Orfadin

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ORFADIN (Orfadin®)

Skład:

substancja czynna: nitizynon;

1 kapsułka zawiera 2 mg, 5 mg lub 10 mg nitizynonu;

substancje pomocnicze: zawartość kapsułki – skrobia prażelatynizowana;

otoczka kapsułki – żelatyna, ditlenek tytanu (E 171);

napis na kapsułce – tlenek żelaza czarny (E 172), lak, glikol propylenowy, amoniaku hydroksyd.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki 2 mg: matowe białe kapsułki z napisem „NTBC 2 mg” zawierające biały lub prawie biały proszek.

Kapsułki 5 mg: matowe białe kapsułki z napisem „NTBC 5 mg” zawierające biały lub prawie biały proszek.

Kapsułki 10 mg: matowe białe kapsułki z napisem „NTBC 10 mg” zawierające biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach przemiany materii.

Kod ATX A16A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zaburzenia metabolizmu w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 wynikają z niedoboru fumaryloacetoacetohydrolazy, która jest enzymem końcowym katabolizmu tyrozyny. Nitizynon to konkurencyjny inhibitor 4-hydroksyfenylopiruwian dioxygenazy, enzymu poprzedzającego fumaryloacetoacetohydrolazę w katabolizmie tyrozyny. Poprzez hamowanie normalnego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1, nitizynon zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów pośrednich metabolizmu – maleiloacetoacetu i fumaryloacetoacetu. U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 te pośrednie metabolity przekształcają się w toksyczne metabolity – sukcyloaceton i sulkcyloacetoacet. Sukcyloaceton hamuje syntezę porfiryny, co prowadzi do gromadzenia się 5-aminolewulinianu.

Zaburzeniem biochemicznym w alkaptanurii jest niedobór homogentysynianu 1,2-dioxygenazy, trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nitizynon zapobiega gromadzeniu się szkodliwego metabolitu – kwasu homogentysynowego (HGA), który prowadzi do ochronozy stawów i chrząstek, a tym samym do rozwoju objawów klinicznych choroby.

Skutki farmakodynamiczne

U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczenie nitizynonem normalizuje metabolizm porfiryny oraz aktywność porfobilinogenosyntazy w erytrocytach i poziom 5-aminolewulinianu w moczu, a także zmniejsza wydalanie sulkcyloacetonu z moczem, zwiększa stężenie tyrozyny w osoczu krwi oraz zwiększa wydalanie kwasów fenolowych z moczem. Dane z badań klinicznych wykazały, że u ponad 90% pacjentów poziom sulkcyloacetonu w moczu normalizował się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Przy odpowiednio dobranej dawce nitizynonu sulkcyloaceton nie jest wykrywalny w moczu ani w osoczu krwi.

U pacjentów z alkaptanurią leczenie nitizynonem zmniejsza gromadzenie się HGA. Dane z badań klinicznych wskazują na obniżenie stężenia HGA w moczu o 99,7% oraz zmniejszenie poziomu HGA w surowicy krwi o 98,8% po 12 miesiącach leczenia nitizynonem w porównaniu z odpowiednimi wartościami u nieleczonych pacjentów kontrolnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Badanie kliniczne było otwarte i niekontrolowane. Częstotliwość przyjmowania w trakcie badania wynosiła dwa razy na dobę. Dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nitizynonem przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometylobenzoylo)-1,3-cykloheksandion (nitizynon)] (n = 250)

Na podstawie retrospektywnego badania kontrolnego uzyskano dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia, przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2

Stwierdzono, że leczenie nitizynonem zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego raka w porównaniu z ryzykiem przy leczeniu wyłącznie specjalną dietą (na podstawie danych retrospektywnych). Ponadto stwierdzono, że wczesne leczenie na wczesnym etapie choroby prowadziło do dalszego zmniejszenia ryzyka rozwoju hepatocelularnego raka.

W tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące prawdopodobieństwa braku wystąpienia hepatocelularnego raka po 2, 4 i 6 latach leczenia nitizynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych na początku leczenia oraz u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy na początku leczenia.

Tabela 3

Badanie NTBC (n = 250)

W trakcie międzynarodowego badania z udziałem pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczonych wyłącznie ograniczeniami dietetycznymi stwierdzono, że raka komórek wątroby (HCC) zdiagnozowano u 18% pacjentów w wieku od 2 lat.

Badanie farmakokinetycznego profilu, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania jednorazowego dawkowania dobowego w porównaniu z dwukrotnym dziennym przyjmowaniem leku przeprowadzono na kohorcie 19 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic dotyczących działań niepożądanych ani innych parametrów bezpieczeństwa na końcu leczenia pomiędzy grupami jednorazowego i dwukrotnego przyjmowania leku. Na końcu okresu jednorazowego przyjmowania leku sukcyloacetonian nie został wykryty u żadnego z pacjentów. Wyniki badania wskazują, że jednorazowe przyjmowanie leku jest bezpieczne i skuteczne dla pacjentów wszystkich grup wiekowych. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w alkaptonurii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nitizynonu raz dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią wykazano w randomizowanym, ślepych, kontrolowanym placebo, równoległym, grupowym 48-miesięcznym badaniu z udziałem 138 pacjentów (69 z nich otrzymywało nitizynon). Głównym punktem końcowym była ocena wpływu na poziom HGA w moczu; po 12 miesiącach zaobserwowano obniżenie poziomu HGA w moczu o 99,7% u pacjentów leczonych nitizynonem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej nieleczonymi. Wykazano, że leczenie nitizynonem ma statystycznie istotny pozytywny wpływ na kliniczną ocenę indeksu nasilenia alkaptonurii (cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię kości udowej oraz liczbę bolących odcinków kręgosłupa w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. cAKUSSI to złożona ocena obejmująca ocenę pigmentacji oczu i uszu, kamieni w nerkach i prostaty, zwężenia aorty, osteopenii, złamań kości, pęknięć ścięgien/wiązek/mięśni, kifozy, skoliozy, wymiany stawów oraz innych objawów alkaptonurii. W ten sposób obniżenie poziomu HGA u pacjentów leczonych nitizynonem doprowadziło do zmniejszenia się procesu ochronotycznego i zmniejszenia się objawów klinicznych, wspierając spowolnienie postępu choroby.

Zgłaszano działania niepożądane ze strony narządu wzroku, takie jak keratopatia i ból oczu, infekcje, ból głowy oraz przyrost masy ciała, częściej występujące u pacjentów leczonych nitizynonem niż u pacjentów nieleczonych. Keratopatia doprowadziła do tymczasowego lub trwałego przerwania leczenia u 14% pacjentów leczonych nitizynonem, ale była odwracalna po odstawieniu nitizynonu.

Brak danych dotyczących pacjentów powyżej 70 roku życia.

Farmakokinetyka.

Badania dotyczące wchłaniania, rozkładu, metabolizmu i wydalania nitizynonu nie były przeprowadzane. U 10 zdrowych ochotników mężczyzn po przyjęciu pojedynczej dawki nitizynonu w postaci kapsułek (1 mg/kg masy ciała) okres półtrwania eliminacji nitizynonu w osoczu wyniósł 54 godz. (zakres od 39 do 86 godz.). Analiza populacyjna farmakokinetyki była przeprowadzana w grupie 207 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Zmierzono klirens i okres półtrwania, które wyniosły odpowiednio 0,0956 l/kg masy ciała na dobę i 52,1 godz.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka i enzymów cytochromu P450 wyrażonych przez cDNA wykazały ograniczony metabolizm zależny od CYP3A4.

Na podstawie danych z badań klinicznych wpływu 80 mg nitizynonu w stanie stacjonarnym, nitizynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ substratu tolbutamidu CYP2C9, co wskazuje na umiarkowane hamowanie CYP2C9. Nitizynon spowodował około 30% zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabe indukowanie CYP2E1. Nitizynon nie hamuje CYP2D6, ponieważ przyjmowanie nitizynonu nie wpływa na AUC∞ metoprololu. Wartość AUC∞ furosemidu zwiększyła się 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie OAT1/OAT3 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, że nitizynon będzie hamować metabolizm zależny od CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani indukować CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się, że nitizynon będzie hamować transport zależny od P-gp, BCRP lub OCT2. Oczekuje się, że stężenie nitizynonu w osoczu krwi osiągnięte w warunkach klinicznych nie będzie hamować transportu zależnego od OATP1B1, OATP1B3.

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Nitizynon wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu u myszy i królików przy zastosowaniu dawek klinicznie istotnych. U królików nitizynon powodował indukcję zależnego od dawki zwiększenia wad rozwojowych (hernia pępkowa i gastroszizys), począwszy od dawek 2,5-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (2 mg/kg na dobę).

Badanie rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy wykazało statystycznie istotne zmniejszenie przeżywalności i rozwoju potomstwa w okresie odstawienia od matek przy zastosowaniu dawek odpowiednio 125 i 25-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, z tendencją do negatywnego wpływu na przeżywalność potomstwa począwszy od dawki 5 mg/kg na dobę. U szczurów ekspozycja na lek z mlekiem matki prowadziła do zmniejszenia średniej masy ciała potomstwa oraz do uszkodzeń rogówki.

Nie mutagenna, ale słaba aktywność klastogenna obserwowana była w badaniach in vitro. Brak dowodów na genotoksyczność in vivo (test mikrojądrowy na myszach i analiza naprawczego syntezy DNA w komórkach wątroby). W trakcie 26-tygodniowego badania kancerogenności na transgenicznych myszach (TgrasH2) nitizynon nie wykazał działania kancerogennego.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie pacjentów z potwierdzonymi dziedzicznymi tyrozynemią typu 1 przy jednoczesnym przestrzeganiu diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę.
• Leczenie dorosłych pacjentów z alkaptanurią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Kobiety leczone nityzynonem powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nityzynon metabolizowany jest in vitro przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego przy współdziałaniu nityzynonu z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu może być konieczna korekta dawki.

Ze względu na dane z badań klinicznych wpływu 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym, nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (zwiększenie AUC tolbutamidu 2,3-krotnie), dlatego leczenie nityzynonem może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nityzynon jest słabym induktorem CYP2E1 (zmniejszenie AUC chlorzoksazonu o 30%) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (zwiększenie AUC furosemidu 1,7-krotnie), podczas gdy nityzynon nie hamuje CYP2D6 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Specjalnych badań interakcji leku z pożywieniem nie przeprowadzano. Jednak w trakcie badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku nityzynon przyjmowano go podczas posiłku. Dlatego, jeśli nityzynon na początku leczenia był przyjmowany podczas posiłku, zaleca się przestrzeganie tego trybu przez cały okres leczenia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Kontrola poziomu tyrozyny we krwi

Zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem oraz co najmniej raz w roku w trakcie dalszego leczenia. Pacjenci, u których w czasie leczenia nityzynonem wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni zostać natychmiast skierowani na badanie do okulisty.

Wrodzona tyrozynemia typu 1. Należy ustalić, czy pacjent przestrzega diety specjalistycznej, oraz zmierzyć stężenie tyrozyny we krwi. Jeżeli stężenie tyrozyny we krwi przekracza 500 µmol/l, należy ograniczyć spożycie tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny we krwi poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania nityzynonu, ponieważ zaburzenia metabolizmu mogą prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego pacjenta.

Alkaptonuria. U pacjentów, u których rozwijają się keratopatie, należy kontrolować poziom tyrozyny we krwi. Pacjenci powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny, aby utrzymać poziom tyrozyny we krwi poniżej 500 µmol/l. Ponadto leczenie nityzynonem należy tymczasowo przerwać, a lek można ponownie podać po ustąpieniu objawów.

Kontrola stanu wątroby

Wrodzona tyrozynemia typu 1. Należy regularnie kontrolować funkcję wątroby poprzez oznaczanie enzymów wątrobowych oraz stosowanie metod wizualizacji wątroby. Zaleca się również kontrolę stężenia alfa-fetoproteiny we krwi. Podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny we krwi może być objawem niewystarczającego leczenia. W przypadku wzrostu stężenia alfa-fetoproteiny lub pojawienia się guzów w wątrobie należy wykluczyć obecność nowotworów złośliwych.

Kontrola liczby trombocytów i leukocytów

Pacjentom z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz z alkaptonurią zaleca się regularne oznaczanie liczby trombocytów i leukocytów, ponieważ w trakcie badań klinicznych wrodzonej tyrozynemii typu 1 odnotowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.
Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Stosowanie równoczesne z innymi lekami

Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia we krwi leków podawanych jednocześnie, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie przyjmują leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, np. warfarynę i fenytoinę. Może być konieczna korekta dawki leków stosowanych równocześnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ nityzynonu na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Nityzynonu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan zdrowia kobiety wymaga leczenia nityzynonem.

Nityzynon przenika przez łożysko człowieka.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nityzynon wydostaje się z mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ nityzynonu na rozwój potomstwa poprzez wydzielanie się nityzynonu do mleka samicy. Dlatego matki przyjmujące nityzynon powinny wstrzymać się od karmienia piersią, ponieważ ryzyko dla dziecka nie może być wykluczone (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Plodność

Brak danych dotyczących szkodliwego wpływu nityzynonu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Orfadin wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Działania niepożądane ze strony oczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”) mogą wpływać na stan wzroku. W przypadku pogorszenia się wzroku pacjent powinien wstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz od pracy z innymi maszynami do ustąpienia tego działania niepożądanego.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Wrodzona tyrozynemia typu 1

Leczenie nitizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1.

Leczenie wszystkich genotypów choroby należy rozpocząć jak najszybciej, aby zwiększyć przeżycie ogólne i uniknąć powikłań, takich jak niewydolność wątroby, rak wątroby i nerek. Leczenie nitizynonem musi odbywać się w połączeniu z dietą ograniczającą produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę, która powinna być wspierana przez monitorowanie stężenia aminokwasów w osoczu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Efekty niepożądane”).

Dawka początkowa w wrodzonej tyrozynemii typu 1

Zalecana dawka początkowa dla dzieci i dorosłych to 1 mg/kg masy ciała podawana doustnie. Dawka nitizynonu powinna być dobierana indywidualnie.

Zaleca się przyjmowanie dawki raz dziennie. Z uwagi na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dobowej dawki na dwa przyjęcia dziennie.

Korekta dawki w wrodzonej tyrozynemii typu 1

Podczas całego okresu leczenia należy monitorować stężenie sukcyloacetooctanu w moczu, funkcję wątroby oraz stężenie alfa-fetoproteiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jeśli po miesiącu od rozpoczęcia przyjmowania nitizynonu sukcyloacetooctan nadal występuje w moczu, dawkę nitizynonu należy zwiększyć do 1,5 mg/kg masy ciała dziennie. Dawka 2 mg/kg masy ciała dziennie może być zastosowana po przeanalizowaniu wszystkich wskaźników biochemicznych. Należy traktować tę dawkę jako maksymalną dla wszystkich pacjentów. Jeśli wyniki badań biochemicznych są satysfakcjonujące, dawkę należy dostosować zgodnie z masą ciała.

Podczas całego okresu leczenia należy również kontrolować wszystkie możliwe wskaźniki biochemiczne (stężenie sukcyloacetooctanu w osoczu, 5-aminolewulinianu w moczu (ALA), aktywność erytrocytarnej porfobilinogen syntazy (syntazy PBG)).

Alkaptonuria

Leczenie nitizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z alkaptonurią.

Zalecana dawka dla dorosłych chorych na alkaptonurię wynosi 10 mg raz dziennie.

Grupy specjalne

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci

Wrodzona tyrozynemia typu 1

Zalecana dawka w miligramach na kilogram masy ciała jest taka sama dla dzieci i dorosłych.

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dobowej dawki na dwa przyjęcia dziennie.

Alkaptonuria

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Orfadinu u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) chorych na alkaptonurię nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Bezpośrednio przed przyjęciem leku można otworzyć kapsułkę i zawartość zmieszać z niewielką ilością wody lub innego płynu zgodnego z zaleceniami diety, której przestrzega pacjent, aby uzyskać zawiesinę.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia nitizynonem podczas posiłku, a następnie utrzymywanie tego samego trybu przyjmowania leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przedawkowanie .

Przypadkowe przyjęcie nitizynonu przez osoby, które nie przestrzegają specjalnej diety ograniczającej spożycie tyrozyny i fenyloalaniny, prowadzi do podwyższenia stężenia tyrozyny w organizmie. Podwyższone stężenia tyrozyny są związane z toksycznym działaniem na narządy wzroku, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem powinno zmniejszyć toksyczny efekt związany z tym typem tyrozynemii. Brak informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na mechanizm działania nitizynon powoduje podwyższenie stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów, którzy go przyjmują. W konsekwencji często występują powiązane ze zwiększonym poziomem tyrozyny efekty uboczne ze strony oczu u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 i alkaponurii, takie jak zapalenie spojówek, mętnienie rogówki, zapalenie rogówki, fotofobia i ból oczu. U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 efekty uboczne obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Nieczęsto może występować odłuszczające zapalenie skóry.

Wykaz efektów ubocznych

Wykaz efektów ubocznych wymienionych poniżej według klas narządów i układów według klasyfikacji MedDRA oraz kategorii częstości ich występowania opiera się na danych uzyskanych podczas badań klinicznych u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 i alkaponurią oraz w okresie pozarejestracyjnym stosowania u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1. Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (> 1/1 000, < 1/100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000), częstość nieznana (dane nie pozwalają na oszacowanie częstości).

W ramach każdej grupy według częstości występowania efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 4

1 Częstotliwość ustalona w badaniu klinicznym w alkaptonurii.

2 Podwyższenie poziomów tyrozyny związane jest z niepożądanymi reakcjami ze strony narządu wzroku. Pacjenci z alkaptonurią powinni przestrzegać diety ograniczającej zawartość tyrozyny i fenyloalaniny.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższenia poziomów tyrozyny.

Podwyższenie poziomów tyrozyny wiąże się z niepożądanymi reakcjami ze strony narządu wzroku, takimi jak zacieśnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne, u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptonurią. Ograniczenie spożycia produktów zawierających tyrozynę i fenyloalaninę prawdopodobnie osłabi toksyczny skutek działania tyrozynemii tego typu dzięki obniżeniu poziomów tyrozyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych wrodzonej tyrozynemii typu 1 ciężka granulocytopenia występowała rzadko (< 0,5 × 10⁹/l) i nie towarzyszyło jej rozwijanie się infekcji. Niepożądane reakcje ze strony układu krwi i chłonnego podczas długotrwałego leczenia nityzynonem ustępowały.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa stosowania leku w wrodzonej tyrozynemii typu 1 opiera się głównie na informacjach dotyczących stosowania leku u dzieci, ponieważ leczenie nityzynonem należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu diagnozy wrodzonej tyrozynemii typu 1. Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych i okresu po rejestracji wskazują na brak różnic w profilach bezpieczeństwa stosowania leku wśród różnych podgrup pacjentów dziecięcych lub różnic w porównaniu do profilu bezpieczeństwa stosowania leku u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 5\u002B3 °C.

W okresie ważności Orfadin, kapsułki twarde 2 mg, można przechowywać jeden 2-miesięczny okres w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, po upływie którego lek należy zniszczyć. W okresie ważności Orfadin, kapsułki twarde 5 mg lub 10 mg, można przechowywać jeden 3-miesięczny okres w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, po upływie którego lek należy zniszczyć.

Opakowanie.

60 kapsułek w butelce polietylenowej z pokrywką zabezpieczoną przed otwarciem; 1 butelka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Apotek Produktion & Laboratorier AB/

Apotek Produktion & Laboratorier AB.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Prismavägen 2, Kungens Kurva, 14175, Sweden/

Prismavägen 2, Kungens Kurva, 14175, Szwecja.

Wniosek składający.

Swedish Orphan Biovitrum International AB/

Swedish Orphan Biovitrum International AB

Adres wniosku składającego.

SE-112 76 Stockholm, Sweden/

SE-112 76 Stockholm, Szwecja.