Perindopres® Duo

Ucraina
Nome commerciale Perindopres® Duo
Forma farmaceutica compresse
Sostanza attiva / Dosaggio
perindopril · 3,338 mg
indapamide · 1,25 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
C09BA04
Numero di registrazione UA/19069/01/01
Produttore S.p.A. Farmaceutica Darnytsia
Perindopres® Duo compresse

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PERINDOPRES® DUO (PERINDOPRES DUO)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, indapamide;

Perindopres® Duo, compresse da 4 mg/1,25 mg

Una compressa contiene perindopril terbutilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril) e indapamide 1,25 mg.

Perindopres® Duo, compresse da 8 mg/2,5 mg

Una compressa contiene perindopril terbutilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril) e indapamide 2,5 mg.

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale idrofobo, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con una bisettrice.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopres® Duo è una combinazione di un inibitore dell'ACE (perindopril ter-butilammina) e di un diuretico sulfonammidico (indapamide). L'effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Mechanismo d'azione

Perindopril – inibitore dell'ACE, enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della secrezione di aldosterone, un aumento dell'attività reninica nel plasma senza effetti negativi dell'aldosterone, una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali. Non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche con trattamenti prolungati. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo dei prostaglandini) – riducendo il pre-carico – e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale – riducendo il post-carico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduce la resistenza periferica totale, aumenta la gittata cardiaca e migliora l'indice cardiaco, aumenta il flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide è un derivato sulfonammidico con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così il diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Il medicinale Perindopres® Duo esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola somministrazione e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un elevato livello di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dalla somministrazione. Nei pazienti in cui il trattamento si è dimostrato efficace, la normalizzazione della PA si raggiunge entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L'interruzione della terapia non è associata a sindrome da sospensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore effetto sinergico. La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico usato come monoterapia.

Indapamide. Quando usato come monoterapia, l'indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è proporzionale al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. In studi di diversa durata (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, l'indapamide non ha influenzato il metabolismo lipidico (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) né il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di perindopril e indapamide quando somministrati in combinazione non differiscono da quelle dei singoli componenti quando somministrati separatamente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità, la perindopril ter-butilammina deve essere assunta per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'ACE, ed è dose-dipendente.

Biocatalisi. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Disfunzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato, ma la quantità di perindoprilato formato non è ridotta (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

Proprietà farmacocinetiche dell'indapamide

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biocatalisi ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina accumulo. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti

Disfunzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

Controindicazioni.

Associate a perindopril:

  • ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell’ACE;
  • angioedema (edema di Quincke) in anamnesi correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
  • angioedema congenito o idiopatico;
  • gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
  • associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) o con diabete mellito (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • associazione con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
  • trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
  • stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associate a indapamide:

  • ipersensibilità all’indapamide o ad altri sulfonamidi;
  • compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) per la formulazione da 4 mg/1,25 mg;
  • compromissione renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) per la formulazione da 8 mg/2,5 mg;
  • encefalopatia epatica;
  • compromissione epatica grave;
  • ipokaliemia;
  • in generale, questo medicinale non deve essere somministrato in associazione con farmaci non antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo “torsione di punta”;
  • allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Associate al medicinale Perindopres® Duo:

  • ipersensibilità a qualsiasi eccipiente del medicinale.

A causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente, Perindopres® Duo non deve essere utilizzato:

  • in pazienti sottoposti a emodialisi;
  • in pazienti con insufficienza cardiaca non trattata e scompensata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione di litio e inibitori dell’ACE sono state riportate aumentate concentrazioni reversibili di litio nel siero e un aumento della tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, si deve monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Antinfiammatori non steroidei (ANS), in particolare acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno. L’associazione di inibitori dell’ACE con ANS, come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e ANS non selettivi, può ridurre l’effetto antipertensivo. L’associazione di inibitori dell’ACE e ANS può aumentare il rischio di compromissione della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e innalzamento dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale. Tale associazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzione renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici, neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni associate a perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, ANS, eparine, immunosoppressori (come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim), possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. In pazienti con diabete mellito o insufficienza renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, compromissione renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei. Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un’altra classe di antipertensivi.

Sacubitril/valsartan. L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea della neprilisina e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, così come in quelli con diabete o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, compromissione renale e malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. Pubblicazioni riportano che in pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Il blocco doppio (cioè l’associazione di un inibitore dell’ACE e di un antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Estromustina. Esiste il rischio di aumento dell’incidenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio. Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con compromissione renale (effetto additivo iperkaliemizzante). L’associazione di perindopril con questi medicinali non è raccomandata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se l’associazione è comunque indicata, deve essere usata con cautela e con frequente monitoraggio del potassio nel siero. Informazioni sull’uso di spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). In pazienti che assumono co-trimoxazolo, può aumentare il rischio di iperkaliemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. In pazienti che assumono diuretici, specialmente con deficit idrosalino, l’inizio della terapia con inibitore dell’ACE può causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il rischio di effetti ipotensivi può essere ridotto sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere iniziata con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, se la terapia precedente con diuretico ha causato deficit idrosalino, si deve sospendere il diuretico prima di iniziare l’inibitore dell’ACE (in seguito il diuretico può essere ripreso) oppure iniziare con una dose bassa di inibitore dell’ACE, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono diuretici, la terapia con inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi, la funzione renale (livello di creatinina) deve essere monitorata nelle prime settimane di terapia con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell’associazione di eplerenone o spironolattone (12,5-50 mg/die) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, già trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste il rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per l’uso di questa combinazione. Prima di iniziare questa combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia nel primo mese e mensile successivamente.

Racecadotril. È noto che gli inibitori dell’ACE (ad esempio perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può aumentare con l’associazione di racecadotril (farmaco usato nel trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). In pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione che richiede attenzione

Antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di questi medicinali può potenziare gli effetti ipotensivi di perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L’associazione con inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Agenti anestetici. Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Glittini (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin). L’associazione con un inibitore dell’ACE aumenta il rischio di angioedema dovuto all’inibizione dell’attività della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV) da parte dei glittini.

Simplicitomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Preparati d’oro. In pazienti trattati con preparati iniettabili d’oro (tioromalato di sodio) e contemporaneamente con inibitori dell’ACE, incluso perindopril, sono stati raramente riportati casi di reazioni nitroidi (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni associate a indapamide

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo “torsione di punta”. A causa del rischio di ipokaliemia, indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo “torsione di punta”, come antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciameperazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide), e altri farmaci come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per uso endovenoso, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina per uso endovenoso, metadone, astemizolo, terfenadina. Si deve evitare la riduzione dei livelli di potassio nel plasma e, se necessario, correggerli, e monitorare l’intervallo QT.

Medicinali che riducono il potassio ematico. Anfotericina B per uso endovenoso, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare e correggere il potassio nel plasma se necessario, in particolare durante il trattamento con digitalici. Si devono usare lassativi non stimolanti.

Preparati digitalici. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono l’aumento degli effetti tossici dei preparati digitalici. È necessario monitorare i livelli di potassio e magnesio nel plasma e l’ECG, e se necessario rivedere la terapia.

Allopurinolo. L’associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Nonostante la razionalità di questa associazione in alcuni pazienti, è possibile l’insorgenza di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete). Si deve monitorare il potassio nel plasma, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a causa di insufficienza renale funzionale indotta dai diuretici, specialmente quelli dell’ansa. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dai diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati, si deve ripristinare l’equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento del calcio ematico per ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento della creatinina ematica senza variazione della concentrazione circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit idrosalino.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l’effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze particolari

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide

Litio. L’associazione litio con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del SRAA. Esistono dati che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se tuttavia il trattamento con un doppio blocco del SRAA è considerato assolutamente necessario, esso deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. L’associazione di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico di qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

I pertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato da soli lievi aumenti della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

I persensibilità/edema angioneurotico (angioedema). Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, in particolare con perindopril, sono stati osservati rari casi di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l’edema interessa solo il volto e le labbra, il paziente di solito migliora senza trattamento, anche se l’uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi. L’edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l’edema interessa la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria una terapia d’urgenza immediata, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. L’edema angioneurotico è stato riportato più frequentemente nei pazienti di razza nera in trattamento con inibitori dell’ACE rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In questi pazienti si è verificato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l’edema angioneurotico intestinale non è stato preceduto da edema angioneurotico del volto e il livello dell’inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di edema angioneurotico è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell’addome, ecografia o durante intervento chirurgico; i sintomi di edema angioneurotico sono scomparsi dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un edema angioneurotico intestinale. L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’associazione concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril) e inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio racécadotril) in pazienti in trattamento con perindopril, si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

L’associazione concomitante di inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR, è possibile un aumento del rischio di edema angioneurotico, in particolare edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante la terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d’ape. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e deve essere evitato il loro uso durante l’immunoterapia con preparati contenenti veleno d’ape. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell’ACE che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE almeno 24 ore prima dell’inizio della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi con LDL. Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante plasmaferesi con LDL con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di tali reazioni può essere evitato interrompendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell’ACE prima di ogni plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un altro tipo di membrane dialitiche o un altro tipo di farmaci antiipertensivi.

Al dosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo farmaco a tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull’uso di perindopril terebutamina in pazienti dopo trapianto renale recente.

I potensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono diuretici dell’ansa in dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico. Le stesse precauzioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Avvertenze particolari relative all’indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili può indurre encefalopatia epatica. L’encefalopatia epatica è una controindicazione all’uso del medicinale.

Fotosensibilità. Con l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere l’assunzione del farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Precauzioni.

Precauzioni comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. L’uso del medicinale Perindopres® Duo con dosaggio 4 mg/1,25 mg è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’uso del medicinale Perindopres® Duo con dosaggio 8 mg/2,5 mg è controindicato in caso di insufficienza renale grave o moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione della funzionalità renale, gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto con possibilità di ripresa a dose inferiore o con uno solo dei componenti.

Tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con compromissione della funzionalità renale, in particolare con stenosi dell’arteria renale. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

I potensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (in particolare con stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una rapida riduzione della pressione arteriosa. È quindi necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti si deve controllare regolarmente il livello di elettroliti nel plasma. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un’infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Una ipotensione transitoria non è una controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. L’associazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antiipertensivo in associazione con un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Precauzioni relative al perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di una sua eziologia iatrogena. Se la somministrazione di un inibitore dell’ACE è necessaria per il trattamento del paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del SRAA si è osservata in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, con stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con un inibitore dell’ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una rapida riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicativo di insufficienza renale funzionale. Talvolta, sebbene raramente, ciò può verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale del farmaco deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa è presente in tutti i gruppi di pazienti, ma il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale, iniziando il trattamento con una dose bassa.

I pertensione renovascolare. Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’ACE possono essere utili nei pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Se il medicinale Perindopres® Duo con dosaggio 4 mg/1,25 mg viene prescritto a pazienti con nota stenosi dell’arteria renale o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose bassa, con controllo della funzionalità renale e del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata un’insufficienza renale funzionale, reversibile con l’interruzione del trattamento.

Il medicinale Perindopres® Duo con dosaggio 8 mg/2,5 mg non deve essere prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

I nsufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Perindopres® Duo non deve essere prescritto a pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), poiché il trattamento deve essere iniziato sotto sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia coronarica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un inibitore dell’ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento del livello di potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta.

Il medicinale Perindopres® Duo con dosaggio 8 mg/2,5 mg non deve essere prescritto a pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché il trattamento deve essere iniziato sotto sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve controllare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa del basso livello di renina nel plasma in questi pazienti.

I ntervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione, come il perindopril, almeno 1 giorno prima di un intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro.

I nsufficienza epatica. Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato allo sviluppo di un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere l’inibitore dell’ACE e garantire un’adeguata sorveglianza medica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

I perkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, si è osservato un aumento del livello di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio; o l’uso di altri farmaci associati all’aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim). L’uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, essi devono essere usati con cautela, con controlli frequenti del livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all’indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. La riduzione del livello di sodio nel sangue può essere inizialmente asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere i paragrafi «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia in associazione con ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare a un’alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono trascurabili.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell’uso di diuretici tiazidici e tiazidici simili. Si deve prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall’uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l’ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono anch’essi al gruppo a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. In tutti i casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. La comparsa di ipokaliemia richiede la sua correzione. L’ipokaliemia, se associata a bassa concentrazione di magnesio nel siero, può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio nel siero.

Livello di magnesio. È stato dimostrato che tiazidi e diuretici correlati, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può causare ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del livello di calcio nel sangue. Un aumento significativo del livello di calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio della funzione delle paratiroidi.

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante per i pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici simili mostrano la massima efficacia in assenza di compromissione della funzionalità renale o con compromissione lieve (livello di creatinina approssimativamente inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti).

Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere determinato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l’età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli/litro.

Questa formula è accettabile per determinare il livello di creatinina nel plasma negli uomini anziani, ma per le donne deve essere adattata moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’assunzione di diuretici all’inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, che può portare ad aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti senza compromissione della funzionalità renale, ma può peggiorare un’insufficienza renale preesistente.

Atleti. Gli atleti devono ricordare che questo farmaco contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici.

I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono essere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Ogni compressa contiene 55,45 mg o 110,90 mg di lattosio monoidrato rispettivamente. Non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi di Lapp. Usare con cautela nei pazienti con diabete mellito.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che intendono diventare incinte.

Avvertenze relative al perindopril

Non esistono prove epidemiologiche convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza, anche se un lieve aumento di questo rischio è possibile. Se la prosecuzione del trattamento con inibitori dell’ACE è considerata obbligatoria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antiipertensivi con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo del cranio) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura del cranio del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare tempestivamente e correggere l’ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all’indapamide

I dati sull’uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante della donna incinta e del flusso sanguigno materno-placentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla riproduzione. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

Il medicinale Perindopres® Duo è controindicato durante l’allattamento. Si deve prendere una decisione sull’interruzione dell’allattamento durante il trattamento o sull’interruzione del farmaco durante l’allattamento, considerando l’importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril

L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all’indapamide

I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici simili, il cui uso durante l’allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L’indapamide è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato l’assenza di effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Le due sostanze attive, somministrate singolarmente o in combinazione come farmaco Perindopres® Duo, non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con l’uso concomitante di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Perindopres® Duo va somministrato una volta al giorno, 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Perindopres® Duo con dosaggio 8 mg/2,5 mg deve essere prescritto solo se, durante il trattamento con Perindopres® Duo con dosaggio 4 mg/1,25 mg, non si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani (vedere paragrafo «Informazioni particolari di impiego»). Nei pazienti anziani è necessario determinare il livello plasmatico della creatinina tenendo conto dell'età, del peso corporeo e del sesso. Il trattamento nei pazienti anziani può essere iniziato in caso di normale funzionalità renale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa alla terapia.

Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo «Informazioni particolari di impiego»)

Perindopres® Duo con dosaggio 4 mg/1,25 mg: è controindicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose appropriata dei componenti della combinazione. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Perindopres® Duo con dosaggio 8 mg/2,5 mg: è controindicato in caso di compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min).

Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Informazioni particolari di impiego»). È controindicato in caso di grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pediatria

Perindopres® Duo non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia di perindopril tert-butilammina/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia), e shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita da normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione supina con il capo leggermente abbassato. Se necessario, deve essere effettuata somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma sanguigno indotta dall'indapamide. Nell'6% dei pazienti in trattamento può svilupparsi ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono: con perindopril – capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia**, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, ed eruzioni maculopapulari.

I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di anuria/oliguria, vampate di calore, depressione, scurimento delle urine, nausea, vomito, crampi muscolari, confusione mentale, che potrebbero indicare lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Durante il trattamento con perindopril e indapamide sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Disturbi dell'apparato visivo: alterazioni della vista (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril); rinite (molto raro – perindopril).

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); costipazione (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); bocca secca (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Disturbi epato-biliari: epatite (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Disturbi renali e urinari: insufficienza renale (non comune – perindopril); insufficienza renale acuta (rado – perindopril, molto raro – indapamide); anuria/oliguria (rado – perindopril).

Disturbi del sistema endocrino: SIADH (rado – perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (non comune* – perindopril e indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide); riduzione dei livelli di potassio nel sangue fino a ipokaliemia**, anche grave in alcuni pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (comune – indapamide); ipocloremia (rado – indapamide); ipomagnesiemia (rado – indapamide).

Disturbi del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); parestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); perdita di coscienza (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di ictus (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche») (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi psichiatrici: alterazioni dell'umore (non comune – perindopril); disturbi del sonno (non comune – perindopril); depressione (non comune – perindopril); confusione mentale (molto raro – perindopril).

Disturbi cardiaci: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril); aritmie, inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale (molto raro – perindopril e indapamide); a seguito di ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di infarto miocardico (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo "torsione di punta" (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Disturbi vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Disturbi emolinfatici: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril e indapamide).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti allo sviluppo di reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); eruzioni maculopapulari (comune – indapamide); orticaria (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); angioedema (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); porpora (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (rado* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril).

Disturbi del sistema riproduttivo: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Disturbi generali: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (rado – indapamide).

Esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (rado – perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado – perindopril, frequenza non nota – indapamide); riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») (molto raro – perindopril); aumento della glicemia (frequenza non nota – indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza degli effetti indesiderati osservati tramite segnalazioni spontanee, calcolata dai dati degli studi clinici.

** Negli studi di Fase II e III, il confronto tra 1,5 e 2,5 mg di indapamide ha mostrato un effetto dose-dipendente dell'indapamide sulla concentrazione plasmatica di potassio:

Indapamide 1,5 mg: potassio plasmatico <3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media del potassio nel plasma sanguigno è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: potassio plasmatico <3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la diminuzione media del potassio nel plasma sanguigno è stata di 0,41 mmol/l.

Sono stati segnalati casi di SIADH con l'uso di altri inibitori dell'ACE. Pertanto, la SIADH può essere considerata una complicanza potenziale associata all'uso di inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, con frequenza «molto raro».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica ditta «Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.