Pemetrexed Fares

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pemetrexed Fares (PemetrexedPhaRes)

Composizione:

principio attivo: pemetrexed;

1 flaconcino contiene 100 mg o 500 mg di pemetrexed sotto forma di pemetrexed disodico emipentaidrato;

eccipienti: mannite (E 421), acido cloridrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro o giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01BA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Pemetrexed è un agente antifolato antineoplastico con azione multifocale, che altera i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed inibisce la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi chiave dipendenti dai folati per la biosintesi de novo di timidina e nucleotidi purinici. Il trasporto del pemetrexed all'interno della cellula avviene sia tramite il trasportatore ridotto di folati sia attraverso i sistemi di trasporto della proteina di membrana legante i folati. Una volta entrato nella cellula, il pemetrexed viene rapidamente trasformato in forme poliglutammate grazie all'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate si accumulano all'interno delle cellule e risultano essere inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. La poliglutammazione è un processo dipendente dal tempo e dalla concentrazione, che avviene maggiormente nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti sani. I metaboliti poliglutammato hanno un'emivita intracellulare più lunga, determinando un effetto prolungato del farmaco nelle cellule maligne.

Studi effettuati su linee cellulari di mesotelioma MSTO-211H hanno dimostrato effetti sinergici quando il pemetrexed viene associato al cisplatino.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed sono state studiate in 426 pazienti oncologici con diversi tumori solidi, dopo somministrazione come monoterapia mediante infusione in 10 minuti, in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Il pemetrexed ha un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% del pemetrexed è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame proteico. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico; il 70–90% della dose somministrata viene escreto immodificato principalmente attraverso le urine entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed viene escreto attivamente tramite il trasportatore OAT3 (trasportatore di anioni organici).

Il clearance plasmatico totale del pemetrexed è di 91,8 ml/min, mentre l'emivita plasmatica è di 3,5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 90 ml/min).

La variabilità del clearance nei pazienti è moderata, pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale al pemetrexed (AUC) e la concentrazione massima nel plasma aumentano in modo proporzionale all'aumentare della dose. La farmacocinetica del pemetrexed rimane costante durante i cicli multipli di trattamento.

L'uso concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non influiscono sulla farmacocinetica del pemetrexed.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mesotelioma maligno pleurico.

Il pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Il pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, localmente avanzato o metastatico, nella prima linea di chemioterapia.

Il pemetrexed in monoterapia è indicato come trattamento di mantenimento in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, localmente avanzato o metastatico, nei quali non si è verificata progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino.

Il pemetrexed in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, localmente avanzato o metastatico, nella seconda linea di chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento al seno.

Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.

Misure precauzionali di sicurezza.

Come per tutti gli agenti antineoplastici potenzialmente tossici, è necessario adottare particolari precauzioni nella preparazione e somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l’uso di guanti. In caso di contatto della soluzione di pemetrexed con la cute, lavare immediatamente la zona con acqua e sapone. Se la soluzione di pemetrexed entra in contatto con una membrana mucosa, risciacquare con acqua. Il pemetrexed non causa vesciche. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento delle emorragie causate dal pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragia indotta da pemetrexed, che gli investigatori non hanno considerato gravi. Le emorragie devono essere trattate secondo le norme locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il pemetrexed viene escreto principalmente immodificato attraverso i reni, tramite secrezione tubulare o, più raramente, filtrazione glomerulare. L’uso concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, derivati del platino, ciclosporina) può ridurre il chiarimento del pemetrexed. Tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

L’uso concomitante di sostanze che vengono anch’esse eliminate tramite secrezione tubulare (probenecid, penicillina) può potenzialmente ridurre il chiarimento del pemetrexed. È necessario prestare cautela nell’associare questi medicinali al pemetrexed. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, come l’ibuprofene >1600 mg/giorno) e di acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e, di conseguenza, aumentare la frequenza di reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di alte dosi di FANS o acido acetilsalicilico con pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 45-79 ml/min), si deve evitare l’uso concomitante di pemetrexed con FANS (ad esempio ibuprofene) o acido acetilsalicilico in alte dosi per 2 giorni prima dell’amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.

In assenza di dati riguardo a potenziali interazioni con FANS a lunga emivita, come il piroxicam o il rofecoxib, l’uso concomitante di questi farmaci in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata deve essere sospeso 5 giorni prima dell’amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi. Se l’uso concomitante di FANS è necessario, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Il pemetrexed subisce un metabolismo epatico trascurabile. Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo il chiarimento di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici.

Poiché i pazienti oncologici hanno un rischio aumentato di trombosi, spesso viene loro somministrata una terapia anticoagulante. L’elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la probabilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapici antineoplastici richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR), qualora si decida di somministrare anticoagulanti orali a questi pazienti.

Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia da vaccino generalizzata e potenzialmente letale.

Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla, per il quale l’associazione è controindicata) – a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla patologia sottostante. In tal caso, si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio, contro la poliomielite).

Caratteristiche di impiego.

Pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. È necessario monitorare la mielosoppressione nei pazienti durante il trattamento. Pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti prima che il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ritorni a un valore ≥ 1,5 x 10⁹/l e il conteggio delle piastrine a un valore ≥ 100 x 10⁹/l. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal trattamento precedente: valore minimo di ANC, conteggio piastrinico e gravità massima della tossicità non ematologica.

Una tossicità generale inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado III-IV, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado III-IV, sono state osservate quando è stata somministrata acido folico e vitamina B₁₂ in precedenza. Pertanto, ai pazienti in trattamento con pemetrexed deve essere somministrato acido folico e vitamina B₁₂ a scopo profilattico per ridurre la tossicità associata al trattamento.

Reazioni cutanee sono state osservate nei pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi. Un trattamento preventivo con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee.

L'esperienza clinica con il farmaco in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è limitata; pertanto, pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti.

Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato si raccomanda di evitare l'uso di FANS, come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno), per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato in trattamento con pemetrexed, la terapia con FANS a lunga emivita deve essere interrotta 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni dopo l’infusione di pemetrexed.

Sono stati osservati disturbi renali gravi, inclusa insufficienza renale acuta, sia con monoterapia con pemetrexed che in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per complicanze renali, tra cui disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete. Sono stati segnalati anche casi di diabete insipido nefrogeno e necrosi tubulare renale durante studi post-marketing con pemetrexed, somministrato singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si risolve dopo l’interruzione di pemetrexed. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di necrosi tubulare acuta, riduzione della funzionalità renale e segni e sintomi di diabete insipido nefrogeno (ad esempio ipernatriemia).

L’impatto dei liquidi corporei, come versamento pleurico e ascite, sul farmaco non è completamente chiaro. In uno studio di fase II con pemetrexed su 31 pazienti con tumori solidi e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata osservata alcuna differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance di pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di prescrivere pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido corporeo, si dovrebbe considerare l’opportunità di un drenaggio.

È stata osservata una grave disidratazione associata alla tossicità gastrointestinale di pemetrexed in combinazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere una terapia antiemetica adeguata e un’idratazione appropriata prima e/o dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto del miocardio, e disturbi cerebrovascolari sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali eventi aveva fattori di rischio cardiovascolari preesistenti.

La maggior parte dei pazienti oncologici è in uno stato immunodepresso; pertanto, l’uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato.

Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai maschi in età fertile non si raccomanda di pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi o di astenersi dai rapporti sessuali. Data la possibilità che pemetrexed causi infertilità irreversibile, ai maschi si raccomanda di considerare la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Le donne in grado di procreare devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed.

Sono stati segnalati casi di “memoria da radiazioni” in pazienti precedentemente trattati con radioterapia settimane o anni prima.

Il medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flaconcino, informazione da tenere in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione.

Le donne in grado di procreare devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed. Pemetrexed può causare alterazioni genetiche.

Gravidanza.

Non esistono dati sull’uso di pemetrexed in donne in gravidanza, ma, come altri antimetaboliti, pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pemetrexed non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne in caso di stretta necessità e dopo un’attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto.

Allattamento.

Non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. Non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno; pertanto, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con pemetrexed.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di affaticamento con pemetrexed; pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento con agenti antineoplastici.

Combinazione con cisplatino

La dose raccomandata del medicinale Pemetrexed Fares è di 500 mg/m2 di superficie corporea (BSA) sotto forma di infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di BSA sotto forma di infusione della durata di 2 ore, somministrata approssimativamente 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il paziente deve ricevere una terapia antiemetica adeguata. È necessario effettuare un'idratazione appropriata prima e/o dopo la somministrazione di cisplatino.

Monoterapia

Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dopo chemioterapia precedente, la dose raccomandata del medicinale Pemetrexed Fares è di 500 mg/m2 di BSA sotto forma di infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Regime di premedicazione

Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, è necessario somministrare corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nel giorno successivo. Il dosaggio del corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone per via orale due volte al giorno.

Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere somministrati integratori di acido folico o multivitaminici contenenti acido folico (350-1000 mcg) giornalmente. Almeno 5 dosi giornaliere di acido folico devono essere assunte entro un periodo di 7 giorni prima della prima dose di pemetrexed. L'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata della terapia e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 per via intramuscolare una volta al giorno durante la settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate nel giorno della somministrazione di pemetrexed.

Monitoraggio

Nei pazienti che ricevono pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere effettuati esami ematochimici completi, compresi i valori differenziati dei leucociti (WCC) e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere eseguito un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1,5 x 10⁹/l e quello delle piastrine ≥ 100 x 10⁹/l prima di ogni ciclo di chemioterapia.

Il clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

Il livello di bilirubina totale non deve superare 1,5 volte il valore normale. I livelli di fosfatasi alcalina (AP), ALT e AST non devono superare di più di 3 volte il valore normale. Un aumento fino a 5 volte il valore normale degli enzimi AP, ALT e AST è accettabile in caso di coinvolgimento epatico tumorale.

Modificazione della dose

La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici minimi o sulla tossicità non ematologica massima osservata dopo il ciclo precedente. Il trattamento può essere sospeso, consentendo un tempo sufficiente per il recupero. Dopo il recupero, i pazienti devono ricevere il trattamento in conformità con le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1-3, a seconda che Pemetrexed Fares venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con cisplatino.

Modificazione della dose di pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e di cisplatino.

Tossicità ematologica

Tabella 1

Indici	Dosaggio
Valore minimo di ANC < 0,5x109/l e valore minimo di piastrine ≥ 50x109/l	75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)
Valore minimo di piastrine < 50x109/l indipendentemente dal valore minimo di ANC	75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)
Valore minimo di piastrine < 50x109/l in caso di emorragia, indipendentemente dal valore minimo di ANC	50 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)

e i criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, USA (CTC; NCI 1998) corrispondono a una definizione di emorragia ≥ grado CTC II.

In caso di insorgenza di tossicità non ematologica (esclusa la neurotossicità) di grado ≥ III nel paziente, la somministrazione di Pemetrexed Fares deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori più bassi o di valori corrispondenti ai livelli basali prima dell'inizio della terapia in tale paziente. La terapia deve essere ripresa secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.

Modifica della dose di pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tossicità non ematologica a,b

Tabella 2

	Dose di pemetrexed (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
Qualsiasi tossicità di grado III o IV, eccetto mucosite	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Qualsiasi diarrea che richiede ospedalizzazione (indipendentemente dal grado), o diarrea di grado III o IV	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Mucosite di grado III o IV	50 % della dose precedente	100 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998).

b Eccetto la neurotossicità.

La modifica raccomandata della dose di Pemetrexed Fares e cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella tabella 3. In caso di neurotossicità di grado III o IV, il trattamento deve essere interrotto.

Modifica della dose di Pemetrexed Fares (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tabella 3

Neurotossicità

Grado CTCa	Dose di Pemetrexed Fares (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
0-1	100 % della dose precedente	100 % della dose precedente
2	100 % della dose precedente	50 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Il trattamento con pemetrexed deve essere interrotto se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado III o IV dopo due riduzioni di dose, oppure deve essere interrotto immediatamente in caso di tossicità neurologica di grado III o IV.

Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono emerse evidenze di un rischio maggiore di effetti indesiderati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non è necessaria alcuna riduzione della dose, oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Pazienti con insufficienza renale (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) determinata con il metodo del clearnace plasmatico di Tc99m-DPTA). Il pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato attraverso i reni. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna modifica della dose per pazienti con clearance della creatinina ≥45 ml/min, oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearance della creatinina <45 ml/min era insufficiente per fornire raccomandazioni specifiche di dosaggio per questo gruppo. Pertanto, l'uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina <45 ml/min non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è stata osservata alcuna correlazione tra i livelli di AST, ALT, bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) o delle aminotransferasi >3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche), oppure >5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato specificamente.

Modalità di somministrazione.

Le avvertenze relative alla preparazione e all'uso del medicinale Pemetrexed Fares sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari per la conservazione e l’uso». Il pemetrexed Fares deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Di seguito sono riportate le istruzioni per la ricostituzione e il diluizione del pemetrexed Fares.

Istruzioni per l’uso.

1. Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
2. Calcolare la dose e il numero necessario di fiale di Pemetrexed Fares. Ogni fiala contiene un eccesso di pemetrexed per garantire il dosaggio indicato sull'etichetta.
3. Ricostituire il contenuto della fiala da 500 mg con 20 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezioni (senza conservanti), ottenendo una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Agitare delicatamente ogni fiala fino a completa dissoluzione della polvere. La soluzione ottenuta deve essere limpida, incolore o di colore giallo o giallo-verdastro, senza particelle estranee. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 6,6 e 7,8. È NECESSARIA UN’ULTERIORE DILUIZIONE.
4. Il volume necessario della soluzione ottenuta deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio (senza conservanti) e somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
5. La soluzione per infusione di pemetrexed, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche e set per infusione in polivinilcloruro e poliolefina.
6. I preparati per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore prima della somministrazione. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
7. La soluzione di pemetrexed è destinata all'uso individuale. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente.

Soluzione pronta all’uso. Se si seguono le istruzioni per la preparazione, la polvere ricostituita e la soluzione per infusione del medicinale Pemetrexed Fares non contengono conservanti antimicrobici.

La stabilità chimica e fisica della polvere ricostituita e della soluzione per infusione di pemetrexed è stata dimostrata per 24 ore quando conservata in frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione di Pemetrexed Fares deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della corretta conservazione a una temperatura compresa tra 2-8 °C per un periodo non superiore a 24 ore.

Bambini. Non sono disponibili dati rilevanti sull'uso di Pemetrexed Fares nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati i seguenti sintomi: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensoriale ed eruzioni cutanee. Le complicanze previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono verificarsi infezioni con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare le condizioni del paziente, effettuare esami ematici appropriati e, se necessario, iniziare una terapia sintomatica. Si deve considerare la possibilità di somministrare folinato di calcio/acido folico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso del pemetrexed, sia in monoterapia che in associazione, più comunemente riportati sono stati: soppressione del midollo osseo, manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e tossicità gastrointestinale, manifestata come anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotransferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Raramente sono stati riportati il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Di seguito è riportata una tabella che mostra la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati nel > 5% di 168 pazienti con mesotelioma, randomizzati al trattamento con cisplatino in associazione a pemetrexed, e di 163 pazienti con mesotelioma, randomizzati alla monoterapia con cisplatino. In entrambi i gruppi terapeutici, i pazienti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 in dosi complete.

Nel presente elenco, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza all'interno di ciascun gruppo, secondo la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

Sistemi degli organi	Frequenza		Sintomi*	Pemetrexed/cisplatino (N=168)		Cisplatino (N=163)
				Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità di grado III–IV (%)	Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità di grado III–IV (%)
Dell’apparato emolinfopoietico	Molto comune		Neutropenia/granulocitopenia	56,0	23,2	13,5	3,1
			Leucopenia	53,0	14,9	16,6	0,6
			Diminuzione dei livelli di emoglobina	26,2	4,2	10,4	0,0
			Diminuzione dei livelli di piastrine	23,2	5,4	8,6	0,0
Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione	Comune		Disidratazione	6,5	4,2	0,6	0,6
Dal punto di vista del sistema nervoso	Molto comune		Neuropatia sensoriale	10,1	0,0	9,8	0,6
	Comune		Alterazioni del gusto	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Disturbi oftalmologici	Comune		Congiuntivite	5,4	0,0	0,6	0,0
Dal punto di vista dell’apparato gastrointestinale	Molto comune		Diarrhea	16,7	3,6	8,0	0,0
			Vomito	56,5	10,7	49,7	4,3
			Stomatite/faringite	23,2	3,0	6,1	0,0
			Nausea	82,1	11,9	76,7	5,5
			Anoressia	20,2	1,2	14,1	0,6
			Stitichezza	11,9	0,6	7,4	0,6
	Comune		Dispepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune		Eruzione cutanea	16,1	0,6	4,9	0,0
			Alopecia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Disturbi renali	Molto comune		Aumento della creatinina	10,7	0,6	9,8	1,2
		Diminuzione del clearance della creatinina**		16,1	0,6	17,8	1,8
Disturbi generali	Molto comune		Stanchezza	47,6	10,1	42,3	9,2

* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, USA, CTC per ogni grado di tossicità (versione 2.0), ad eccezione del criterio "riduzione del clearance della creatinina"**.

** Questo termine deriva dalla sezione CTC "Altri disturbi renali/vie urinarie".

*** Secondo i criteri del National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia e i disturbi del gusto devono essere riportati come grado I o II.

Nella presente tabella, la soglia del 5% è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati possibilmente correlati a pemetrexed e cisplatino.

La tossicità CTC clinicamente significativa osservata in >1% e ≤5% di pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende insufficienza renale, infezione, febbre, neutropenia febbrile, aumento dei livelli di AST, ALT e gamma-glutammiltransferasi (GGT), orticaria e dolore toracico.

La tossicità CTC clinicamente significativa osservata in ≤1% di pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aritmia e neuropatia motoria.

Nella tabella 5 sono riportate frequenza e gravità degli effetti indesiderati osservati in >5% dei 265 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con pemetrexed con acido folico e vitamina B12 e nei 276 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con docetaxel. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e avevano ricevuto una chemioterapia precedente.

Tabella 5

Sistemi di organi	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed Fares (N=265)		Docetaxel (N=276)
			Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità grado III–IV (%)	Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità grado III–IV (%)
Dall'apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Neutropenia/granulocitopenia	10,9	5,3	45,3	40,2
		Leucopenia	12,1	4,2	34,1	27,2
		Diminuzione dei livelli di emoglobina	19,2	4,2	22,1	4,3
	Frequente	Diminuzione dei livelli di piastrine	8,3	1,9	1,1	0,4
Dall'apparato digerente	Molto frequente	Nausea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anoressia	21,9	1,9	23,9	2,5
		Vomito	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatite/faringite	14,7	1,1	17,4	1,1
		Diarrhea	12,8	0,4	24,3	2,5
	Frequente	Costipazione	5,7	0,0	4,0	0,0
Dal sistema epatobiliare	Frequente	AlAT (SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		AsAT (SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	14,0	0,0	2	0,0
	Frequente	Prurito	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alopecia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Disturbi generali	Molto frequente	Stanchezza	34,0	5,3	35,9	5,4
	Frequente	Febbre	8,3	0,0	7,6	0,0

* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, USA, CTC per i valori di laboratorio per ogni grado di tossicità (versione 2.0).

** Secondo i criteri del National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia deve essere indicata come tossicità di grado I o II.

Nella presente tabella, la soglia del 5% è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

Tossicità CTC clinicamente rilevanti, osservate in ≥1% e ≤5% (frequenti) dei pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed, comprendono infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazioni allergiche/ipersensibilità, aumento dei livelli di creatinina, neuropatia motoria, neuropatia sensoriale, eritema multiforme e dolore addominale.

Tossicità CTC clinicamente rilevanti, osservate in <1% (rare) dei pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed, comprendono aritmie sopraventricolari.

Gli esiti ematici clinicamente significativi di tossicità di grado III e IV sono stati simili ai risultati integrati della fase 2 nei tre studi di monoterapia con pemetrexed (n=164) e nella fase 3 dello studio sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8% contro 5,3%, rispettivamente) e dell'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (15,2% contro 1,9%, rispettivamente). Queste differenze sono probabilmente dovute a differenze nelle popolazioni di pazienti, poiché gli studi di fase 2 includevano pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia e pazienti con ampio trattamento pregresso per carcinoma mammario con metastasi epatiche preesistenti e/o alterazioni iniziali dei test epatici.

La tabella 6 riporta la frequenza e la gravità degli effetti avversi osservati in >5% dei 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule randomizzati al trattamento con pemetrexed e cisplatino, e dei 830 pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e gemcitabina. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 nella dose completa.

Tabella 6

Sistemi degli organi	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed/cisplatino (N=839)		Gemcitabina/cisplatino (N=830)
			Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità grado III–IV (%)	Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità grado III–IV (%)
Apparato emolinfopoietico	Molto frequente	Diminuzione dei livelli di emoglobina	33,0*	6*	45,7*	9,9*
		Neutropenia/granulocitopenia	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Leucopenia	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Diminuzione dei livelli di piastrine	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Sistema nervoso	Frequente	Neuropatia sensoriale	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Alterazione del gusto	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vomito	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anoressia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Stipsi	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatite/faringite	13,5	0,8	12,4	0,1
		Diaria senza colostomia	12,4	1,3	12,8	1,6
	Frequente	Dismpepsia/pirosi	5,2	0,1	5,9	0,0
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Alopecia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	Frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	6,6	0,1	8,0	0,5
Disturbi renali	Molto frequente	Aumento della creatinina	10,1*	0,8	9*	0,5
Disturbi generali	Molto frequente	Stanchezza	42,7	6,7	44,9	4,9

*Valore di p ≤ 0,05 nel confronto tra le combinazioni pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, ottenuto utilizzando il test esatto di Fisher.

** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità.

*** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), alterazioni del gusto e alopecia devono essere riportate come grado I o II.

In questa tabella è stata introdotta una soglia del 5% per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

La tossicità clinicamente significativa osservata nel ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, febbre, disidratazione, congiuntivite e riduzione del clearance della creatinina.

La tossicità clinicamente significativa osservata in < 1% dei pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aumento dei livelli di GGT, dolore retrosternale, aritmia, neuropatia motoria.

La tossicità clinicamente significativa in relazione al sesso è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti trattati con pemetrexed in associazione al cisplatino.

La Tabella 7 riporta la frequenza e la gravità degli effetti avversi osservati in > 5% dei 800 pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed e nei 402 pazienti randomizzati al trattamento con placebo nello studio di mantenimento con pemetrexed esclusivo (studio JMEN) e nel trattamento con pemetrexed nello studio di mantenimento prolungato con pemetrexed esclusivo (studio PARAMOUNT). Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IIIB o IV e avevano ricevuto in precedenza chemioterapia a base di platino. Tutti i pazienti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 in dosaggio completo.

Tabella 7

Sistemi corporei	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed (N=800)***		Placebo (N=402)***
			Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità di grado III-IV (%)	Tossicità di qualsiasi grado (%)	Tossicità di grado III-IV (%)
Ematologico e linfatico	Molto frequente	Diminuzione dell'emoglobina	18,06	4,5	5,2	0,5
	Frequente	Leucopenia	5,8	1,9	0,7	0,2
		Neutropenia	8,4	4,4	0,2	0,0
Sistema nervoso	Frequente	Neuropatia sensoriale	7,4	0,6	5,0	0,2
Apparato digerente	Molto frequente	Nausea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anoressia	12,8	1,1	3,2	0,0
	Frequente	Vomito	8,4	0,3	1,5	0,0
		Stomatite/mucosite	6,8	0,8	1,7	0,0
Disturbi epatobiliari	Frequente	AlAt(SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
		AsAt(SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	8,1	0,1	3,7	0,0
Disturbi generali	Molto frequente	Stanchezza	24,1	5,3	10,9	0,7
	Frequente	Dolore	7,6	0,9	4,5	0,0
		Edema	5,6	0,0	1,5	0,0
Disturbi renali	Frequente	Disturbi renali****	7,6	0,9	1,7	0,0

AlAT – alanina aminotrasferasi; AspAT – aspartato aminotrasferasi; NCI – National Cancer Institute, Stati Uniti; CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events.

* Criteri di frequenza: molto comune – ≥ 10 %; comune – > 5 % e < 10 %. Nella presente tabella, la soglia del 5 % è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

** Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, Stati Uniti, CTC per i valori di laboratorio per ciascun grado di tossicità (versione 3.0, NCI 2003). La frequenza riportata degli eventi corrisponde ai requisiti del CTCAE, versione 3.0.

*** La tabella degli effetti avversi integrati contiene dati combinati dagli studi di mantenimento con pemetrexed JMEN (N=663) e PARAMOUNT (N=539).

**** Termine generico che comprende aumento dei livelli di creatinina nel sangue/nel siero, riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, insufficienza renale, altri effetti renali e del sistema urinario.

Tossicità clinicamente significativa osservata nel ≥1 % e ≤ 5 % dei pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende neutropenia febbrile, infezione, riduzione del numero di piastrine, diarrea, costipazione, alopecia, eruzioni cutanee/prurito, febbre (senza neutropenia), malattie oculari (inclusa la congiuntivite), lacrimazione eccessiva, vertigini e neuropatia motoria.

Tossicità clinicamente significativa osservata in < 1 % dei pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende reazioni allergiche/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare.

La sicurezza d'uso è stata valutata in pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed (N=800). La frequenza di insorgenza di reazioni avverse è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed (N=519), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di trattamento con pemetrexed (N=281). Un aumento della frequenza di reazioni avverse (di tutti i gradi di gravità) è stato osservato con l'aumentare della durata del trattamento. Un aumento significativo della frequenza di insorgenza di un effetto avverso potenzialmente correlato all'uso del medicinale, rappresentato da neutropenia di grado III o IV, è stato osservato con l'aumentare della durata del trattamento con pemetrexed (≤ 6 cicli – 3,3 %; > 6 cicli – 6,4 %; p=0,046). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di insorgenza di altri singoli effetti avversi di grado III, IV e V con l'aumentare della durata del trattamento.

Eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, disturbi della circolazione cerebrale e attacco ischemico transitorio, sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in associazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificati tali eventi aveva fattori di rischio cardiovascolare anamnestici.

Negli studi clinici sono stati raramente riportati casi di epatiti potenzialmente gravi.

Casi di pancitopenia sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.

Negli studi clinici sono stati raramente riportati casi di coliti (inclusi sanguinamenti intestinali e rettali, talvolta letali, perforazioni intestinali, necrosi intestinali e infiammazione del cieco) in pazienti trattati con pemetrexed.

Negli studi clinici sono stati raramente riportati casi di polmonite interstiziale con insufficienza respiratoria, talvolta letale, in pazienti trattati con pemetrexed.

Casi di edema in pazienti sottoposti a trattamento con pemetrexed sono stati riportati raramente.

Casi di esofagite/esofagite da radiazioni sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.

Casi di sepsi, talvolta letali, sono stati riportati frequentemente negli studi clinici con pemetrexed.

Durante le indagini post-marketing con pemetrexed sono state osservate le seguenti reazioni avverse.

Casi di iperpigmentazione sono stati riportati frequentemente.

Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati non frequentemente, sia con pemetrexed in monoterapia che in associazione con altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo «Indicazioni particolari per l’uso»). Casi di diabete insipido nefrogeno e necrosi tubulare renale sono stati riportati negli studi post-marketing con frequenza sconosciuta.

Casi di polmonite da radiazioni sono stati riportati non frequentemente in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed.

Casi di «memoria da radiazioni» sono stati riportati raramente in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia.

Casi di ischemia periferica, talvolta con conseguente necrosi degli arti, sono stati riportati non frequentemente.

Casi di condizioni bollose, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, talvolta letali, sono stati riportati raramente.

Anemia emolitica mediata da immunoreazioni è stata raramente riportata in pazienti trattati con pemetrexed.

Casi di shock anafilattico sono stati riportati raramente.

Sono stati registrati casi di malattie infettive e non infettive della cute, dell’ipoderma e/o del tessuto sottocutaneo, ad esempio dermatite-batterica acuta, pseudocellulite, dermatite. La frequenza di insorgenza è sconosciuta.

È stato riportato lo sviluppo di eritema essudativo, prevalentemente agli arti inferiori. La frequenza è sconosciuta.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, ad esempio la soluzione di Ringer. Non sono disponibili studi sull’incompatibilità del pemetrexed; pertanto, non deve essere miscelato con alcun altro medicinale.

Confezionamento. 100 mg o 500 mg in un flaconcino; 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Timoorgan Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell’attività.

Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.