Onecplaz

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ONЕКЛАПЗ (ONECLAPZ)

Composizione:

principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene clopidogrel bisolfato 97,875 mg (equivalente a clopidogrel) - 75 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo (E 421), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, macrogol 6000, olio di ricino idrogenato, lattosio monoidrato, ipromellosa 15 cP, biossido di titanio (E 171), triacetina/glicerolo triacetato, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosa, rotonde, biconvesse, con bordo smussato, rivestite con film, con impresso «Е» su un lato e «34» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso GPIIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Per ottenere un'inibizione stabile dell'aggregazione piastrinica è necessaria la biotrasformazione del clopidogrel. Il clopidogrel inibisce anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, bloccando l'aumento dell'attività piastrinica dovuto al rilascio di ADP. Il clopidogrel modifica irreversibilmente i recettori delle piastrine sensibili all'ADP. Di conseguenza, le piastrine che hanno interagito con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata del loro ciclo vitale. La funzione piastrinica normale si ripristina alla velocità di rinnovo delle piastrine.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione ripetuta alla dose giornaliera di 75 mg, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano al livello basale mediamente entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola o ripetuta di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima del clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50%, sulla base dell'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione. Il clopidogrel e il suo principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel subisce un ampio metabolismo epatico. In vitro e in vivo esistono due principali vie metaboliche: una coinvolge le esterasi, portando all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l'altra coinvolge gli enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato per formare un derivato tiolico, il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente grazie all'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Entro 120 ore dalla somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della dose viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 75 mg, l'emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come sopra indicato. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza negroide e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test in grado di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un tipo specifico di metabolismo CYP2C19 (ultrarapido, intenso, intermedio e ridotto), sono stati valutati la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti dopo somministrazione di una dose da 300 mg seguita da 75 mg al giorno e di una dose da 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ciascun regime terapeutico è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, intenso e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63-71% rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Dopo il regime posologico 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con valori medi di IAP (ADP 5 μM) del 24% (a 24 ore) e del 37% (giorno 5), rispetto al 39% (24 ore) e al 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intenso e al 37% (24 ore) e al 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime posologico 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più elevata rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori rispetto ai soggetti con metabolismo ridotto trattati con 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi in base al tipo di metabolismo CYP2C19 con il regime 300 mg/75 mg. Sulla base dei risultati degli studi clinici, il regime posologico ottimale per questo gruppo di pazienti non è stato ancora definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che includeva dati allo stato stazionario di 335 pazienti trattati con clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo era ridotta del 28% nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% in quelli con metabolismo ridotto; l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) era anch'essa ridotta, con una differenza nei valori di IAP rispettivamente del 5,9% e del 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

L'effetto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti numerosi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel per i quali erano disponibili dati di genotipizzazione: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una frequenza significativamente più elevata di eventi cardiovascolari (decesso, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore frequenza di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non è risultata statisticamente dipendente dal tipo di metabolismo.

Nessuno di questi studi includeva un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare differenze nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno marcata (25%) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello dei volontari sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è risultata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era comparabile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare pienamente il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: alcuni giorni dopo l'evento, ma non oltre 35 giorni), un ictus ischemico (inizio del trattamento: dopo 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'evento) o che presentano malattia delle arterie periferiche (coinvolgimento delle arterie e aterotrombosi dei vasi degli arti inferiori);
• pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), anche nei pazienti sottoposti a angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (in pazienti che ricevono terapia farmacologica standard e nei quali è indicata la terapia trombolitica).

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale.

Onecplaz in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio emorragico, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi l'ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracerebrale). Intolleranza ereditaria al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio emorragico. A causa dell'effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali farmaci con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante di Onecplaz con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico dell'S-varfarina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con warfarin, l'uso concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'acido acetilsalicilico non altera l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'AAS sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa di clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio emorragico, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati in combinazione per un periodo fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. Secondo uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio emorragico, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela.

Agenti trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparine è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori selettivi della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). È necessario usare con cautela l'uso concomitante di SSRI con clopidogrel poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo parzialmente tramite CYP2C19, l'uso di farmaci che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di inibitori forti e moderati di CYP2C19 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Tra i farmaci che inibiscono l'attività di CYP2C19 vi sono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Terapia antiretrovirale.

Esistono dati che indicano una riduzione dell'effetto del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione dell'inibizione piastrinica in pazienti con HIV in terapia antiretrovirale potenziata da ritonavir o cobicistat (ART). Sebbene il significato clinico di questi risultati sia sconosciuto, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in terapia ART potenziata che hanno avuto eventi occlusivi ricorrenti dopo la deostruzione o fenomeni trombotici durante il trattamento con clopidogrel. L'effetto di clopidogrel e l'inibizione media delle piastrine possono essere ridotti con l'uso concomitante di ritonavir. L'uso concomitante di clopidogrel con terapia antiretrovirale potenziata non è raccomandato.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra i due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che anche esomeprazolo interagisca in modo simile con clopidogrel.

Studi osservazionali e clinici hanno fornito dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma si riducono del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 15% e dell'11% rispettivamente.

I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare clopidogrel in combinazione con pantoprazolo.

Non ci sono prove che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antiaggregante di clopidogrel.

Combinazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa quando clopidogrel è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, nifedipina o a entrambi. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata quando somministrata contemporaneamente a fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono modificate dall'uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non influenzano il livello di assorbimento di clopidogrel.

Dati ottenuti da studi su microsomi epatici umani indicano che i metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l'attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente aumentare i livelli plasmatici di farmaci come fenitoina, tolbutamide e FANS, che sono metabolizzati dal citocromo P450 2C9. Tuttavia, i risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati in sicurezza in combinazione con clopidogrel.

Farmaci substrato dell'enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all'inibizione dell'enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidico di clopidogrel. Data il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l'uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall'enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

A parte le informazioni sull'interazione con farmaci specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l'uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati se durante il trattamento con il medicinale compaiono sintomi che indicano una possibile emorragia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Come altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento a causa di trauma, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, così come nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi inibitori della COX-2 o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi di sanguinamento nei pazienti, compreso il sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) del fatto che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga la durata del sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in combinazione con ASA) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi del solito e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per localizzazione o durata).

Trombocitopenia trombotica trombotica (TTP). Sono stati riportati casi molto rari di trombocitopenia trombotica trombotica (TTP) dopo l’uso di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che può causare esiti fatali e richiede pertanto un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del TCA (tempo di tromboplastina parziale attivato), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente. A causa dell’insufficienza di dati, non è raccomandato somministrare clopidogrel entro i primi 7 giorni dopo un ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzionalità genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato con le dosi raccomandate di clopidogrel.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso concomitante di farmaci che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Sostanze substrato dell’enzima CYP2C8. È necessario usare cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata dei tiopiridini. I pazienti devono essere valutati per la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altri tiopiridini (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. L’uso dei tiopiridini può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia.

I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a un tiopiridino possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un altro tiopiridino. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia ai tiopiridini.

Disturbi renali. L’esperienza terapeutica nell’uso di clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi epatici. L’esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con malattie epatiche di grado medio e con rischio di diatesi emorragica è limitata; pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti. Ogni compressa del medicinale Onecplaz contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ogni compressa del medicinale Onecplaz contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento di residui e rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, è sconsigliato somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il farmaco viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Onecplaz, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Onecplaz non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. Onecplaz va somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno (in associazione con ASA a 75–325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, non si raccomanda di superare la dose di ASA di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici supportano l'uso del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di terapia.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, clopidogrel va somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg in combinazione con ASA (con o senza trombolitici). Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza la dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e deve essere continuata per almeno 4 settimane. I benefici dell'uso di clopidogrel in associazione con ASA oltre le 4 settimane non sono stati studiati in questa patologia. Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. Insieme a clopidogrel, deve essere iniziato e continuato l'uso di ASA (in dose di 75–100 mg al giorno) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dall'assunzione della dose programmata, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con rischio di diatesi emorragica è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari»).

Bambini.

Clopidogrel non deve essere somministrato a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché non vi è conferma dell'efficacia del farmaco in questa popolazione (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con complicanze conseguenti. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

La sicurezza d'uso del clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 hanno seguito un trattamento per un anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti osservati negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono descritti di seguito. Nello studio CAPRIE, l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno è stato in generale paragonabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, dal sesso o dalla razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono stati considerati anche i dati sugli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune, osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, manifestandosi più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è risultata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che avevano continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento di bypass aortocoronarico, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile in entrambi i gruppi. Questo dato è risultato costante nelle sottopopolazioni di pazienti con diverse caratteristiche basali e con diversi tipi di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più alta nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Nell'ambito di entrambi i gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento del numero di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8% rispettivamente). Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi riguardo alla frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per quanto riguarda l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del medicinale nella pratica clinica sono riportati nella tabella seguente. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi; la frequenza di insorgenza è definita come: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota. Per ciascun sistema organico, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale da parte delle autorità competenti è una procedura importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare tutte le reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited (Unit III), India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Survey No. 313, 314 Blocks I, II, III and IV, Bachupally Village, Kuthbullapur Mandal, Ranga Reddy District (A.R), India.