OnkelaPZ

IНSTRUKCJA lekarska do stosowania leku ONЕКLАPZ (ONECLAPZ)

Skład:

substancja czynna: clopidogrel;

1 tabletka zawiera clopidogrelu bisulforanu 97,875 mg (równoważne clopidogrelowi) – 75 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, manitol (E 421), hydroksypropyloceluloza niskozastępowana, krospowidon, makrogol 6000, olej rycynowy wodorowany, laktoza jednowodna, hipromeloza 15 sP, triacetyna/gliceryna triacetyna, tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki różowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z ściętym brzegiem, powlekane otoczką błonową, z odciskiem „E” po jednej stronie i „34” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory agregacji płytek krwi, poza heparyną. Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopegrel selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi konieczna jest biotransformacja klopegrelu. Klopegrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, poprzez blokowanie wzrostu aktywności płytek krwi wywołanego uwalnianiem się ADP. Klopegrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP płytek krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopegrelu, zmieniają się do końca ich cyklu życia. Normalna funkcja płytek krwi odzyskiwana jest z szybkością odpowiadającą szybkości regeneracji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg zaobserwowano istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to wzrasta progresywnie i ustabilizowuje się między 3. a 7. dniem. W stanie ustalonym średnie nasilenie hamowania agregacji przy dobowej dawce 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas trwania krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od zaprzestania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopegrelu klopegrel jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie szczytowe niezmienionego klopegrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopegrelu z moczem.

Rozkład. Klopegrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza człowieka (odpowiednio 98% i 94%). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopegrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro oraz in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem esteraz prowadząca do hydrolizy i powstania nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Początkowo klopegrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oksoklopegrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopegrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. Ten aktywny metabolit powstaje głównie przy udziale enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopegrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, co zapobiega agregacji płytek krwi.

Wydalanie. W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego 14C-klopegrelu u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem, a około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopegrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopegrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopegrelu oraz efekty antytrombocytyczne, mierzone jako agregacja płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli ludności kaukaskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonej formie metabolizmu CYP2C19 (nadprzyspieszony, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty antytrombocytyczne po zastosowaniu dawki 300 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 75 mg dziennie oraz dawki 600 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 150 mg dziennie. Każdy z tych trybów leczenia stosowano przez 5 dni (do osiągnięcia stanu ustalonego). Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach stężenia aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z nadprzyspieszonym, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty antytrombocytyczne u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnie wartości HAP (5 μM ADP) wynosiły 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu do HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem zastosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), co było wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem otrzymujących dawki 300 mg/75 mg oraz podobne do wartości uzyskanych u innych grup wyodrębnionych według typu metabolizmu CYP2C19 przy stosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Analogicznie do powyższych wyników, w metaanalizie 6 badań uwzględniających parametry stanu ustalonego u 335 pacjentów otrzymujących klopegrel, wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z pośrednim metabolizmem i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących klopegrel nie był badany w prospektywnych randomizowanych badaniach kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów otrzymujących klopegrel, dla których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) grupa połączona, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała istotnie wyższe częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelny skutek, zawał mięśnia sercowego i udar) lub trombozy stentu w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jednego z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie statystycznie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopegrelu nie była badana u poniżej wymienionych szczególnych kategorii pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopegrelu dziennie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było słabsze (25%) w porównaniu z efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo jak u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopegrelu dziennie. Przeciwskazania kliniczne były dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopegrelu dziennie przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej są ograniczone i nie pozwalają ocenić klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy u dorosłych:

• pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – kilka dni, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), przebyli niedokrwienny udar mózgu (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
• pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez zęba Q), w tym u pacjentów, u których w trakcie przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów, którzy otrzymują standardowe leczenie farmakologiczne i u których wskazana jest terapia trombolytyczna).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w przypadku migotania przedsionków.

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawa (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy). Wrodzona nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań hemoragicznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leki przeciwpakrzaczowe doustne. Jednoczesne stosowanie leku OnkelaPZ z doustnymi lekami przeciwpakrzacznymi nie jest zalecane, ponieważ takie połączenie może nasilić nasilenie krwawienia (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) u pacjentów, którzy przez długi czas otrzymują leczenie warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy otrzymują inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, ale klopidogrel nasila działanie KAS na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS 2 razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Mimo to klopidogrel i KAS stosowano łącznie do 1 roku (zob. rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Środki trombolytyczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolytycznych i heparyny z KAS (zob. rozdział „Reakcje niepożądane”).

Leki przeciwnowotwórcze niesteroidowe (NLPZ). W trakcie badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednak z powodu braku badań dotyczących interakcji leku z innymi NLPZ nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych rośnie przy stosowaniu z wszystkimi NLPZ. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSZS). Należy ostrożnie stosować SSZS jednocześnie z klopidogrelem, ponieważ SSZS wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidogrel przekształca się w swój aktywny metabolit częściowo pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. rozdziały „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moclobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Terapia przeciwwirusowa

Istnieją dane dotyczące obniżenia wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu i obniżenia hamowania płytek krwi u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem (ART). Choć kliniczne znaczenie tych ustaleń jest nieznane, obserwowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmocnioną ART i doświadczyli ponownych zjawisk okluzyjnych po deobstrukcji lub zjawisk trombotycznych podczas leczenia klopidogrelem. Działanie klopidogrelu i średnie hamowanie płytek krwi mogą być obniżane przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z wzmocnioną terapią przeciwwirusową nie jest zalecane.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg 1 raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka załadunkowa) i o 40% (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka załadunkowa) i o 21% (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem.

Na podstawie wyników badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod względem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg 1 raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20% (dawka załadunkowa) i o 14% (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%.

Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwymiotne, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostawało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoxyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Leki przeciwwymiotne nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Dane uzyskane w badaniach mikrosom wątroby człowieka wskazują, że karboksylowe metabolity klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NLPZ, które metabolizowane są za pomocą cytochromu P450 2C9. Mimo to wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid jest spowodowane hamowaniem enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężeń w osoczu krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności (zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych z klopidogrelem stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, blokery beta, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagonisty wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, rozkurczacze naczyń wieńcowych, środki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonisty GPIIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia krwawienia i hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, OnkelaPZ należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2 lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSWZ), lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach serca i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie OnkelaPZ z doustnymi lekami przeciwwstrząsowymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie OnkelaPZ należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu OnkelaPZ przed przepisaniem jakiegokolwiek zabiegu lub przed zastosowaniem nowego leku. OnkelaPZ wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia OnkelaPZ (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustawać później niż zwykle i że pacjenci powinni informować lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Zespół hemolityczno-urodzony (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespół hemolityczno-urodzony (TTP) po stosowaniu OnkelaPZ, czasem nawet po krótkotrwałym stosowaniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie groźnym dla życia, który może prowadzić do śmiertelnego wyniku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyобрzona hemofilia. Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu OnkelaPZ. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (czas częściowego tromboplastynowego aktywowany), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie OnkelaPZ u takich pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny. Ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się stosowania OnkelaPZ w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu OnkelaPZ w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek OnkelaPZ.

Ponieważ OnkelaPZ jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu OnkelaPZ w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują OnkelaPZ i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość tiopirynidyn. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirynidyny (takie jak OnkelaPZ, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przejściowej nadwrażliwości tiopirynidyn. Stosowanie tiopirynidyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergiczych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia.

Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub reakcje hematologiczne na jedną tiopirynidynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirynidynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirynidyny.

Zaburzenia czynności nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania OnkelaPZ u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i ryzykiem wystąpienia hemoragicznego diatezy jest ograniczone, dlatego u tych chorych OnkelaPZ należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze. Każda tabletka leku OnkelaPZ zawiera laktozę. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Każda tabletka leku OnkelaPZ zawiera olej rycynowy wodorowany, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania OnkelaPZ w czasie ciąży niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/owodniowy, poród i rozwój poporodowy.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy OnkelaPZ wydostaje się do mleka matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas leczenia lekiem OnkelaPZ należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu OnkelaPZ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. OnkelaPZ nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Odmładzi i chorzy w wieku podeszłym. OnkelaPZ należy stosować w dawce 75 mg jeden raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłków.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie lekiem rozpoczyna się od jednorazowej dawki ładującej 300 mg, a następnie kontynuuje w dawce 75 mg raz na dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, nie zaleca się przekraczania dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyść stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST należy podawać klopidogrel w dawce 75 mg raz na dobę, rozpoczynając od jednorazowej dawki ładującej 300 mg w połączeniu z ASA (z trombolitykami lub bez nich). U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie rozpoczyna się bez dawki ładującej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść zastosowania klopidogrelu w połączeniu z ASA przez ponad 4 tygodnie w przypadku tej choroby nie była badana. Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Wraz z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w zwyczajowym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zwyczajowym czasie i nie podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z ryzykiem wystąpienia hemoragicznego diatezy jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Klopidogrel nie powinien być stosowany u dzieci i u młodzieży poniżej 18. roku życia, ponieważ nie ma potwierdzonej skuteczności leku u dzieci (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Przy przedawkowaniu klopidogrelu może wystąpić wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum działaniu farmakologicznemu klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane poprzez przetaczanie masy płytek krwi.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało przebadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (u ponad 12 000 z nich leczenie trwało rok lub dłużej). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT oraz ACTIVE-A opisano poniżej. W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg dziennie niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych, uwzględniono również informacje o działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanych, obserwowanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów przyjmujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji aortokoronarnego sztucznego przeszczepienia u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją aortokoronarnego sztucznego przeszczepienia, częstość występowania tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych niecerebralnych lub cerebralnych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano zwiększenie liczby krwawień śródczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między tymi grupami w częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA oraz 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udarów krwotocznych (0,8% i 0,6% odpowiednio).

Lista działań niepożądanych w formie tabeli.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych lub przy stosowaniu leku w praktyce klinicznej przedstawiono w poniższej tabeli. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów, a częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), rzadziej (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana. W obrębie każdego układu narządów działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich ciężkości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zatwierdzeniu leku przez organy dozorujące jest ważnym procederem. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.
Po 10 tabletów w blisterze, 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Aurobindo Pharma Limited (Unit III), Indie.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Survey No 313, No 314 Blocks I, II, III and IV, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District (A.R), Indie.