiunto se necessario per il controllo della pressione).

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78%, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antiipertensivi, mentre solo il 15% (1.401 su 9.634) e il 9% (857 su 9.608) assumevano rispettivamente amlodipina e atenololo come monoterapia.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo una media di 5,5 anni di osservazione su decisione del Comitato di Monitoraggio dei Dati sulla Sicurezza (Data Safety Monitoring Board – DSMB), a causa di una mortalità significativamente più elevata nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10% del punto finale primario (infarto miocardico non fatale, incluso quello asintomatico, e morte per malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, si è osservata una riduzione significativa di tutti i punti finali secondari (ad eccezione dell’insufficienza cardiaca fatale e non fatale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Punti finali:

Endpoint secondari	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso quello asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76–1,00	0,0458
Endpoint coronarico totale	13 %	0,79–0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78–0,90	< 0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81–0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65–0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66–0,89	0,0003
Scompenso cardiaco fatale e non fatale	16 %	0,66–1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia come principi attivi singoli che nella combinazione fissa Perindopril/amlodipina Krka, non differiscono in modo statisticamente significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il periodo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, riducendo quindi la sua biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril arginina una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

Distribuzione

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il periodo di emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. La condizione di equilibrio della concentrazione nel plasma si raggiunge dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un attento controllo dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

La clearance dializzabile del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica del perindopril è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose in questi pazienti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta varia tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il periodo di emivita nel plasma è di circa 35-50 ore, il che consente una somministrazione una volta al giorno.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato, formando metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene eliminato con le urine e il 10% viene escreto in forma invariata.

Pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del periodo di emivita. L’aumento dell’AUC e del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici disponibili sull’uso dell’amlodipina nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta, con conseguente prolungamento del periodo di emivita e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario un trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Controindicazioni legate al perindopril:

• ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell’enzima di conversione (ACE);
• angioedema in anamnesi dopo l’assunzione di qualsiasi inibitore dell’ACE;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»);
• somministrazione concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• somministrazione concomitante con la combinazione sacubitril/valsartan. La terapia con perindopril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale grave dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Controindicazioni legate all’amlodipina:

• grave ipotensione arteriosa;
• ipersensibilità alla sostanza attiva o ai derivati delle diidropiridine;
• shock, incluso lo shock cardiogeno;
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• angina instabile;
• insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Controindicazioni legate al medicinale Perindopril/amlodipina Krka:

• tutte le controindicazioni sopra elencate legate al perindopril e all’amlodipina;
  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glitamine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Perindopril/amlodipina Krka può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la somministrazione concomitante di Perindopril/amlodipina Krka con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero.

La somministrazione concomitante è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio. Rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per la somministrazione concomitante con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se la prescrizione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio plasmatico. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere la sezione «Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede particolare attenzione» più avanti.

Litio. L’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile reversibile aumento della concentrazione di litio nel siero e, di conseguenza, aumento della sua tossicità (grave neurotossicità). Tuttavia, se la necessità di tale combinazione è giustificata, si raccomanda di monitorare la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede particolare attenzione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con squilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo diminuisce se si sospende il diuretico, si aumenta il volume ematico circolante o si assume sale prima di iniziare la terapia con perindopril, che deve essere avviata con dosi basse e aumentata gradualmente.

• In caso di ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve prescrivere un inibitore dell’ACE a bassa dose con aumento graduale.
• In caso di insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione la somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, e aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. Nei pazienti è necessario ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede attenzione

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Raramente, durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio), possono verificarsi reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni legate all’amlodipina

Non è raccomandata la somministrazione concomitante

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare con esito letale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. A causa della possibile comparsa di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di antagonisti del calcio, come l’amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna o in cui si sospetta ipertermia maligna.

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. Durante la somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, durante e dopo la somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4, è necessario monitorare la pressione arteriosa e adattare la dose, in particolare in caso di somministrazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

Inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere maggiore nei pazienti anziani. In tali casi, è necessario un monitoraggio clinico e un’adeguata regolazione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un’osservazione attenta per tali pazienti.

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede attenzione

L’uso di amlodipina con altri medicinali con proprietà antipertensive può determinare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. In caso di somministrazione concomitante con amlodipina, esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne il livello nel sangue e, se necessario, adattarne la dose nei pazienti ai quali viene aggiunta l’amlodipina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. La somministrazione concomitante con inibitori mTOR può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti su volontari sani o altre persone. L’eccezione sono i pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali sono state osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio compreso tra lo 0% e il 40%. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, è necessario monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’uso di amlodipina in dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. I pazienti devono limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni

Negli studi clinici sull’interazione è stato dimostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni legate alla combinazione fissa Perindopril/amlodipina Krka

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede particolare cautela

Il baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, adattare la dose.

Medicinali la cui somministrazione concomitante richiede attenzione

• Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori:

La somministrazione concomitante di questi agenti può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

• Corticosteroidi, tetra-cosactide riducono l’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrica e salina indotta dai corticosteroidi).
• Alfa-bloccanti (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
• L’amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.
• Antidepressivi triciclici / agenti antipsicotropi / anestetici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le precauzioni relative all'uso di perindopril e amlodipina si applicano anche al medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka.

Precauzioni particolari relative all'uso di perindopril

Ipersensibilità / angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere sottoposto a un'adeguata sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi. In singoli casi, quando l'edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente migliora solitamente senza trattamento. L'uso di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'angioedema associato a edema della laringe può essere fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento urgente, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di un inibitore dell'ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è verificato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. L'angioedema intestinale deve essere escluso nel processo diagnostico differenziale in pazienti con dolore addominale in trattamento con inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (gliptine) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppo di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante la plasmaferesi LDL con dextran solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'ape, possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione vengono eseguite in modo non cauto.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collageneopatie, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, e in particolare quando questi fattori di rischio si associano, specialmente in presenza di compromissione della funzione renale. In alcuni casi, in questi pazienti possono svilupparsi infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE comporta un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La terapia con diuretici può rappresentare un fattore favorevole. La perdita di funzione renale può verificarsi anche con lievi variazioni della creatinina sierica, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se un trattamento con duplice blocco è considerato assolutamente necessario, deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldesteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo medicinale.

Precauzioni relative all'uso

Ipotensione

L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica è meno frequente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile in pazienti con ipovolemia, in trattamento con diuretici, con dieta povera di sale, in dialisi, con diarrea o vomito e in pazienti con ipertensione arteriosa renina-dipendente grave (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di sviluppare ipotensione sintomatica durante il trattamento con il medicinale, è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzione renale e il livello di potassio nel siero. Raccomandazioni simili si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % (9 mg/ml) di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale, che generalmente può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il rialzo della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitrale o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al clearance della creatinina del paziente (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio del livello di potassio e della creatinina è una pratica comune per questi pazienti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un unico rene in trattamento con inibitori dell'ACE, si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile alla sospensione del trattamento. Tale aumento è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, esiste un rischio aumentato di ipotensione grave e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza evidente malattia vascolare renale, si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente.

Insufficienza epatica

Sono stati riportati rari casi in cui, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si è sviluppato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è noto. Ai pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell'ACE, deve essere interrotto il trattamento, devono essere sottoposti a un'adeguata valutazione medica e devono ricevere un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli ematici bassi di renina nei pazienti ipertesi di razza nera.

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è caratterizzata come non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico / anestesia

Il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. In caso di ipotensione arteriosa ritenuta dovuta a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzione renale normale. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età del paziente > 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; assunzione di altri farmaci associati ad aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo]), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. Si raccomanda cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell'angiotensina in pazienti che ricevono inibitori dell'ACE e il monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se l'uso concomitante di perindopril e di uno dei farmaci sopra menzionati è considerato appropriato, questi devono essere usati con cautela e il livello di potassio nel siero deve essere monitorato frequentemente (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti con diabete mellito

Ai pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina deve essere monitorato attentamente il livello glicemico durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all'uso di amlodipina

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa acuta (crisi ipertensiva) non sono state stabilite.

Uso in pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione NYHA), l'incidenza di edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari future e di morte.

Insufficienza epatica

L'emivita di eliminazione dell'amlodipina è prolungata e l'AUC è più elevata nei pazienti con compromissione della funzione epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con la dose più bassa prevista e si deve procedere con cautela sia all'inizio del trattamento che nell'aumentare la dose. Nei pazienti con grave insufficienza epatica può essere necessaria una titolazione lenta della dose e un rigoroso monitoraggio.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la dose deve essere aumentata con cautela (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

L'amlodipina può essere somministrata a questi pazienti alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione della funzione renale. L'amlodipina non è dializzabile.

Precauzioni relative all'uso della combinazione fissa Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka

Interazioni

L'uso concomitante del medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka con medicinali a base di litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio, o con dantrolene non è raccomandato.

Sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso del medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka durante la gravidanza è controindicato.

L'uso del medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka durante l'allattamento non è raccomandato. Pertanto, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione del trattamento con il medicinale, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza.

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza sono discordanti; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere interrotto immediatamente e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per valutare la funzione renale e il cranio dell'embrione.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Amlodipina. La sicurezza dell'uso di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, con dosi elevate, è stata osservata tossicità riproduttiva. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo quando non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Perindopril. Non è raccomandato l'uso di perindopril durante l'allattamento a causa della mancanza di dati. È preferibile prescrivere un trattamento alternativo con profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di neonati o lattanti prematuri.

Amlodipina penetra nel latte materno umano. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata nell'intervallo interquartile 3-7%, con un massimo del 15%. Poiché non ci sono dati sull'uso del medicinale Perindopril 5 / amlodipina 5 Krka durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato in questo periodo. Si dovrebbe dare la preferenza a medicinali con un profilo di sicurezza migliore durante l'allattamento, specialmente per neonati o lattanti prematuri.

L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto. La decisione riguardo alla prosecuzione/interruzione dell'allattamento o prosecuzione/interruzione della terapia con amlodipina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia con amlodipina per la madre.

<Fertilità>

Perindopril. Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L'amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Se i pazienti soffrono di vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Iniziare il trattamento con 1 compressa al giorno, da assumere una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso di una combinazione fissa non è adatto per la terapia iniziale.

La gamma posologica del medicinale consente un'adeguata flessibilità nella scelta del rapporto tra i componenti in base alle esigenze cliniche. La dose deve essere adattata individualmente per ogni paziente, tenendo conto dell'indicazione terapeutica, dell'andamento della malattia e dei valori della pressione arteriosa.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»)

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale. Pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Il medicinale Perindopril/amlodipina Krka può essere prescritto a pazienti con clearance della creatinina (CC) ≥ 60 ml/min. Perindopril/amlodipina Krka è controindicato nei pazienti con CC < 60 ml/min in questa forma farmaceutica. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata titolazione individuale delle dosi di perindopril e amlodipina.

La concentrazione plasmatica di amlodipina non correla con il grado di gravità dell'insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»)

Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche specifiche per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere adattata con cautela, iniziando dal limite inferiore della gamma posologica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, si raccomanda una titolazione individuale della dose mediante l'uso di una combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica dell'amlodipina non è stata studiata in caso di gravi compromissioni epatiche. L'uso dell'amlodipina nei pazienti con grave insufficienza epatica deve iniziare con la dose minima e deve essere titolato lentamente.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni) a causa della mancanza di studi in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio del medicinale Perindopril/amlodipina Krka nell'uomo.

I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipina sono limitati. I sintomi: in base alle informazioni disponibili, si ritiene che l'assunzione di dosi molto elevate possa causare una vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito letale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipina richiede un'assistenza cardiovascolare attiva, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati e un attento controllo del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi condotti su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipina presenta un elevato legame proteico nel circolo sistemico, pertanto l'uso di emodialisi non è efficace.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), possono manifestarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale. Si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare un'infusione di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, può essere considerato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un rigoroso monitoraggio dei parametri vitali fondamentali, dei livelli ematici degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l'uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), pararestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), acufene, vertigine, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo di defecazione, diarrea, costipazione, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema alle caviglie), crampi muscolari, aumento della stanchezza, astenia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati singolarmente, classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Nella maggior parte dei pazienti, gli effetti indesiderati sono lievi e temporanei.

Apparati e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
		Amlodipina	Perindopril
Infezioni e infestazioni	Rinite	non comune	molto raro
Sangue e sistema linfatico	Eosinofilia	-	non comune*
	Leucopenia/neutropenia1	molto raro	molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia1	-	molto raro
	Trombocitopenia1	molto raro	molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con carenza congenita dell'enzima G-6PDH1	-	molto raro
Sistema immunitario	Ipersensibilità	molto raro	non comune
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	-	raro
Metabolismo e nutrizione	Ipgoglicemia2	-	non comune*
	Iperkaliemia, che scompare dopo l'interruzione del farmaco1	-	non comune*
	Iponatriemia	-	non comune*
	Iperglicemia	molto raro	-
Psichiatrici	Insonnia	non comune	non comune
	Alterazioni dell'umore (inclusa ansia)	non comune	non comune
	Depressione	non comune	non comune
	Disturbi del sonno	-	non comune
Sistema nervoso	Sonnolenza (principalmente all'inizio del trattamento)	comune	-
	Vertigini (principalmente all'inizio del trattamento)	comune	comune
	Cefalea (principalmente all'inizio del trattamento)	comune	comune
	Tremore	non comune	-
	Ipestesia	non comune	-
	Parestesia	non comune	comune
	Ipertermia	molto raro	-
	Neuropatia periferica	molto raro	-
	Disgeusia	non comune	-
	Svenimento	-	comune
	Confusione mentale	raro	molto raro
	Disturbi circolatori cerebrali, possibilmente secondari a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio1	-	molto raro
	Disturbo extrapiramidale (sindrome extrapiramidale)	sconosciuto	-
Organi della vista	Disturbi visivi	comune	comune
	Diplopia	comune	-
Orecchio e labirinto	Acufene	non comune	comune
	Vertigine	-	comune
Cardiaco	Palpitazioni	comune	non comune*
	Tachicardia	-	non comune*
	Angina pectoris1		molto raro
	Infarto miocardico, possibilmente conseguente a marcata ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio1	molto raro	molto raro
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	non comune	molto raro
Vasi sanguigni	Ipotensione (e sintomi correlati)	non comune	comune
	Flush	comune	raro
	Vasculite	molto raro	non comune*
	Sindrome di Raynaud	-	sconosciuto
Apparato respiratorio	Dispnea	comune	comune
	Tosse	non comune	comune
	Broncospasmo	-	non comune
	Pneumonia eosinofila	-	molto raro
Apparato digerente	Iperplasia gengivale	molto raro	-
	Dolore addominale	comune	comune
	Nausea	comune	comune
	Vomito	non comune	comune
	Dispepsia	non comune	comune
	Alterazione del ritmo di defecazione	comune	-
	Secchezza orale	non comune	non comune
	Diarrhea	-	comune
	Stitichezza	-	comune
	Pancreatite	molto raro	molto raro
	Gastrite	molto raro	-
Fegato e vie biliari	Epatite, ittero colestatico	molto raro	-
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente corrispondente a colestasi)	molto raro	-
	Epatite citolitica o colestatica1	-	molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Angioedema di Quincke	molto raro	-
	Angioedema del viso, arti, labbra, membrane mucose, lingua, fessura glottidea e/o laringe1	molto raro	non comune
	Eritema multiforme	molto raro	molto raro
	Alopecia	non comune	-
	Purpura	non comune	-
	Alterazione del colore della pelle	non comune	-
	Incremento della sudorazione	non comune	non comune
	Prurito Orticaria (vedi sezione 4.4)	non comune	comune
	Eruzione cutanea, esantema	non comune	comune
	Sindrome di Stevens-Johnson	molto raro	-
	Pemfigoide	-	non comune*
	Reazioni da fotosensibilità	molto raro	non comune*
	Esacerbazione del psoriasi	-	raro
	Dermatite esfoliativa	molto raro	-
	Orticaria1	non comune	-
	Necrolisi epidermica tossica	sconosciuto	-
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Artralgia	non comune	non comune*
	Edema articolare (edema alle caviglie)	comune	-
	Mialgia	non comune	non comune*
	Crampi muscolari	comune	comune
	Dolore alla schiena	non comune	-
Renale e delle vie urinarie	Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza della minzione	non comune	-
	Insufficienza renale	-	non comune
	Insufficienza renale acuta	-	raro
	Anuria/oliguria	-	raro
Organi riproduttivi e ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	non comune	non comune
	Ginecomastia	non comune	-
Condizioni generali e sede di somministrazione	Edema periferico	comune	-
	Edema	molto comune	-
	Stanchezza	comune	-
	Dolore al petto	non comune	-
	Astenia	comune	comune
	Dolore	non comune	-
	Malessere	non comune	non comune*
	Ipertermia	-	non comune*
Esami di laboratorio	Aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo	non comune	-
	Aumento dell'urea nel sangue	-	non comune*
	Aumento della creatinina nel sangue	-	non comune*
	Aumento della bilirubina nel sangue	-	raro
	Aumento degli enzimi epatici	--	raro
	Diminuzione dell'emoglobina e dell'emocrito	-	sconosciuto
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali	Cadute	-	non comune*

* La frequenza delle reazioni avverse osservate sulla base di segnalazioni spontanee è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici.

1 Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

2 Vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.

Il medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell’attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.