Perindopres® Duo

Ukraina
Nazwa handlowa Perindopres® Duo
Postać farmaceutyczna tabletki
Substancja czynna / Dawkowanie
perindopryl · 3,338 mg
indapamid · 1,25 mg
Typ recepty na receptę
Kod ATC
C09BA04
Numer rejestracyjny UA/19069/01/01
Producent S.A. "Darnytsya"
Perindopres® Duo tabletki

Spis treści

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Perindopres® Duo (Perindopres Duo)

Skład:

substancje czynne: perindopril, indapamide;

Perindopres® Duo, tabletki 4 mg/1,25 mg

1 tabletka zawiera perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu) oraz indapamidu 1,25 mg.

Perindopres® Duo, tabletki 8 mg/2,5 mg

1 tabletka zawiera perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu) oraz indapamidu 2,5 mg.

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, celuloza mikrokryształowa, crospovidon, ditlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z fasetą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Perindopryl i diuretyki. Kod ATX C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopres® Duo to kombinacja inhibitora ACE perindoprylu t-butylaminy i diuretyku sulfonamidowego indapamidu. Jego działanie farmakologiczne wynika z właściwości każdego składnika (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania

Perindopryl – to inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE dochodzi do obniżenia wydzielania aldosteronu, wzrostu aktywności reniny w osoczu bez negatywnego wpływu aldosteronu, zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego naczyń dzięki dominującemu wpływowi na naczynia mięśniowe i nerkowe. Nie obserwuje się przy tym zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet w przypadku długotrwałego leczenia. Ponadto perindopryl obniża ciśnienie tętnicze (CT) u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu. Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne. Perindopryl ułatwia pracę serca dzięki działaniu wazodylatacyjnemu na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn) – zmniejszenie obciążenia wstępnego oraz dzięki zmniejszeniu ogólnego oporu naczyń obwodowych – zmniejszenie obciążenia następczego serca. Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca, zmniejszenia ogólnego oporu naczyń obwodowych, zwiększenia wyrzutu serca oraz poprawy indeksu sercowego, zwiększenia przepływu krwi regionalnej w mięśniach. Poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewnioną z grupą diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w odcinku korowym nerek. Powoduje to zwiększenie wydalenia sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalenia potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób działanie moczopędne. Mechanizm ten zapewnia działanie przeciw nadciśnieniowe.

Właściwości farmakodynamiczne

Lek Perindopres® Duo wykazuje zależne od dawki działanie przeciw nadciśnieniowe na ciśnienie tętnicze skurczowe (CTs) i ciśnienie tętnicze rozkurczowe (CTd) u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża CT przy wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie CTs i CTd obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po pojedynczym przyjęciu i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80%) po 24 godzinach od przyjęcia. U pacjentów, u których leczenie okazało się skuteczne, normalizacja CT osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie terapii nie wiąże się z zespołem odstawienia. Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic oraz zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Dodatkowe stosowanie diuretyku tiazydowego w razie potrzeby prowadzi do dodatkowego synergizmu. Kombinowane stosowanie inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko hipokaliemii, która może wystąpić przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe trwające 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których działanie moczopędne jest minimalne. Działanie przeciw nadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy elastyczności tętnic oraz zmniejszenia oporności tętniczek i ogólnego oporu obwodowego naczyń. Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Przy przekroczeniu dawki działanie przeciw nadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn osiąga plateau, natomiast liczba działań niepożądanych wzrasta. Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku. W badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) oraz nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu i indapamidu przy stosowaniu w kombinacji nie różnią się od właściwości tych składników przy ich stosowaniu oddzielnie.

Właściwości farmakokinetyczne perindoprylu

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, jego maksymalna stężenie osiągane jest po 1 godzinie. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym obniża jego biodostępność, perindopryl t-butylaminę należy przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z ACE, i jest zależne od dawki.

Biopreparacja. Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27% przyjętej dawki perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiągane jest po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, okres półtrwania końcowego frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 4 dni.

Linowość/nielinowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Szczególne kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Wydalanie perindoprylatu jest obniżone u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z niewydolnością serca lub nerek.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Cyrkoza wątroby. Kinetika perindoprylu zmienia się u chorych z cyrkozą wątroby: wątrobowy klirens cząsteczki głównej zmniejsza się dwukrotnie, jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości farmakokinetyczne indapamidu

Wchłanianie. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1 godzinę po doustnym przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%.

Biopreparacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi 14–24 godziny (średnio – 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie prowadzi do kumulacji. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w formie nieaktywnych metabolitów.

Szczególne kategorie pacjentów

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem:

  • nadwrażliwość na perindopryl lub na inny inhibitor ACE;
  • obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
  • wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;
  • ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
  • jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) lub z cukrzycą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”);
  • jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/walsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
  • metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”);
  • znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Związane z indapamidem:

  • nadwrażliwość na indapamid lub na inne sulfonamidy;
  • ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) przy dawce 4 mg/1,25 mg;
  • ciężkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) przy dawce 8 mg/2,5 mg;
  • encefalopatia wątrobową;
  • ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
  • hipokaliemia;
  • ogólnie, ten lek nie powinien być stosowany w połączeniu z lekami nieprzeciwnabłonkowymi, które mogą wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”;
  • okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Związane z lekiem Perindopres® Duo:

  • nadwrażliwość na dowolny składnik pomocniczy leku.

Ze względu na brak wystarczającej doświadczenia klinicznego Perindopres® Duo nie powinien być stosowany:

  • u pacjentów poddawanych hemodializie;
  • u pacjentów z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i litem nie jest zalecane, jednak jeśli jest to naprawdę konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Baklofen. Zwiększa działanie przeciwciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g/dobę. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ, np. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ, może prowadzić do osłabienia działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko zaburzeń funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u chorych w podeszłym wieku. Pacjenci powinni mieć przywrócony bilans wodny przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolować funkcję nerek na początku i w trakcie leczenia kombinowanego.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Antydepresanty imipraminopodobne (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne. Wzmacniają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania takich działań niepożądanych, jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Niektóre leki lub terapeutyczne klasy leków, takie jak aliskiren, sole potasu, tzw. diuretyki potasozachowujące, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne (takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina), mogą powodować hiperkaliemię. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zaburzeń funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Metody leczenia ekstrakorowe. Metody leczenia ekstrakorowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Sakubitril/walsartan. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren. U wszystkich innych grup pacjentów, tak jak u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, zaburzeń funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Terapia wspomagająca z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny. W publikacjach opisano, że u pacjentów z ugruntowanym miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, terapia wspomagająca z inhibitorem ACE i blokerem receptora angiotensyny wiązała się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu we krwi i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Diuretyki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole). Istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Kombinacja perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie tych leków jest jednak wskazane, należy stosować je z ostrożnością, często monitorując poziom potasu w osoczu. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu u pacjentów z niewydolnością serca zawarte są w punkcie „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol). U pacjentów, którzy jednocześnie stosują ko-trimoksazol, możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne środki hipoglikemiczne). Badania epidemiologiczne pozwalają przypuszczać, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilić działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Najprawdopodobniej ten fenomen może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie przy obecności niedoboru wody i sodu, po rozpoczęciu terapii inhibitorem ACE może nadmiernie zmniejszyć się ciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hipotensyjnych można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, u których poprzednia terapia diuretykiem mogła spowodować niedobór wody/sodu, należy odstawić diuretyk przed rozpoczęciem stosowania inhibitora ACE (w takim przypadku przyjmowanie diuretyku może być później wznowione) lub rozpocząć leczenie inhibitorem ACE od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. Pacjentom z niewydolnością serca zastoinową, którzy stosują diuretyk, leczenie inhibitorem ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. We wszystkich przypadkach należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w ciągu kilku pierwszych tygodni terapii inhibitorem ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatyninemii tygodniowo przez pierwszy miesiąc leczenia i miesięcznie później.

Racecadotryl. Wiadomo, że inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą wywołać rozwój obrzęku naczynioruchowego. To ryzyko może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z racecadotrylem (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus). U pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory mTOR, możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory. Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić efekty hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększenia ryzyka leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki znieczyszające. Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczyszających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Gliptyny (linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna). Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorem ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego w wyniku hamowania aktywności dipeptydylodipeptydazy-IV (DPP-IV) przez gliptyny.

Sympatomietyki. Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Preparaty złota. W leczeniu pacjentów za pomocą wstrzykiwalnych preparatów złota (sodowy aurotiomalat) i jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE, w tym perindoprylu, w rzadkich przypadkach opisywano wystąpienie reakcji nitroidowych (objawy: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Interakcje związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki mogące wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami mogące wywołać napadową tachykardię komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydamiда); leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre neuroleptyki (chloropromazyna, cyamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sulthopryd, tiapryd), butyrofenony (drotawerydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd), inne leki, takie jak beprydył, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina do wstrzykiwań, metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować go, a także monitorować odstęp QT.

Leki obniżające stężenie potasu we krwi. Amfoterycyna B do wstrzykiwań, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działające systemowo), tetrakozaktyd, środki przeczyszczające pobudzające perystaltykę, zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w osoczu krwi (efekt addytywny). Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi i korygować je w razie potrzeby, w szczególności przy jednoczesnym leczeniu lekami naparstnicy. Należy stosować środki przeczyszczające niepobudzające perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają nasileniu efektów toksycznych leków naparstnicy. Należy monitorować poziom potasu, magnezu w osoczu krwi i EKG, a także w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Diuretyki zatrzymujące potas (amilorid, spironolakton, triamteren). Pomimo racjonalności przepisywania tej kombinacji niektórym pacjentom, możliwe jest wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu krwi, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina. Może spowodować kwasocenie mleczne w wyniku rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed zastosowaniem środków kontrastowych jodowych należy przywrócić bilans wodny.

Wapń (sole). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia wapnia we krwi na skutek zmniejszenia jego wydalania z moczem.

Cyklosporyna, takrolimus. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyrkulującego cyklosporyny, nawet w przypadku braku niedoboru wody i sodu.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (działające systemowo). Oslabiają działanie przeciwciśnieniowe (zatrzymanie wody i jonów sodu pod wpływem kortykosteroidów).

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne

Ostrzeżenia szczególne wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Lit. Jednoczesnego stosowania litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu zazwyczaj nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne związane z perindoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady RAAS w wyniku jednoczesnego przyjmowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli jednak terapia podwójną blokadą RAAS jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Środki zabezpieczające potas, suplementy lub zamienniki soli zawierające potas. Kombinacja perindoprylu z lekami zabezpieczającymi potas, suplementami lub zamiennikami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE opisywano przypadki wystąpienia neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i brakiem innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. U pacjentów tych zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Choroba naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (angioedema). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, odnotowano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, fałdu głosowego i/lub krtani (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiastowo przerwać przyjmowanie leku i zapewnić stanowi pacjenta nadzór medyczny do całkowitego ustąpienia objawów. Jeśli obrzęk dotyczył jedynie obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawiał się bez leczenia, choć stosowanie leków przeciwhistaminowych mogło okazać się pomocne w złagodzeniu objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, fałd głosowy lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepustowość dróg oddechowych. O wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego częściej raportowano u pacjentów rasy czarnej stosujących inhibitory ACE w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, należą do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk naczynioruchowy jelit nie był poprzedzony objawami obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom inhibitora C1-estereazy był w normie. Rozpoznanie obrzęku naczynioruchowego stawiano na podstawie takich procedur, jak tomografia komputerowa jamy brzusznej lub badanie ultrasonograficzne, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustępowały. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy przeprowadzić rozpoznanie różnicowe, aby wykluczyć obrzęk naczynioruchowy jelit. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Rozpoczęcie stosowania sakubitrylu/valsartanu należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylu) i inhibitorów ACE może również prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem) u pacjentów przyjmujących perindopryl należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Opisywano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensytyzacyjnej lekami zawierającymi jad pszczoły. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensytyzacji i należy unikać ich przyjmowania podczas immunoterapii lekami zawierającymi jad pszczoły. Jednak u pacjentów, którzy wymagają stosowania zarówno inhibitorów ACE, jak i desensytyzacji, można uniknąć takich reakcji poprzez tymczasowe przerwanie przyjmowania inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed rozpoczęciem terapii desensytyzacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy LDL. Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanowego wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Rozwojowi tych reakcji można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z zastosowaniem membran o wysokiej przepuszczalności poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Pacjenci po przeszczepie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu tert-butylaminy u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepu nerki.

Obniżenie ciśnienia tętniczego. Opisywano występowanie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z objawową niewydolnością serca z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują diuretyki pętlowe w dużych dawkach, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarza na początku leczenia i w trakcie doboru dawek. Te same ostrzeżenia dotyczą osób z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Choroba niedokrwienna serca. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpił epizod niestabilnej dławicy piersiowej (dowolnego stopnia ciężkości), należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Ostrzeżenia szczególne związane z indapamidem

Encefalopatia wątrobową. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. Encefalopatia wątrobową jest przeciwwskazaniem do stosowania leku.

Wrażliwość na światło. Podczas stosowania diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych opisywano występowanie reakcji na światło (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie przyjmowania leku. Jeśli konieczne jest wznowienie stosowania leku, zaleca się ochronę narażonych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł promieniowania ultrafioletowego.

Środki zapobiegawcze.

Środki zapobiegawcze wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stosowanie leku Perindopres® Duo w dawkowaniu 4 mg/1,25 mg jest przeciwwskazane.

W przypadku ciężkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) stosowanie leku Perindopres® Duo w dawkowaniu 8 mg/2,5 mg jest przeciwwskazane. Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów zaburzeń funkcji nerek wyniki badań laboratoryjnych krwi wskazują na objawy niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym, leczenie lekiem należy przerwać z możliwością wznowienia go w niższej dawce lub tylko jednym składnikiem.

Takim pacjentom należy często monitorować poziom potasu i kreatyniny we krwi: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie terapeutycznej stabilizacji. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w szczególności ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z istotnym dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Obniżenie ciśnienia tętniczego i niedobór wody i elektrolitów. U pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie przy obecności zwężenia tętnic nerkowych) istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego konieczny jest systematyczny nadzór pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w przypadku współistniejących przypadków wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji tętniczej może być konieczne wlewanie dożylne izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub tylko jednym składnikiem leku.

Poziom potasu. Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy przeprowadzać regularny monitoring poziomu potasu w osoczu krwi.

Środki zapobiegawcze związane z perindoprylem

Kaszel. Opisywano występowanie suchego kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku pojawienia się tego objawu należy wziąć pod uwagę możliwość jego jatrogennej etiologii. Jeśli przepisanie inhibitora ACE do leczenia pacjenta jest konieczne, może zostać podjęta decyzja o kontynuacji terapii.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów). Znaczne pobudzenie układu RAAS obserwowano podczas ostrego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta bezsodowa lub długotrwałe leczenie diuretykami) u pacjentów z niskim ciśnieniem tętniczym, przy obecności zwężenia tętnic nerkowych, zastoinowej niewydolności serca lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co potwierdza obecność niewydolności nerek o charakterze funkcjonalnym. Czasem, choć rzadko, może to wystąpić w dowolnym czasie i mieć ostry początek. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci w wieku podeszłym. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu we krwi. Aby zmniejszyć ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie.

Choroba miażdżycowa. Ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej istnieje we wszystkich grupach pacjentów, ale pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego lek należy stosować z szczególną ostrożnością, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Choroba naczyniowo-nerek. Leczeniem choroby naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być przydatne dla pacjentów z chorobą naczyniowo-nerek oczekujących na operację lub gdy operacja jest niemożliwa.

Jeśli lek Perindopres® Duo w dawkowaniu 4 mg/1,25 mg jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskiej dawki z kontrolą funkcji nerek i poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym, która była odwracalna po odstawieniu leku.

Lek Perindopres® Duo w dawkowaniu 8 mg/2,5 mg nie powinien być przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Perindopres® Duo nie powinien być przepisywany pacjentom z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa IV), ponieważ leczenie należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem wieńcowym nie należy przerywać, należy dodać inhibitor ACE do β-blokera.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej.

Lek Perindopres® Duo w dawkowaniu 8 mg/2,5 mg nie powinien być przepisywany pacjentom z cukrzycą insulinozależną, ponieważ leczenie należy rozpocząć pod nadzorem medycznym od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę, którzy wcześniej przyjmowali doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca terapii inhibitorem ACE.

Cechy rasowe. Perindopryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku o hipotensyjnym potencjale. Dlatego leczenie inhibitorem ACE o długim działaniu, takim jak perindopryl, w miarę możliwości zaleca się przerwać na 1 dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przeszkodą odpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwinęła się żółtaczka z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, wiek > 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zabezpieczającymi potas (np. zespironolaktonem, eplerenonem, triamterenem, amiloridem), suplementami lub zamiennikami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków związanych ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol, innych inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dzień, inhibitorów COX-2 i nieselectywnych leków przeciwbólowych, leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub tachyrymus, trimetoprim). Stosowanie suplementów lub zamienników soli zawierających potas, diuretyków zabezpieczających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych leków jest uznawane za uzasadnione, należy je stosować z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki zapobiegawcze związane z indapamidem

Bilans wody i elektrolitów

Poziom sodu. Przed rozpoczęciem leczenia i następnie w regularnych odstępach czasu należy oznaczać poziom sodu w osoczu krwi. Obniżenie stężenia sodu we krwi może być początkowo bezobjawowe, dlatego konieczny jest regularny monitoring. Kontrolę należy przeprowadzać częściej u pacjentów w wieku podeszłym i u chorych na marskość wątroby (patrz sekcje „Przedawkowanie” i „Efekty niepożądane”). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemia może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosis metabolicznej: częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Obniżenie stężenia potasu we krwi z rozwojem hipokaliemii jest głównym czynnikiem ryzyka przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u określonych grup pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci w wieku podeszłym i/lub niedożywieni, niezależnie od stosowania innych leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Pacjenci z przedłużonym odstępie QT wrodzonym lub jatrogenicznym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, tak jak bradykardia, jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi zaburzeń rytmu serca ciężkiego stopnia, szczególnie paroksystycznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna. We wszystkich przypadkach konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu we krwi. Pierwsze oznaczenie poziomu potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Wykrycie hipokaliemii wymaga jej korekty. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie zostanie skorygowany poziom magnezu w surowicy krwi.

Poziom magnezu. Wykazano, że tiazydy i związane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego, tymczasowego wzrostu stężenia wapnia we krwi. Znaczny wzrost stężenia wapnia we krwi może być związany z niezdiagnozowanym hiperparatyreoidyzmem. W takich przypadkach leczenie należy przerwać i przeprowadzić monitorowanie funkcji przysadki gruczołowej.

Poziom glukozy we krwi. Kontrola poziomu glukozy we krwi jest bardzo ważna dla pacjentów z cukrzycą, szczególnie przy obniżonym poziomie potasu.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi możliwe jest zwiększenie liczby napadów podagry.

Funkcja nerek i diuretyki. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one nieznaczne (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, tj. 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów w wieku podeszłym poziom kreatyniny w osoczu krwi należy oznaczać za pomocą wzoru Cockcrofta z uwzględnieniem wieku, masy ciała i płci: klirens kreatyniny (clcr) = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × stężenie kreatyniny w osoczu krwi, gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kilogramach, stężenie kreatyniny w osoczu krwi w mikromolach/litr.

Ten wzór jest odpowiedni do oznaczania poziomu kreatyniny w osoczu krwi u mężczyzn w wieku podeszłym, ale u kobiet należy go dostosować poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia zmniejsza filtrację kłębuszkową, co może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przejściowa niewydolność nerek o charakterze funkcjonalnym nie ma skutków ubocznych u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek, ale może pogorszyć istniejącą niewydolność nerek.

Sportowcy. Sportowcy powinni pamiętać, że ten lek zawiera substancję czynną, która może spowodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkrazyjną prowadzącą do wypływu w choroidzie z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek zmniejszenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie operacyjnych, leczniczych lub chirurgicznych metod leczenia. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Każda tabletka zawiera odpowiednio 55,45 mg lub 110,90 mg laktozy monohydratu. Nie należy jej przepisywać pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoborem laktazy Lapp. Stosować z ostrożnością u chorych na cukrzycę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych na teratogenne ryzyko stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży, jednak możliwe jest niewielkie zwiększenie tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki przeciwciśnieniowe z potwierdzonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, terapię inhibitorami ACE należy natychmiastowo przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na płód (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane w II i III trymestrze ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Brak danych lub są one ograniczone (mniej niż 300 przypadków) dotyczące stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia płodowo-płacodowego i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na rozrodczość. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania indapamidu w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Lek Perindopres® Duo jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią na czas leczenia lub o odstawieniu leku w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę ważność terapii dla matki.

Ostrzeżenia związane z perindoprylem

Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia.

Ostrzeżenia związane z indapamidem

Dane dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie można wykluczyć. Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydowych, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiąże się ze zmniejszeniem lub nawet hamowaniem laktacji. Indapamid jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Ostrzeżenia wspólne dla perindoprylu i indapamidu

Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie przewiduje się wpływu na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Dwie substancje czynne stosowane oddzielnie lub w kombinacji jako lek Perindopres® Duo nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Perindopres® Duo należy stosować jednorazowo po 1 tabletce dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

Lek Perindopres® Duo w dawce 8 mg/2,5 mg należy stosować w przypadku braku efektu na ciśnienie tętnicze przy stosowaniu leku Perindopres® Duo w dawce 4 mg/1,25 mg.

Pacjenci specjalnych grup

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). U pacjentów w podeszłym wieku należy określić stężenie kreatyniny w osoczu uwzględniając wiek, masę ciała i płeć. Leczenie pacjentów w podeszłym wieku można rozpocząć przy prawidłowej funkcji nerek oraz po uwzględnieniu odpowiedzi ciśnienia tętniczego na terapię.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)

Perindopres® Duo w dawce 4 mg/1,25 mg: w przypadku ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stosowanie leku jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiedniej dawki składników kombinacji. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥60 ml/min nie wymagają korekty dawki.

Perindopres® Duo w dawce 8 mg/2,5 mg: w przypadku ciężkich i umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Zwykła opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w osoczu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz rozdziały „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby stosowanie leku jest przeciwwskazane. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki.

Dzieci.

Lek Perindopres® Duo nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu tert-butylaminy/indapamidu u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy. Najczęstszą reakcją niepożądaną w przypadku przedawkowania jest hipotensja tętnicza, która może towarzyszyć nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, oliguria, które mogą postępować do anurii (spowodowanej hipowolemją), a także szok cyrkulacyjny. Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu w osoczu), niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, przyspieszone bicie serca (kołatanie serca), bradykardia, niepokój, kaszel.

Leczenie. Środki pierwszej pomocy obejmują szybkie usunięcie leku z organizmu – przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie należy przywrócić równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim pochyleniem głowy. W razie potrzeby należy podać wlew dożylny izotonicznego roztworu chlorku sodu lub zastosować inną metodę przywrócenia objętości krwi. Perindoprilat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Działania niepożądane.

Stosowanie perindoprylu hamuje układ RAAS i przyczynia się do zmniejszenia utraty potasu w osoczu krwi spowodowanej przez indapamid. U 6 % leczonych pacjentów może wystąpić hipokaliemia (poziom potasu < 3,4 mmol/l). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: przy stosowaniu perindoprylu – zawroty głowy, ból głowy, parestezje, dysgezja, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból w okolicy brzusznej, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni i osłabienie; przy stosowaniu indapamidu – hipokaliemia**, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u osób skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych, oraz wysypka makulopapularna.

Należy uprzedzić pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów anurii/oligurii, uczucia ciepła, a także depresji, ciemnienia moczu, nudności, wymiotów, skurczów mięśni, dezorientacji, które mogą wskazywać na rozwój zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNS ADH).

W trakcie leczenia perindoprylem i indapamidem obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały sklasyfikowane pod względem częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Z ustroju wzroku: zaburzenia widzenia (często − perindopryl, nieznana częstość − indapamid); krótkowzroczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieznana częstość − indapamid); nieostre widzenie (nieznana częstość − indapamid); wypływ w ciele rzęskowym (nieznana częstość ‒ indapamid).

Z ustroju słuchu i narządu równowagi: zawroty głowy (często − perindopryl, rzadko − indapamid); szum w uszach (często − perindopryl).

Z układu oddechowego, organów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: kaszel (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często − perindopryl); duszność (często − perindopryl); bronchospazm (rzadko − perindopryl); eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko − perindopryl), katar (bardzo rzadko − perindopryl).

Z układu pokarmowego: ból w okolicy brzusznej (często − perindopryl); zaparcia (często − perindopryl, rzadko − indapamid); biegunka (często − perindopryl); dyspepsja (często − perindopryl); nudności (często − perindopryl, rzadko − indapamid); wymioty (często − perindopryl, rzadko − indapamid); suchość w ustach (rzadko − perindopryl, rzadko − indapamid); zapalenie trzustki (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid).

Z wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl, nieznana częstość − indapamid); zaburzenia funkcji wątroby (bardzo rzadko − indapamid).

Z nerek i układu moczowego: niewydolność nerek (rzadko − perindopryl); ostra niewydolność nerek (rzadko − perindopryl, bardzo rzadko − indapamid); anuria/oliguria (rzadko − perindopryl).

Z układu endokrynnego: ZNS ADH (rzadko − perindopryl).

Z metabolizmu i zaburzeń metabolicznych: hipoglikemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (rzadko* − perindopryl); hiperkaliemia, odwracalna po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (rzadko* − perindopryl); hiponatremia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (rzadko* − perindopryl i indapamid); hiperkalcemia (bardzo rzadko − indapamid); obniżenie stężenia potasu we krwi do stanu hipokaliemii**, w tym poważnej u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często − indapamid), hipochloremia (rzadko − indapamid), hipomagnezemia (rzadko − indapamid).

Z układu nerwowego: zawroty głowy (często − perindopryl); ból głowy (często − perindopryl, rzadko − indapamid); parestezje (często − perindopryl, rzadko − indapamid); dysgezja (często − perindopryl); senność (rzadko* − perindopryl); omdlenia (rzadko* − perindopryl, nieznana częstość − indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie udaru mózgu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl); w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (nieznana częstość − indapamid).

Z zaburzeń psychicznych: zaburzenia nastroju (rzadko − perindopryl); zaburzenia snu (rzadko − perindopryl); depresja (rzadko − perindopryl); dezorientacja (bardzo rzadko − perindopryl).

Z układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca (rzadko* − perindopryl); tachykardia (rzadko* − perindopryl); dławica piersiowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl); arytmia, w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid); w wyniku nadmiernej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka możliwe wystąpienie zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl); paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet” (potencjalnie śmiertelna) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) (nieznana częstość − indapamid).

Z układu naczyniowego: hipotensja tętnicza (i objawy związane z hipotensją) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (często − perindopryl, bardzo rzadko − indapamid); zapalenie naczyń (rzadko* − perindopryl); zespół Raynauda (nieznana częstość − perindopryl).

Z układu krwi i limfatycznego: eozynofilia (rzadko* − perindopryl); agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid); anemia aplastyczna (bardzo rzadko − indapamid); pancytopenia (bardzo rzadko − perindopryl); leukopenia (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid); neutropenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl); anemia hemolityczna (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid); trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl i indapamid).

Z układu immunologicznego: nadwrażliwość (głównie reakcje dermatologiczne u pacjentów skłonnych do rozwoju reakcji alergicznych i astmatycznych) (często − indapamid).

Z skóry i tkanki podskórnej: świąd (często − perindopryl); wysypka (często − perindopryl); wysypka makulopapularna (często − indapamid); pokrzywka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (rzadko − perindopryl, bardzo rzadko − indapamid); obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (rzadko − perindopryl, bardzo rzadko − indapamid); purpura (rzadko − indapamid); hiperhidroza (rzadko − perindopryl); reakcje fotouczulenia (rzadko* − perindopryl, nieznana częstość − indapamid); pemfigoid (rzadko* − perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko* − perindopryl); rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko − perindopryl); toksyczny zespół martwicy nabłonka (bardzo rzadko − indapamid); zespół Stevensa–Johnsona (bardzo rzadko − indapamid).

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (często − perindopryl); możliwe pogorszenie istniejącego ostrzego toczenia sięgo (nieznana częstość − indapamid); artralgia (rzadko* − perindopryl); mialgia (rzadko* − perindopryl).

Z układu rozrodczego: zaburzenia erekcji (rzadko − perindopryl i indapamid).

Ogólne zaburzenia: osłabienie (często − perindopryl); ból w klatce piersiowej (rzadko* − perindopryl); niedobitność (rzadko* − perindopryl); obrzęk obwodowy (rzadko* − perindopryl); gorączka (rzadko* − perindopryl); zmęczenie (rzadko − indapamid).

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie stężenia mocznika we krwi (rzadko* − perindopryl); podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (rzadko* − perindopryl); podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (rzadko − perindopryl); podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (rzadko − perindopryl, nieznana częstość − indapamid); obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) (bardzo rzadko − perindopryl); podwyższenie stężenia glukozy we krwi (nieznana częstość − indapamid); podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi (nieznana częstość − indapamid); wydłużenie odcinka QT w EKG (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) (nieznana częstość − indapamid).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* − perindopryl).

* Częstość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

**W badaniach II i III fazy porównujących dawki 1,5 i 2,5 mg indapamidu analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależność dawkowo-skutkową indapamidu:

Indapamid 1,5 mg: potas w osoczu krwi <3,4 mmol/l obserwowano u 10 % pacjentów i <3,2 mmol/l u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie spadki stężenia potasu w osoczu krwi wynosiły 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: potas w osoczu krwi <3,4 mmol/l obserwowano u 25 % pacjentów i <3,2 mmol/l u 10 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie spadki stężenia potasu w osoczu krwi wynosiły 0,41 mmol/l.

W przypadku stosowania innych inhibitorów ACE opisywano przypadki wystąpienia ZNS ADH. Dlatego można uznać ZNS ADH za możliwe powikłanie związane ze stosowaniem inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, z częstością występowania „bardzo rzadko”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Umożliwia ono kontynuację monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 9 blisterów w pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo Państwowe „Firma Farmaceutyczna „Darnica”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.