Pemetereksed Fares

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Pemetereksed Fares (PemetrexedPhaRes)

Skład:

substancja czynna: pemetereksed;

1 fiolka zawiera 100 mg lub 500 mg pemetereksedu w postaci pemetereksedu dinatrium hemipentahydratu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), kwas chlorowodorowy, sodu wodorotlenek.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek od białego do jasnożółtego lub zielonkawożółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antymetabolity. Strukturalne analogi kwasu foliowego.

Kod ATC L01BA04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pemetereksed jest przeciwnowotworowym lekiem przeciwpodobnym do kwasu foliowego o działaniu wielokierunkowym, który zaburza podstawowe zależne od kwasu foliowego procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetereksed hamuje syntezę tymidylanową (TS), dihydrofoloreduktazę (DHFR) oraz glicynoamidorybonukleotydoformylotransferazę (GARFT), które są kluczowymi zależnymi od kwasu foliowego enzymami niezbędnymi do de novo biosyntezy tyminy i nukleotydów purynowych. Transport pemetereksedu do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pośrednictwem redukowanego przenośnika kwasu foliowego, jak i systemów transportowych białka błonowego wiążącego kwas foliowy. Po wejściu do komórki pemetereksed szybko przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylpoliglutaminosyntetazy. Formy poliglutaminowe gromadzą się w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, który zachodzi w komórkach nowotworowych, w mniejszym natężeniu – w tkankach zdrowych. Metabolity poliglutaminowe charakteryzują się dłuższym wewnątrzkomórkowym okresem półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Badania przeprowadzone na linii komórkowej mezoteliomu MSTO-211H wykazały efekt synergii w połączeniu pemetereksedu z cisplatyną.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetereksedu badano u 426 pacjentów onkologicznych z różnymi pojedynczymi nowotworami po podaniu leku jako monoterapii w formie 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetereksed charakteryzuje się stabilnym objętością rozłożenia wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81% pemetereksedu wiąże się z białkami osocza. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na wiązanie. Pemetereksed podlega ograniczonemu metabolizmowi w wątrobie; 70–90% podanej dawki wydala się głównie z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetereksed jest aktywnie wydalanym przez OAT3 (transporter organicznych anionów).

Ogólny klirens osoczowy pemetereksedu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).

Różnice w klirensie u pacjentów są umiarkowane i wynoszą 19,3%. Ogólne narażenie systemowe na pemetereksed (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu rosną proporcjonalnie do wzrostu dawki. Farmakokinetyka pemetereksedu jest stabilna w trakcie wielu cykli leczenia.

Współpodawanie cisplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetereksedu. Podawanie doustne suplementu kwasu foliowego oraz domięśniowe suplementu witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetereksedu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Złośliwy mezotelioma opłucnej.

Pemetereksed Fares w połączeniu z cyplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów ze złośliwym, nieroztężalnym mezoteliomą opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuc.

Pemetereksed Fares w połączeniu z cyplatyną jest wskazany w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy, niaskórkowy rak płuc w pierwszej linii chemioterapii.

Pemetereksed Fares w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy, niaskórkowy rak płuc, u których nie stwierdzono postępu choroby po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetereksed Fares w monoterapii jest wskazany w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy, niaskórkowy rak płuc w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Szczególne środki ostrożności.

Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zwracać szczególną uwagę na środki ostrożności związane z przygotowaniem i stosowaniem roztworu pemetereksedu do wlewania. Zaleca się stosowanie rękawic. W przypadku kontaktu roztworu pemetereksedu z skórą należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetereksedu z błoną śluzową należy przemyć wodą. Pemetereksed Fares nie powoduje pęcherzy. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwawienia spowodowane stosowaniem pemetereksedu. Zarejestrowano kilka przypadków krwawień spowodowanych pemetereksedem, które nie zostały sklasyfikowane przez badaczy jako poważne. Krwawienia należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pemetereksed Fares jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci drogą sekrecji kanalikowej lub rzadziej – filtracji kłębuszkowej. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetereksedu. Takie kombinacje należy stosować z ostrożnością. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Jednoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane drogą sekrecji kanalikowej (np. probenecyd, penicylina), może potencjalnie prowadzić do obniżenia klirensu pemetereksedu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetereksedem. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/dobę) mogą zmniejszać wydalanie pemetereksedu i w ten sposób zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z pemetereksedem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać jednoczesnego stosowania pemetereksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub kwasem acetylosalicylowym w wysokich dawkach przez 2 dni przed podaniem pemetereksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z NLPZ o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetereksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym. Jeśli jednoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetereksed Fares ulega niewielkiemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają założyć, że pemetereksed nie hamuje klinicznie istotnie klirensu leków metabolizowanych przez CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych.

Z powodu zwiększonego ryzyka zakrzepicy pacjentom onkologicznym często stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia krwi w trakcie choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają częstszego monitorowania międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych u takich pacjentów.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej, uogólnionej choroby szczepionkowej.

Jednoczesnego stosowania nie zaleca się: żywe osłabione szczepionki (poza szczepionką przeciw żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego zachorowania. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już istniejącą immunosupresję spowodowaną chorobą. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka jest dostępna (np. przeciw poliomyelitis).

Właściwości stosowania.

Pemetereksed może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią); mielosupresja zazwyczaj jest toksycznością ograniczającą dawkę. Funkcję szpiku kostnego należy monitorować u pacjentów w trakcie leczenia. Pemetereksedu nie należy stosować pacjentom do czasu powrotu absolutnej liczby neutrofili (ALN) do wartości ≥ 1,5×10⁹/l oraz liczby płytek krwi do wartości ≥ 100×10⁹/l. Dawkę w kolejnych cyklach należy zmniejszać na podstawie następujących parametrów uzyskanych w poprzednim cyklu leczenia: minimalna wartość ALN, liczba płytek krwi oraz maksymalny stopień niehematologicznej toksyczności.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie hematologicznej i niehematologicznej toksyczności III–IV stopnia, takiej jak neutropenia, febrilna neutropenia oraz infekcje z neutropenią III–IV stopnia, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B₁₂. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetereksedem powinni otrzymywać kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu zapobiegania, aby zmniejszyć toksyczność związaną z terapią.

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów. Wstępną terapię deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) można stosować w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min jest ograniczone, dlatego pemetereksedu nie należy stosować tym pacjentom.

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia zaleca się unikanie stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę), w ciągu 2 dni przed podaniem pemetereksedu, w dniu jego podania oraz w ciągu 2 dni po tym.

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia, którym przepisano terapię pemetereksedem, należy przerwać terapię NLPZ o długim okresie półtrwania co najmniej 5 dni przed leczeniem, w dniu podania oraz w ciągu 2 dni po podaniu pemetereksedu.

Obserwowano poważne zaburzenia nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, zarówno przy monoterapii pemetereksedem, jak i przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń nerek, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę. W badaniach pozarejestrowych zgłaszano przypadki nefrogennego cukrzycy przeswownej oraz martwicy kanalików nerkowych zarówno przy stosowaniu pemetereksedu samodzielnym, jak i w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość tych zjawisk ustępuje po odstawieniu pemetereksedu. Należy regularnie monitorować ostry kanalikowy martwicę, zmniejszenie funkcji nerek oraz objawy i dolegliwości nefrogennego cukrzycy przeswownej (np. hiperkaliemię) u pacjentów.

Wpływ pemetereksedu na płyn w jamach ciała, takie jak wypływ opłucnowy i wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W badaniu fazy II pemetereksedu z udziałem 31 pacjentów z pojedynczymi guzami i stabilnymi poziomami płynu w jamach seroznych stwierdzono brak różnic w dawkowo-skorygowanej stężeniu w osoczu lub klirensie pemetereksedu w porównaniu z pacjentami bez płynu w jamach seroznych. Dlatego przed przepisaniem pemetereksedu pacjentom z dużą ilością płynu w jamach ciała należy rozważyć możliwość drenażu.

Obserwowano poważne odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetereksedu w połączeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawodnienie przed i/lub po leczeniu.

Poważne przypadki kardiologiczne, w tym zawał mięśnia sercowego, oraz zaburzenia mózgowonaczyniowe rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetereksedu, zazwyczaj przy stosowaniu w połączeniu z innymi czynnikami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zaobserwowano te przypadki, miała wcześniejsze czynniki ryzyka kardiologiczne.

Ponieważ większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek.

Pemetereksed może powodować uszkodzenia genetyczne. Dorośle mężczyźni nie powinni planować ojcostwa w trakcie leczenia pemetereksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub unikanie stosunków seksualnych. Ze względu na właściwość pemetereksedu powodowania nieodwracalnego bezpłodzia, mężczyźni powinni rozważyć możliwość zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia pemetereksedem.

Zgłaszano przypadki „pamięci radiologicznej” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

Lek zawiera około 54 mg sodu na fiolkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia pemetereksedem. Pemetereksed może powodować uszkodzenia genetyczne.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania pemetereksedu u kobiet w ciąży, jednakże, podobnie jak inne antymetabolity, pemetereksed może powodować poważne wady wrodzone, gdy stosowany jest w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Pemetereksedu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby i po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej oraz ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy pemetereksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia pemetereksedem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak istnieją doniesienia, że pemetereksed może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Stosowanie w połączeniu z cisplatyną.

Zalecana dawka leku Pemetereksed Fares wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (BSA) w postaci wlewu dożylnego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 BSA w postaci wlewu przez 2 godziny, około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetereksedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciwwymiotną. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Stosowanie jako monoterapia.

W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) po poprzedniej chemioterapii, zalecana dawka leku Pemetereksed Fares wynosi 500 mg/m2 BSA w postaci wlewu dożylnego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji.

W celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetereksedu, w dniu jego podania oraz dzień po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy ustalić na poziomie równoważnym 4 mg dexametazonu doustnie dwa razy dziennie.

W celu zmniejszenia toksyczności, pacjentom otrzymującym leczenie pemetereksemem należy podawać preparaty kwasu foliowego lub wielowitaminy zawierające kwas foliowy (350–1000 μg) codziennie. Przed pierwszą dawką pemetereksedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek dziennych kwasu foliowego w ciągu tygodnia poprzedzającego, a przyjmowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały okres terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetereksedu. Pacjentom należy również stosować witaminę B12 w sposób domięśniowy raz dziennie w tygodniu poprzedzającym pierwszą dawkę pemetereksedu oraz następnie raz na każde 3 cykle. Kolejne zastrzyki witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetereksedu.

Monitorowanie.

U pacjentów otrzymujących pemetereksem należy przed każdym podaniem sprawdzić wyniki ogólnego badania krwi, w tym różniczkowaną liczbę leukocytów (WCC) i płytek krwi. Przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥ 1,5×10⁹/l, a liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Clearance kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom bilirubiny całkowitej nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5-krotnie. Poziom fosfatazy alkalicznej (AP), ALT i AST nie powinien przekraczać normy więcej niż 3-krotnie. Dopuszczalne jest przekroczenie poziomów enzymów AP, ALT i AST do 5-krotnie normy w przypadku obecności przerzutów do wątroby.

Modyfikacja dawki.

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach parametrów hematologicznych lub na maksymalnej niehematologicznej toksyczności po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można wstrzymać, uwzględniając wystarczający czas na regenerację. Po odzyskaniu pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabelach 1–3, odpowiadającymi stosowaniu Pemetereksed Fares jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną.

Modyfikacja dawki pemetereksedu (terapia skojarzona lub monoterapia) i cisplatyny.

Toksykologia hematologiczna

Tabela 1

a Kryteria według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998) odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień CTC II.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów toksyczności niemiejatologicznej (z wyłączeniem neurotoksyczności) ≥ stopień III, podawanie Pemetereksedu Fares należy przerwać do osiągnięcia niższych wartości lub wartości odpowiadających wartościom wyjściowym przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Kontynuację terapii należy prowadzić zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Modyfikacja dawki pemetereksedu (terapia skojarzona lub monoterapia) oraz cyplatyny.

Toksykność niemiejatologiczna a,b

Tabela 2

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Oprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki Pemetereksed Fares oraz cyplatyny w przypadku neurotoksyczności przedstawiona jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia III lub IV leczenie należy przerwać.

Modyfikacja dawki Pemetereksed Fares (terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cyplatyny.

Tabela 3

Neurotoksyczność

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie pemetereksedem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią hematologiczne lub niehematologiczne działania niepożądane stopnia III lub IV po zmniejszeniu dawki 2 razy, lub natychmiast przerwać, jeśli wystąpią działania neurotoksyczne stopnia III lub IV.

Pacjenci w wieku podeszłym. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż pacjenci poniżej 65 roku życia. Nie ma potrzeby zmniejszania dawek poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek (przy użyciu standardowego wzoru Cockcroft-Gaulta lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), określonej metodą klirensu osocza Tc99m-DTPA). Pemetereksed jest głównie wydzielany przez nerki w niezmienionej postaci. W trakcie badań klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki dla pacjentów z kliremsem kreatyniny nie niższym niż 45 ml/min, poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetereksedu u pacjentów, u których klirens kreatyniny <45 ml/min, nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku między poziomami AST, ALT, bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetereksedu. Jednak oddziaływanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie poziomu bilirubiny o > 1,5 razy od górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaz o > 3 razy od GGN (w przypadku braku przerzutów do wątroby), lub o > 5 razy od GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby), nie było oddzielnie badane.

Sposób stosowania.

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pemetereksed Fares zawarte są w rozdziale „Szczególne środki ostrożności”. Lek Pemetereksed Fares należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania Pemetereksedu Fares.

Zalecenia dotyczące stosowania.

1. Należy stosować odpowiednią technikę jałowego przygotowania podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetereksedu do wlewu dożylnego.
2. Obliczyć dawkę i niezbędną liczbę fiolki Pemetereksedu Fares. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetereksedu, aby zapewnić uzyskanie dawki wskazanej na etykiecie.
3. Rozpuścić zawartość fiolki 500 mg za pomocą 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez konserwantów), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetereksedu. Ostrożnie wymieszać każdą fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do żółtego lub zielonkawo-żółtego, bez obcych wtrąceń. pH otrzymanego roztworu wynosi 6,6–7,8. ROZTWCZU NIEZBĘDNE DALSZE ROZCIEŃCZENIE.
4. Należy dalej rozcieńczyć wymagany objętość otrzymanego roztworu pemetereksedu do 100 ml za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu (bez konserwantów) i podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut.
5. Roztwór pemetereksedu do wlewu, przygotowany zgodnie z powyższym opisem, jest kompatybilny z workami do wlewu i zestawami do podawania wlewu z poli(chlorku winylu) i poliolefiny.
6. Leki do wstrzykiwań należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwienia przed podaniem. W przypadku obecności obcych cząstek roztwór nie może być stosowany.
7. Roztwór pemetereksedu przeznaczony jest do indywidualnego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Przygotowany roztwór. W przypadku przestrzegania zaleceń dotyczących przygotowania, rozpuszczony proszek i roztwór do wlewu leku Pemetereksed Fares nie zawierają środków konserwujących przeciwbakteryjnych.

Stabilność chemiczna i fizyczna rozpuszczonego proszku i roztworu do wlewu pemetereksedu obserwowano przez 24 godziny w warunkach przechowywania w lodówce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór do wlewu Pemetereksed Fares powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za odpowiednie przechowywanie go w temperaturze 2–8 °C przez nie więcej niż 24 godziny.

Dzieci. Brak istotnych danych dotyczących stosowania Pemetereksedu Fares w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomy opłucnej i nie drobnokomórkowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, stan zapalny błony śluzowej, polineuropatia czuciowa i wysypka. Oczekiwane powikłania po przedawkowaniu obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i anemią. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub stan zapalny błony śluzowej.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby podać terapię objawową. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapniowego/kwasu foliowego.

Efekty uboczne

Efekty uboczne stosowania pemetereksedu, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, o których najczęściej donoszono, to supresja szpiku kostnego, objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią, oraz toksyczność przewodu pokarmowego, objawiająca się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, mucozytem i stomatytą. Inne efekty uboczne obejmują toksyczność nerek, podwyższenie poziomu aminotransferaz, alopecję, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę, neuropatię. Rzadko opisywano zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwicze rozedranie nabłonka.

Poniżej przedstawiono tabelę ilustrującą częstość i ciężkość efektów ubocznych obserwowanych u > 5 % z 168 pacjentów z mezoteliomą losowo wybranych do terapii cyplatyną w połączeniu z pemetereksedem oraz 163 pacjentów z mezoteliomą losowo wybranych do monoterapii cyplatyną. Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnych dawkach.

W każdej grupie efekty uboczne podano w kolejności zmniejszającego się nasilenia, z częstością: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz z nieznaną częstością (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0), z wyjątkiem kryterium „zmniejszenie klirensu kreatyniny”**.

** Ten termin pochodzi z sekcji CTC „Inne zaburzenia ze strony nerek/dróg moczowych”.

*** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), alopecja oraz zaburzenia węchu powinny być oznaczane jako stopień I lub II.

W tej tabeli wprowadzono granicę 5%, aby uwzględnić wszystkie objawy uznawane za możliwe powiązane z pemetreksedem i cisplatyną.

Klinicznie istotna toksyczność CTC, obserwowana u >1% i ≤5% pacjentów wybranych losowo do terapii cisplatyną i pemetreksedem, obejmuje niewydolność nerek, infekcję, gorączkę, febrilną neutropenię, podwyższone stężenia AspAT, AlaAT i gamma-glutamylotransferazy (GGT), pokrzywkę oraz ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotna toksyczność CTC, obserwowana u ≤1% pacjentów wybranych losowo do terapii cisplatyną i pemetreksedem, obejmuje zaburzenia rytmu serca oraz neuropatię ruchową.

W tabeli 5 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u >5% z 265 pacjentów wybranych losowo do monoterapii pemetreksedem z kwasem foliowym i witaminą B12 oraz 276 pacjentów wybranych losowo do monoterapii doksetakselu. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznanie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymali wcześniejszą chemioterapię.

Tabela 5

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raków, USA, CTC dla wartości laboratoryjnych dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0).

** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Raków, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), alopecja powinna być notowana jako toksyczność stopnia I lub II.

W tej tabeli granica 5 % została wprowadzona, aby uwzględnić wszystkie objawy uznawane za związane z pemetereksedem.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u ≥1 % i ≤ 5 % (często) pacjentów losowanych do terapii pemetereksedem obejmuje infekcję bez neutropenii, febrylne neutropenie, reakcje alergiczne/reakcje nadwrażliwości, podwyższenie stężenia kreatyniny, neuropatię ruchową, neuropatię czuciową, erupcję wielopostaciową oraz ból brzucha.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u < 1 % (rzadko) pacjentów losowanych do terapii pemetereksedem obejmuje arytmie nadkomorowe.

Klinicznie istotne laboratoryjne wskaźniki ogólnej toksyczności stopnia III i IV były podobne do wyników zintegrowanych z fazy 2 w trzech badaniach monoterapii pemetereksedem (n=164) oraz z fazy 3 w badaniu opisanym powyżej, z wyjątkiem neutropenii (12,8 % vs 5,3 % odpowiednio) oraz podwyższenia stężenia alaninotransaminazy (ALT) (15,2 % vs 1,9 % odpowiednio). Te różnice były najprawdopodobniej wynikiem różnic w populacjach pacjentów, ponieważ badania fazy 2 obejmowały pacjentów nieleczonych chemioterapią oraz tych z intensywną wcześniejszą terapią raka piersi z istniejącymi przerzutami do wątroby i/lub pierwotnymi odchyleniami wyników badań wątrobowych.

W tabeli 6 przedstawiono częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u > 5 % z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca losowanych do terapii pemetereksedem i cisplatyną oraz 830 pacjentów losowanych do terapii cisplatyną i gemcytabiną. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznanie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymywali kwas foliowy oraz witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 6

*Wartość p ≤ 0,05 przy porównaniu kombinacji pemetereksed/cyplatyna i gemcytabina/cyplatyna, uzyskana przy użyciu dokładnego testu Fishera.

** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998) dla każdego stopnia toksyczności.

*** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), zaburzenia smaku oraz alopecia powinny być klasyfikowane jako stopień I lub II.

W tej tabeli próg 5 % został wprowadzony w celu uwzględnienia wszystkich objawów uznanych za powiązane z pemetereksedem.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u ≥ 1 % i ≤ 5 % pacjentów losowanych do leczenia cyplatyną i pemetereksedem obejmuje podwyższenie stężenia AST, podwyższenie stężenia ALT, infekcję, febrilną neutropenię, niewydolność nerek, gorączkę, odwodnienie, zapalenie spojówek oraz obniżenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u < 1 % pacjentów losowanych do leczenia cyplatyną i pemetereksedem obejmuje podwyższenie stężenia GGTP, ból za mostkiem, arytmię, neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność w odniesieniu do płci była podobna we wszystkich populacjach pacjentów przyjmujących pemetereksed z cyplatyną.

W tabeli 7 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u > 5 % spośród 800 pacjentów losowanych do leczenia pemetereksedem, a także 402 pacjentów losowanych do leczenia placebo w ramach badania wspierającego z zastosowaniem wyłącznie pemetereksedu (badanie JMEN) oraz u pacjentów leczonych pemetereksedem w trakcie długotrwałego badania wspierającego z zastosowaniem wyłącznie pemetereksedu (badanie PARAMOUNT). U wszystkich pacjentów zdiagnozowano niemiażdżycowy rak płuca w stopniu IIIB lub IV, którym wcześniej podawano chemioterapię lekami platynowymi. Pacjenci otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 7

AlAT – alaninaminotransferaza; AsAT – asparaginianaminotransferaza; NCI – Narodowy Instytut Onkologii, USA; CTCAE – Ogólne Kryteria Toksyczności Niepożądanych Zdarzeń.

* Kryteria częstości: bardzo często – ≥ 10 %; często – > 5 % i < 10 %. W tej tabeli granica 5 % została wprowadzona w celu uwzględnienia wszystkich objawów uznanych za powiązane z pemetreksedem.

** Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Onkologii, USA, CTC dotyczących laboratoryjnych wartości dla każdego stopnia toksyczności (wersja 3.0, NCI 2003). Podana częstość zgłaszania zdarzeń odpowiada wymaganiom CTCAE, wersja 3.0.

*** Tabela zintegrowanych reakcji niepożądanych zawiera połączone dane z badań wspomagającej terapii pemetreksedem JMEN (N=663) oraz PARAMOUNT (N=539).

**** Ogólny termin obejmujący podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi/surowicy, obniżenie filtracji kłębuszkowej, niewydolność nerek, inne zjawiska ze strony nerek i układu moczowego.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u ≥1 % i ≤ 5 % pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksedem obejmuje febrilną neutropenię, infekcję, obniżenie liczby płytek krwi, biegunkę, zaparcie, alopecję, wysypkę/swędzenie, gorączkę (bez neutropenii), choroby oczu (w tym zapalenie spojówek), nadmierne łzawienie, zawroty głowy oraz neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u < 1 % pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksedem obejmuje reakcje alergiczne/uczulenie, erupcję wielopostaciową, arytmię nadkomorową oraz zatorowość płucną.

Bezpieczeństwo stosowania oceniano u pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksedem (N=800). Częstość występowania reakcji niepożądanych oceniano u pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia wspomagającego pemetreksedem (N=519), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281). Występowanie reakcji niepożądanych (wszystkich stopni nasilenia) wzrastało wraz ze zwiększonym czasem trwania leczenia. Istotne zwiększenie częstości występowania niepożądanego zjawiska, potencjalnie związanego z lekiem, w postaci neutropenii III lub IV stopnia obserwowano wraz ze zwiększonym czasem trwania leczenia pemetreksedem (≤ 6 cykli – 3,3 %; > 6 cykli – 6,4 %; p=0,046). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania innych pojedynczych niepożądanych zjawisk III, IV i V stopnia wraz ze zwiększonym czasem trwania leczenia.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano poważne zdarzenia kardiologiczne i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę, zaburzenia krążenia mózgowego oraz przejściowy stan niedokrwienia mózgu, zazwyczaj w połączeniu z innymi czynnikami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których odnotowano takie przypadki, miała w wywiadzie czynniki ryzyka kardiologicznego.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki potencjalnie poważnych zapaleń wątroby.

Przypadki pancytopenii rzadko zgłaszano podczas badań klinicznych z pemetreksedem.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia jelita (w tym krwawienia jelitowe i doodbytnicze, czasem śmiertelne, perforacje jelit, martwicę jelit oraz zapalenie wyrostka robaczkowego) u pacjentów leczonych pemetreksedem.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia międzybłoniowego płuc z niewydolnością oddechową, czasem śmiertelną, u pacjentów leczonych pemetreksedem.

Przypadki obrzęków u pacjentów leczonych pemetreksedem rzadko zgłaszano.

Przypadki zapalenia przełyku/promieniowego zapalenia przełyku rzadko zgłaszano podczas badań klinicznych z pemetreksedem.

Przypadki sepsy, czasem śmiertelne, często zgłaszano podczas badań klinicznych z pemetreksedem.

Podczas badań pozarejestrowych z pemetreksedem zaobserwowano poniżej wymienione reakcje niepożądane.

Często zgłaszano przypadki hiperpigmentacji.

Niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek zarówno przy monoterapii pemetreksedem, jak i przy terapii skojarzonej z innymi lekami chemioterapeutycznymi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przypadki nefrogennego cukrzycy niesłodkowej oraz martwicy kanalików nerkowych zgłaszano podczas badań pozarejestrowych z nieznaną częstością.

Niezbyt często zgłaszano przypadki promieniowego zapalenia płuc u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię przed, podczas lub po leczeniu pemetreksedem.

Rzadko zgłaszano przypadki „pamięci promieniowania” u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię.

Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego, które czasem prowadziło do martwicy kończyny.

Rzadko zgłaszano stany pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, które w pojedynczych przypadkach były śmiertelne.

Rzadko zgłaszano autoimmunologiczne hemolityczne anemie u pacjentów otrzymujących pemetreksed.

Rzadko zgłaszano przypadki anafilaktycznego wstrząsu.

Zarejestrowano przypadki infekcyjnych i nieinfekcyjnych chorób skóry, podskórnej tkanki tłuszczowej i/lub tkanki podskórnej, np. ostrego bakteryjnego zapalenia skóry i tkanki podskórnej, pseudocelulitu, zapalenia skóry. Częstość występowania jest nieznana.

Zgłaszano rozwój rumienia egzudatywnego głównie na kończynach dolnych. Częstość występowania jest nieznana.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Pemetreksed jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera. Brak badań dotyczących niezgodności pemetreksedu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie. 100 mg lub 500 mg w fiolce; 1 fiolka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Schiffgraben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.