Olmesar NA 40/12.5/5

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Olmesar Na 40/12.5/5 Olmesar Na 40/12.5/10

Skład:

Substancje czynne: olmesartanu medoxomil, amlodypiny biezylan, hydrochlorothiazid;

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny biezylanu 6,944 mg, co odpowiada amlodypinie 5 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg

lub olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny biezylanu 13,888 mg, co odpowiada amlodypinie 10 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny, stearynian magnezu;

Powłoka: Opadry II Yellow 85F32331 (alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, żółty tlenek żelaza (E 172)); Opadry II Pink 85F540068 (alkohol polowinylowy – częściowo zhydrolizowany, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, czerwony tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 40 mg/5 mg/12,5 mg: jasnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „T 22” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

dla dawki 40 mg/10 mg/12,5 mg: szaro-czerwone, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym oznaczeniem „T 24” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II w połączeniu z innymi lekami. Olmesartan medoxomil, amlodypina i hydrochlorothiazid. Kod ATC C09D X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) to lek kombinowany, zawierający olmesartanum medoxomil – antagonistę receptorów angiotensyny II, amlodypinę besylan – bloker kanałów wapniowych oraz diuretyk tiazydowy hydrochlorothiazid. Kombinacja tych składników wykazuje dodatkowy efekt hipotensyjny, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każda substancja czynna oddzielnie.

Olmesartanum medoxomil

Olmesartanum medoxomil to doustnie aktywny, selektywny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działanie angiotensyny II obejmuje zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalnianie aldosteronu, pobudzenie serca oraz resorpcję sodu w nerkach. Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II powodujące zwężenie naczyń i wydzielanie aldosteronu, hamując jej wiązanie się z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniu gładkim naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm receptorów angiotensyny II (AT1) za pomocą olmesartanu prowadzi do wzrostu poziomu reniny oraz stężenia angiotensyny I i II we krwi, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym olmesartanum medoxomil zapewnia trwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, którego stopień zależy od dawki. Nie zaobserwowano objawów hipotensji tętniczej po pierwszym zastosowaniu (efekt „pierwszej dawki”), tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania ani odruchowego nadciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku.

Po zastosowaniu olmesartanum medoxomilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym raz na dobę obserwuje się skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami. Po zastosowaniu leku raz na dobę jego działanie hipotensyjne było mniej więcej takie samo jak przy stosowaniu dwa razy na dobę w tej samej dawce dobowej.

W przypadku leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanum medoxomilu na śmiertelność i częstość powikłań nie został ustalony.

Przeprowadzono randomizowane badanie dotyczące stosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, którego celem było ustalenie, czy terapia olmesartanem może opóźnić pojawienie się mikroalbuminurii. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków hipotensyjnych, z wyjątkiem inhibitorów ACE lub BORA.

W pierwotnym punkcie końcowym badania wykazano istotne zmniejszenie ryzyka czasu wystąpienia mikroalbuminurii przy stosowaniu olmesartanu. Po skorygowaniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego (CT) zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

W drugorzędnym punkcie końcowym zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3 %) otrzymujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) otrzymujących placebo. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjenci (0,1 %)), pomimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz wskaźnika śmiertelności niezwiązanej z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) badano wpływ olmesartanu na wyniki chorób nerkowych i sercowo-naczyniowych u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinach z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków hipotensyjnych, w tym inhibitory ACE.

Pierwotny złożony punkt końcowy (czas pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroby nerek w stadium końcowym, śmierci z dowolnej przyczyny) został osiągnięty u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów otrzymujących placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędnym złożonym punktem końcowym sercowo-naczyniowym było osiągnięcie tego punktu przez 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2 %) i 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7 %). Ten złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów otrzymujących olmesartan i u 3 (1,1 %) pacjentów otrzymujących placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %), zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodypina

Amlodypina, składnik tego leku, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje przeniesienie jonów wapnia przez zależne od potencjału kanały typu L w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina wykazuje względną selektywność wazodilatacyjną i bardziej wpływa na komórki mięśnia gładkiego naczyń niż na kardiomiocyty. Działanie hipotensyjne amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.

Przy nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycjach leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin we krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej oraz skuteczną szybkość przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, jak również w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym przy niewydolności serca (klasy II–IV wg NYHA), amlodypina nie pogarszała stanu pacjentów ocenianego pod kątem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych i objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy otrzymywali derywat cytrynianu, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani łącznego ryzyka wzrostu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę wieńcową serca, leczonych inhibitorami ACE, lekami nasercowymi i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększenie przypadków obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

W celu porównania nowoczesnych podejść terapeutycznych przeprowadzono podwójne ślepe randomizowane badanie wpływu na zachorowalność i śmiertelność o nazwie „Badanie dotyczące stosowania terapii hipotensyjnej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego rzutu oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg/dobę przy nadciśnieniu od lekkiego do umiarkowanego.

Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat zostało zrandomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej, np. przebyty wcześniej zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory potwierdzony elektrokardiograficznie lub echokardiograficznie (20,9 %), palenie tytoniu w czasie uczestnictwa w badaniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie choroby wieńcowej z letalnym skutkiem lub zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: HR 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość wystąpienia niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2 % i 7,7 %, HR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52], p < 0,001). Jednak nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (HR 0,96, 95 % CI [0,89–1,02], p = 0,20).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid to środek moczopędny z grupy tiazydowej. Mechanizm działania hipotensyjnego diuretyków tiazydowych nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, co zwiększa wydalanie sodu i chlorku (w przybliżeniu w tym samym stopniu). Działając jako środek moczopędny, hydrochlorothiazid zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny we krwi i wydzielania aldosteronu, zwiększa utratę potasu i bikarbonianu z moczem oraz zmniejsza ich stężenie w surowicy. Ponieważ związek między poziomem reniny a wydzielaniem aldosteronu jest pośredniczony przez angiotensynę II, w warunkach stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II, utrata potasu z moczem pod wpływem diuretyków tiazydowych może być zmniejszona. Po przyjęciu hydrochlorothiazidu diureza pojawia się około 2 godziny po przyjęciu, maksymalny efekt osiągany jest około 4 godziny później, a działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Z danych badań epidemiologicznych wynika, że długotrwałe stosowanie hydrochlorothiazidu jako monoterapii przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmierci z ich powodu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

W 12-tygodniowym podwójnym ślepym badaniu randomizowanym z grupami równoległymi z udziałem 2492 pacjentów (67 % stanowili pacjenci rasy europejskiej) wykazano, że leczenie lekiem olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego niż leczenie jedną z następujących kombinacji dwuskładnikowych: olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodypina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg oraz amlodypina 10 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego w wyniku stosowania leku olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg w porównaniu z odpowiednimi kombinacjami dwuskładnikowymi wynosił od -3,8 do -6,7 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -7,1 do -9,6 mmHg dla ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej i wystąpił w ciągu pierwszych 2 tygodni.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego < 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę, w 12. tygodniu wahał się od 34,9 % do 46,6 % w grupach leczenia dwuskładnikowego w porównaniu z 64,3 % w grupie olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg.

W trakcie drugiego podwójnego ślepego badania randomizowanego z grupami równoległymi z udziałem 2690 pacjentów (99,9 % stanowili pacjenci rasy europejskiej) leczenie lekiem olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) wykazało istotne obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z następującymi kombinacjami dwuskładnikowymi: olmesartan medoxomil 20 mg plus amlodypina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodypina 5 mg oraz olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodypina 10 mg – po 10 tygodniach leczenia.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego w wyniku stosowania leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) w porównaniu z odpowiednimi kombinacjami dwuskładnikowymi wynosił od -1,3 do -1,9 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -2,7 do -4,9 mmHg dla ciśnienia skurczowego w pozycji siedzącej.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego < 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę, w 10. tygodniu wynosił 42,7–49,6 % w grupach otrzymujących kombinację dwóch leków w porównaniu z 52,4–58,8 % w grupie Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10).

W randomizowanym podwójnym ślepym badaniu z udziałem 808 pacjentów (99,9 % stanowili pacjenci rasy europejskiej), u których ciśnienie tętnicze nie było wystarczająco kontrolowane po 8-tygodniowej terapii dwuskładnikową kombinacją olmesartanu medoxomilu 40 mg i amlodypiny 10 mg, wykazano istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia w pozycji siedzącej (-1,8/-1,0 mmHg) po zastosowaniu leku Olmesar Na 40/12.5/10 oraz istotne statystycznie obniżenie ciśnienia w pozycji siedzącej (-3,6/-2,8 mmHg) po zastosowaniu leku olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg w porównaniu z dwuskładnikową kombinacją olmesartanu medoxomilu 40 mg i amlodypiny 10 mg.

Leczenie lekiem zawierającym olmesartan medoxomil/amlodypina/hydrochlorothiazid 40 mg/10 mg/25 mg z wykorzystaniem trójskładnikowej kombinacji substancji czynnych prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu z leczeniem dwuskładnikową kombinacją olmesartanu medoxomilu (40 mg) i amlodypiny (10 mg) (41,3 % w porównaniu z 24,2 %); z kolei stosowanie trójskładnikowej kombinacji zawartej w leku Olmesar Na 40/12.5/10 prowadziło do zwiększenia (w wyrażeniu liczbowym) odsetka pacjentów, u których osiągnięto docelowe ciśnienie tętnicze, w porównaniu ze stosowaniem dwuskładnikowej kombinacji olmesartanu medoxomilu (40 mg) i amlodypiny (10 mg), u których nie osiągnięto wystarczającej kontroli ciśnienia tętniczego (29,5 % w porównaniu z 24,2 %).

Działanie hipotensyjne leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie zależało od wieku i płci pacjenta, ani od obecności lub braku cukrzycy.

Inna informacja

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zwiększyły ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II. W związku z tym wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i wystąpienie udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o zdarzeniach niepożądanych i poważnych zdarzeniach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne podawanie olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego z składników u zdrowych ochotników.

Po doustnym zastosowaniu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u zdrowych dorosłych ochotników maksymalne stężenie olmesartanu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu w osoczu wynosi odpowiednio około 1,5–3 godziny, 6–8 godzin i 1,5–2 godziny. Szybkość i stopień wchłaniania olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu są takie same jak przy stosowaniu dwuskładnikowej stałej kombinacji olmesartanu medoxomilu i amlodypiny razem z jednoskładnikową tabletką hydrochlorothiazidu lub przy stosowaniu dwuskładnikowej stałej kombinacji olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu razem z jednoskładnikową tabletką amlodypiny w tych samych dawkach. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku.

Olmesartanum medoxomil

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanum medoxomil to lek prolekowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmesartan pod wpływem estraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Nie wykryto nieprzekształconego olmesartanu medoxomilu ani bocznego łańcucha grupy medoxomilowej w osoczu ani produktach wydalania. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu osiągane jest około 2 godziny po doustnym zastosowaniu. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem pojedynczej dawki do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanum medoxomil można stosować niezależnie od spożycia pokarmu. Nie wykryto klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olmesartanu u osób różnej płci.

Olmesartan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnych konkurencyjnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest niskie. Potwierdzeniem tego jest brak interakcji między olmesartanum medoxomil a warfaryną. Olmesartan w niewielkim stopniu wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnej jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (około 90 l/godz). Po pojedynczym doustnym podaniu 14C-oznaczonego olmesartanu medoxomilu 10–16 % radioaktywnej substancji wydzielane jest z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu), reszta odzyskanej radioaktywnej substancji wydzielana jest z kałem. Na podstawie dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że nerki wydzielają około 40 % olmesartanu, a układ wątrobowo-żółciowy – 60 %. Cała odzyskana radioaktywność była przypisywana olmesartanowi. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmesartanu jest minimalny. Ponieważ większa część olmesartanu jest wydzielana z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacyjny olmesartanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz niezależnie od dawki leku.

Interakcje z innymi lekami

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe.

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmesartanu medoxomilu i 3750 mg koleswelamu hydrochlorowegou u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax olmesartanu o 28 % i zmniejszenia AUC olmesartanu o 39 %. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, obserwowano, gdy olmesartanum medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu hydrochlorowegou. Czas półtrwania eliminacji olmesartanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano razem, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu hydrochlorowegou (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, maksymalne stężenia we krwi osiągane są 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Wchłanianie amlodypiny nie zależy od jednoczesnego spożycia pokarmu.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza waha się od 35 do 50 godzin i pozostaje niezmieniony przy codziennym jednorazowym stosowaniu. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % przyjętej dawki wydzielane jest z moczem, z czego 10 % w niezmienionej formie.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym zastosowaniu olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu w kombinacji średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorothiazidu wynosi 1,5–2 godziny. Hydrochlorothiazid – 68 % wiąże się z białkami osocza, a jego pozorny objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Hydrochlorothiazid nie jest metabolizowany w organizmie człowieka i prawie całkowicie wydzielany w niezmienionej formie z moczem. Oколо 60 % dawki doustnej wydzielane jest w niezmienionej formie w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres końcowy półtrwania wynosi 10–15 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Pacjenci starsi (w wieku powyżej 65 lat)

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmesartanu w stanie równowagi zwiększała się o około 35 % u starszych pacjentów (w wieku 65–75 lat) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszą grupą i o około 44 % u bardzo starszych pacjentów (≥ 75 lat) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Częściowo można to wyjaśnić umiarkowanym obniżeniem funkcji nerek zależnym od wieku w tej grupie pacjentów. Jednak u pacjentów starszych zalecany jest ten sam schemat dawkowania co u innych pacjentów, przy czym należy ostrożnie zwiększać dawkę leku.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi jest taki sam u pacjentów starszych i młodszych. U pacjentów starszych obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i przedłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i przedłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadały oczekiwanym dla tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ograniczone dane pozwalają założyć, że systemowy klirens hydrochlorothiazidu zmniejsza się u zdrowych i u starszych pacjentów z nadciśnieniem w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) we wszystkich podgrupach pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia AUC olmesartanu w stanie równowagi była odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % wyższa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Okres półtrwania hydrochlorothiazidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest wydłużony.

Farmakokinetyka olmesartanu medoxomilu u pacjentów poddawanych hemodializie nie została zbadana.

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % leku wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisywać w dawkach zwykłych. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Okres półtrwania hydrochlorothiazidu wydłuża się u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po pojedynczym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Niezwiązana frakcja olmesartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u chorych z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %.

Po wielokrotnym podaniu średnia AUC olmesartanu u chorych z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u chorych z zaburzeniem funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”).

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby są bardzo ograniczone. U chorych z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę hydrochlorothiazidu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Powtarzalne badanie toksyczności dawek u szczurów wykazało, że wspólne podawanie olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu nie nasila istniejących wcześniej i obecnych objawów toksycznych poszczególnych składników, ani nie powoduje żadnej nowej toksyczności. Nie zaobserwowano również żadnych synergicznych efektów toksykologicznych.

Nie przeprowadzono dodatkowych badań dotyczących mutagenności, kancerogenności i toksyczności w odniesieniu do czynności rozrodczych dla leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) ze względu na jasny profil bezpieczeństwa poszczególnych składników aktywnych.

Olmesartanum medoxomil

W badaniach chronicznej toksyczności u szczurów i psów efekty olmesartanu medoxomilu były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: wzrost poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (uszkodzenia regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te reakcje niepożądane wywołane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoxomilu obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez dodanie chlorku sodu do diety.

Podobnie jak inne antagoniści receptorów AT1, olmesartanum medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Odpowiedni efekt nie był obserwowany w kilku badaniach in vivo, w których olmesartanum medoxomil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnie, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie wyniki kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

Nie wykryto wpływu kancerogennego olmesartanu medoxomilu u szczurów i transgenicznych myszy.

W badaniach toksyczności rozrodczej u szczurów olmesartanum medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanum medoxomil obserwowano zmniejszenie przeżycia potomstwa i u samic otrzymujących lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji zauważono rozszerzenie miedniczek nerkowych. Nie wykryto wpływu fetotoksycznego u królików.

<Amlodypina

Toksykologia rozrodcza

Badania funkcji rozrodczych u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu skurczów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykryto wpływu na płodność u szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dzień (co jest 8 razy (masa ciała pacjenta wynosi 50 kg) wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, wynosząca 10 mg, przeliczona na mg/m2). W innym badaniu, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/kg, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folliculotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Karcynogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach zaprojektowanych do odtworzenia dawek dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dzień, nie wykazały oznak karcynogenności. Najwyższa dawka (dla myszy równoważna maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m2, a dla szczurów – dwa razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

Hydrochlorothiazid

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkową między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem nieczerniakowego raka skóry. Zarejestrowano 71 533 przypadki raka podstawonaczyniowego skóry i 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego skóry w badaniu z udziałem odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (≥ 50 000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka podstawonaczyniowego skóry i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego skóry. Obserwowano wyraźny wpływ skumulowanej dawki zarówno na rak podstawonaczyniowy skóry, jak i na rak płaskokomórkowy skóry. Inne badanie wykazało możliwy związek między wystąpieniem raka warg (rak płaskokomórkowy skóry) a ekspozycją na hydrochlorothiazid: 633 przypadki raka warg w badaniu z udziałem 63 067 osób, z wykorzystaniem strategii wyboru ryzyka. Wpływ skumulowanej dawki został wykazany ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), z jego wzrostem do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej dawki (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej skumulowanej dawki (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Terapia uzupełniająca.

Preparat Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) stosuje się u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy zastosowaniu kombinacji olmészartanu medoxomilu i amlodypiny jako leku dwuskładnikowego.

Terapia zastępcza.

Preparat Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) stosuje się jako terapię alternatywną u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest skutecznie kontrolowane przy zastosowaniu kombinacji olmészartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu jako leków dwuskładnikowych (olmészartan medoxomil i amlodypina lub olmészartan medoxomil i hydrochlorotiazyd) oraz leków jednoskładnikowych (hydrochlorotiazyd lub amlodypina).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub związki sulfanilamidowe (ponieważ hydrochlorotiazyd jest lekiem sulfanilamidowym), lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).
• Utrwalona hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz objawowa hiperurykemia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza oraz obturacyjne choroby dróg żółciowych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).
• Ciąża lub planowanie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie preparatu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Z uwagi na zawartość amlodypiny jako substancji czynnej, preparat Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym);
• ciężką hipotensją tętniczą;
• zaburzeniem odpływu krwi z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• niestabilną hemodynamicznie niewydolnością serca po ostrym zespole wieńcowym.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stosowanie jednoczesne niezalecane

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) oraz czasem z blokerami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu oraz jego działanie toksyczne. Ponadto, w obecności tiazydów, klirens nerkowy litu jest obniżony, co może zwiększyć ryzyko jego działania toksycznego podczas stosowania hydrochlorotiazydu. Z tego powodu stosowanie preparatu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) w połączeniu z litem nie jest zalecane. U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w osoczu krwi.

Wspólne stosowanie z niżej wymienionymi lekami wymaga ostrożności

Baklofen

Możliwe wzmocnienie działania przeciwciśnieniowego.

Niegorzkowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę), inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NLPZ) mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. odwodnieni pacjenci lub osoby starsze z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów cyklooksygenazy może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego kombinację tę należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów w wieku starszym. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy kontrolować funkcję nerek po rozpoczęciu wspólnej terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.

Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu

Amifostyna

Może nasilić działanie przeciwciśnieniowe.

Inne leki hipotensyjne

Działanie przeciwciśnieniowe preparatu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) może być wzmocnione w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Alkohol etylowy, barbiturany, leki przeciwbólowe narkotyczne i leki przeciwdepresyjne

Może nasilić objawy hipotensji ortostatycznej.

Możliwe interakcje z olmészartanem medoxomilem

Stosowanie jednoczesne niezalecane

Inhibitory ECA, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą stosowania kombinowanego inhibitorów ECA, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem niekorzystnych skutków, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS.

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Jednoczesne stosowanie moczopędnych zatrzymujących potas, suplementów potasu, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić stężenie potasu w osoczu krwi (np. heparyna, inhibitory ECA), może prowadzić do zwiększenia zawartości potasu we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi, jeśli leki wpływające na poziom potasu są stosowane w połączeniu z preparatem Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10).

Dodatkowe informacje

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe

Wspólne stosowanie koleswelamu chlorowodoru, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza ekspozycję ogólnoustrojową i stężenie szczytowe olmészartanu w osoczu oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodoru zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodoru (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Po leczeniu antyaczkowym (wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu) zaobserwowano umiarkowane obniżenie biodostępności olmészartanu.

Olmészartan medoxomil nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę cyklosporyny.

Jednoczesne stosowanie olmészartanu medoxomilu i prawastatyny nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych leków u zdrowych ochotników.

W badaniach in vitro nie stwierdzono klinicznie istotnego hamowania przez olmészartan aktywności izoenzymów 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 u ludzi; w odniesieniu do izoenzymów cytochromu P450 u zwierząt olmészartan wykazywał niewielki wpływ indukcyjny lub nie wykazywał żadnego. W związku z tym nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami, które są metabolizowane przy udziale wymienionych izoenzymów cytochromu P450.

Możliwe interakcje z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie leków wymagające ostrożności

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, azole przeciwgrzybicze, makrolidy typu erytromycyny lub klarotromycyny, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyraźne u pacjentów w wieku starszym. W związku z tym może być konieczny monitoring kliniczny i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne przyjmowanie z induktorami CYP3A4 może obniżać stężenie amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, naparstnica zwyczajna) konieczna jest staranna obserwacja stanu pacjenta oraz dostosowanie dawki.

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co objawia się nasileniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej infuzji dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność serca i naczyń zakończoną śmiercią w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Z uwagi na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów skłonnych do wystąpienia złośliwej hipertermii, a także w trakcie leczenia złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, cyklosporyny ani warfaryny.

Simwastatyna

Jednoczesne przyjmowanie wielokrotnych dawek amlodypiny (10 mg) i simwastatyny (80 mg) prowadzi do zwiększenia ekspozycji na simwastatynę o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej simwastatyny. Dawka simwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu amlodypiny, konieczny jest regularny monitoring stężenia takrolimusu we krwi oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna

W badaniu prospektywnym u pacjentów z przeszczepioną nerką obserwowano średnio 40% wzrost stężenia cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie preparatu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) i cyklosporyny zwiększa działanie ogólnoustrojowe tego ostatniego. W trakcie takiego leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby dostosowanie jej dawki.

Możliwe interakcje z hydrochlorotiazydem

Stosowanie jednoczesne niezalecane

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami powodującymi utratę potasu i hipokaliemię (np. z moczopędami wydalającymi potas, lekami przeczyszczającymi, kortykosteroidami, ACTH, amfoterycyne B, karboksyksolonem, penicyliną G sodową i pochodnymi kwasu salicylowego). Dlatego nie zaleca się stosowania hydrochlorotiazydu jednoczesnie z tymi lekami.

Stosowanie jednoczesne wymagające szczególnej uwagi

Sole wapnia

Dzięki spowolnieniu wydzielania wapnia diuretyki tiazydowe mogą zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jeśli konieczne jest stosowanie preparatów wapnia, należy kontrolować poziom jego stężenia w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Smoliny cholestryminowe i cholestepolowe

W obecności żywic wymiennych anionów pogarsza się wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego.

Glikozydy nasercowe

Stosowanie glikozydów nasercowych powoduje, że hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane przez tiazydy zwiększają ryzyko arytmii.

Leki powodujące zmiany stężenia potasu w osoczu krwi

Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi i EKG, gdy preparat Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) stosuje się z lekami powodującymi zaburzenia stężenia potasu w osoczu krwi (np. glikozydy, leki przeciwarytmiczne) oraz lekami powodującymi rozwój tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramida);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamazyna, sulpiryda, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winchamyna IV).

Niedepolaryzujące relaksanty mięśni szkieletowych (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących relaksantów mięśni szkieletowych.

Środki antycholinergiczne (np. atropina i biperidyna)

Środki antycholinergiczne, obniżając ruchomość przewodu pokarmowego i tempo opróżniania żołądka, mogą zwiększać biodostępność moczopędnych tiazydowych.

Leki przeciwdiabetyczne (doustne leki i insulinę)

Terapia tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków obniżających poziom cukru we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Metformina

Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko kwasicy mlekowej wywołanej przez niewydolność nerek o charakterze czynnościowym, która czasem pojawia się w wyniku stosowania hydrochlorotiazydu.

Blokery beta i diazoksyd

Działanie hiperglikemiczne blokerów beta i diazoksydu może być nasilone pod wpływem tiazydów.

Aminy presorowe (np. noradrenalina)

Skuteczność amin presorowych może być zmniejszona.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol)

Ponieważ hydrochlorotiazyd czasem zwiększa stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi, może być konieczna korekta dawki leków moczopędnych kwasu moczowego stosowanych w leczeniu podagry. Ponadto czasem konieczne jest zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. W przypadku jednoczesnego stosowania allopurinolu z tiazydem może zwiększyć się częstość reakcji alergicznych na allopurinol.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków przeciwnowotworowych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Salicylany

W przypadku przyjmowania salicylanów w wysokich dawkach hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

W publikacjach opisano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej, która pojawiła się w związku ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w połączeniu z metildopą.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie tiazydów z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań podobnych do podagry.

Tetracyklina

Stosowanie tiazydów jednoczesnie z tetracykliną zwiększa ryzyko azotemii wywołanej przez tetracyklinę. Prawdopodobnie nie dotyczy to doksycykliny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolemia lub niedoborem sodu

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu spowodowanym intensywną terapią diuretyczną, dietą ubogą w sól, biegunką lub wymiotami może wystąpić klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza, szczególnie po pierwszym przyjęciu leku. Przed rozpoczęciem stosowania leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) należy skorygować powyższe stany.

Inne stany związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-aldesteron

Pacjenci, u których napięcie naczyń i funkcja nerek w znacznym stopniu zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldesteron (np. w przypadku ciężkiej niewydolności serca lub chorób nerek, w tym zwężenia tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ wystąpieniem ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub w pojedynczych przypadkach ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja nadnerczowa

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldesteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek stosowanie leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) wymaga okresowego monitorowania stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wystąpić azotemia wywołana działaniem diuretyku.

W przypadku objawów nasilenia zaburzeń funkcji nerek należy przeanalizować terapię i rozważyć możliwość odstawienia diuretyku.

Brak doświadczeń w stosowaniu leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki lub u których występuje niewydolność nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 12 ml/min).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Pacjentom z cukrzycą niepowinno się jednoczesnie podawać inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stężenie olmesartanu medoksomilu i amlodypiny jest zwiększone (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej wywołane terapią tiazydową mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Z tego powodu lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki, z szczególną uwagą na stan pacjenta zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki.

Stosowanie leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, zastojem żółci lub niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwężenie ujścia aorty i zwężenie zastawki mitralnej, hipertroficzna kardiomiopatia obturacyjna

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, olmesartan medoksomil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem ujścia aorty lub zwężeniem zastawki mitralnej oraz przy hipertroficznej kardiomiopatii obturacyjnej.

Pierwotny hiperplazja nadnerczy

Pacjenci z pierwotnym hiperplazją nadnerczy zazwyczaj nie reagują na leki obniżające ciśnienie tętnicze działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie jest zalecany tym pacjentom.

Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zaburzenia tolerancji glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków obniżających stężenie glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Stosowanie tiazydów może prowadzić do rozwoju ukrytej cukrzycy.

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych mogą wystąpić takie działania niepożądane jak wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów. W niektórych przypadkach stosowanie tiazydów może prowadzić do rozwoju hiperurykemii lub podagu.

Zaburzenia elektrolitowe

Podobnie jak w przypadku stosowania innych diuretyków, podczas stosowania hydrochlorothiazidu należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy. Leki z grupy tiazydów, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hipozatriemię i alkaloza hipochlorymową). Objawy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej to: suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, długotrwały sen, senność, niepokój, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, przy gwałtownym zwiększeniu diurezy, niedostatecznym przyjmowaniu elektrolitów doustnie oraz przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów i ACTH jako leków wspomagających (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Z drugiej strony, ze względu na blokadę receptorów angiotensyny II (AT1) przez olmesartan medoksomil zawarty w leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10), możliwe jest wystąpienie hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub niewydolnością serca oraz u pacjentów z cukrzycą. Pacjentom z tej grupy należy odpowiednio monitorować stężenie potasu w surowicy krwi. Lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z preparatami potasu, diuretykami oszczędzającymi potas, substytutami soli zawierającymi potas oraz innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi (np. heparyna) oraz często kontrolować poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Brak danych sugerujących, że olmesartan medoksomil może osłabiać wywołaną przez diuretyki hiponatremię lub zapobiegać jej. Niedobór chlorków jest zazwyczaj niewielki i nie wymaga specjalnego leczenia. Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie i przejściowe zwiększenie jego stężenia w surowicy krwi przy braku zaburzeń metabolizmu wapnia. Hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Przed badaniem funkcji gruczołów przytarczyc należy odstawić tiazydy. Tiazydy nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezii. U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa.

Preparaty litu

Podobnie jak inne leki zawierające blokery receptora angiotensyny II w połączeniu z tiazydem, lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie powinien być stosowany jednoczesnie z lekami litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność serca

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldesteron możliwe są zmiany funkcji nerek u pacjentów predysponowanych do tego stanu.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldesteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny może być związane z wystąpieniem oligurii i/lub postępującej azotemii oraz (rzadko) ostrej niewydolności nerek, która może mieć śmiertelny skutek.

Leczenie pacjentów z niewydolnością serca wymaga szczególnej uwagi. W długotrwałym, randomizowanym badaniu z udziałem placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko powikłań układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba przypominająca celiakię

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną może być lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią takie objawy i możliwe jest wykluczenie innej prawdopodobnej etiologii, leczenie olmesartanem należy natychmiast odstawić i nie powracać do niego. Jeśli biegunka nie ustąpi w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy skonsultować się ze specjalistą (np. gastroenterologiem).

Wypot choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna zamkniętociokowa jaskra

Hydrochlorothiazid jest sulfonamidem i może wywoływać reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu choroidei z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrego napadu zamkniętociokowej jaskry. Objawy obejmują nagły rozwój krótkowzroczności lub bólu w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Nieleczony napad ostrej zamkniętociokowej jaskry może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Przede wszystkim należy jak najszybciej odstawić hydrochlorothiazid. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie poddaje się kontroli, może być konieczne natychmiastowe leczenie terapeutyczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju zamkniętociokowej jaskry może być wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii przeciw nadciśnieniu jest uważana za konieczną, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić terapię antagonistem receptora angiotensyny II na alternatywną, która ma udokumentowany profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani przez kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci

Leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie należy podawać dzieciom (do 18. roku życia).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Fotosensybilizacja

Opisywano przypadki nadwrażliwości na światło podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli taka reakcja wystąpi podczas terapii lekiem Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10), należy przerwać jego stosowanie. W przypadku ponownego przyjmowania diuretyków zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia i sztucznego promieniowania UV.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki dwóch farmakoepidemiologicznych badań z udziałem populacji duńskiej wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry i raka warg (rak komórkowy podstawny, rak płytki komórkowy) związanego z całkowitą dawką hydrochlorothiazidu (HCTZ). Fotosensybilizacja podczas stosowania HCTZ może być przyczyną rozwoju nieczerniakowego raka skóry.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku nieczerniakowego raka skóry lub raka warg i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian lub podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić ograniczenie ekspozycji na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe, stosowanie odpowiedniej ochrony podczas przebywania na słońcu lub pod wpływem promieni UV w celu zminimalizowania ryzyka raka skóry. Podejrzane zmiany skórne należy sprawdzić, ewentualnie poprzez badanie histologiczne materiału z biopsji. Ponadto należy z ostrożnością przepisywać leki zawierające HCTZ pacjentom z wywiadem nieczerniakowego raka skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego syndromu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płucnego i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Inne środki ostrożności

Zbyt duże obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z uogólnionym miażdżycem, chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwieniem mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ryzyko reakcji alergicznych na hydrochlorothiazid jest większe u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jednakże takie reakcje mogą również wystąpić u pacjentów bez takich chorób w wywiadzie.

Zgodnie z danymi literaturowymi, diuretyki tiazydowe mogą wywoływać nasilenie lub aktywację toczenia sięgo rumieniającego.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, działanie przeciw nadciśnieniowe leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u pacjentów rasy czarnej może być nieco mniejsze niż u przedstawicieli innych ras, jednakże ten efekt nie został zaobserwowany w trzech badaniach, w których udział brało 30% pacjentów rasy czarnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce pokrytej powłoką filmową, co oznacza, że jest bezsodowy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani przez kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast odstawić lek i zastąpić go innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Olmesartan medoksomil

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednakże niewielkie ryzyko takich efektów nie może być całkowicie wykluczone. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II, choć nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Pacjentkom planującym zajście w ciążę zaleca się przejście na inne leki obniżające ciśnienie, których bezpieczeństwo w ciąży zostało udokumentowane, chyba że nie ma pilnej potrzeby stosowania antagonistów receptora angiotensyny II. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić antagonisty receptora angiotensyny II i w razie potrzeby zastosować terapię zastępczą.

W drugim i trzecim trymestrze antagoniści receptora angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki płodu za pomocą USG. Noworodki matek, które przyjmowały antagoniści receptora angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie zastosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane z badań doświadczalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Z uwagi na mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń przepływu krwi przez łożysko i szkodliwie wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie jest wskazany do leczenia obrzęków u ciężarnych, nadciśnienia tętniczego ciężarnych ani eklampsji, ponieważ może prowadzić do zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, nie wykazując jednocześnie odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Hydrochlorothiazid nie jest również zalecany do leczenia nadciśnienia pierwotnego u ciężarnych, z wyjątkiem tych nielicznych przypadków, gdy nie można zastosować innych leków.

Amlodypina

Dane uzyskane w wyniku obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych wywierają szkodliwy wpływ na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Okres karmienia piersią

Ze względu na brak informacji o stosowaniu leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) w czasie karmienia piersią, lek ten nie jest zalecany kobietom karmiącym piersią. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod leczenia z lepiej udokumentowanym profilem bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie u kobiet karmiących noworodki lub wcześniaki.

Olmesartan przenika do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo jednak, czy olmesartan przenika do ludzkiego mleka matki.

Amlodypina przenika do ludzkiego mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez noworodka szacuje się na 3–7% z maksymalną wartością 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Hydrochlorothiazid przenika do ludzkiego mleka matki w niewielkich ilościach. Stosowanie tiazydów w wysokich dawkach, powodujących silny efekt moczopędny, może zakłócać produkcję mleka. Stosowanie leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) jest stosowany w czasie karmienia piersią, jego dawka powinna być jak najniższa.

Fertylność

Opisywano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów otrzymujących leki przeciw nadciśnieniowe mogą czasem występować zawroty głowy, ból głowy, nudności lub zmęczenie, które mogą pogorszyć ich reakcję. Zaleca się ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Dorosli

Tabletki leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) przyjmuje się 1 raz dziennie niezależnie od posiłku.

Tabletkę należy popijać odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletki. Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dodatkowa terapia

Lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania olmesartanu medoxomilu 20 mg i amlodypiny 5 mg jako kombinacji dwuskładnikowej.

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) można stosować pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10).

Przed przejściem na kombinację trójskładnikową zaleca się stopniowe dopasowanie dawek poszczególnych składników. Jeśli uzasadnione klinicznie, można rozważyć bezpośrednią zamianę kombinacji dwuskładnikowej na trójskładnikową.

Terapia zastępcza

Pacjenci, którzy równocześnie przyjmują ustalone dawki olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu w postaci dwuskładnikowych (olmesartan medoxomil i amlodypina lub olmesartan medoxomil i hydrochlorothiazid) i jednoskładnikowych (hydrochlorothiazid lub amlodypina) leków, mogą przejść na Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) zawierający te same dawki składników.

Maksymalna dawka leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) wynosi 40 mg/12,5 mg/10 mg raz dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Pacjentom w wieku podeszłym zaleca się stosowanie leku z ostrożnością, częściej kontrolując ciśnienie tętnicze, szczególnie podczas przyjmowania maksymalnej dawki Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) 40 mg/12,5 mg/10 mg raz dziennie.

Należy ostrożnie zwiększać dawkę u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Informacje dotyczące stosowania Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są bardzo ograniczone. Wymagana jest szczególna ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia funkcji nerek

Maksymalna dawka dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) wynosi 20 mg/5 mg/12,5 mg raz dziennie ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu 40 mg olmesartanu medoxomilu u pacjentów z tej grupy.

Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg/5 mg/12,5 mg raz dziennie. Zaleca się staranne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Tak jak w przypadku wszystkich antagonistów kanałów wapniowych, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półtrwania amlodypiny; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać.

Stosowanie leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, cholestazą lub obturacją dróg żółciowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci

Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Objawy

Maksymalna dawka leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) wynosi 40 mg/12,5 mg/10 mg raz dziennie. Brak informacji o przedawkowaniu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) u ludzi. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja.

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania olmesartanu medoxomilu jest hipotensja i tachykardia; bradykardię można zaobserwować, jeśli występuje stymulacja układu przywspółczulnego (błoniastego).

Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej z wyraźną hipotensją i ewentualnie odruchową tachykardią. Opisywano wyraźną i potencjalnie długotrwałą hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) mogą być rozpatrywane jako czynniki wywołujące.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z zaburzeniem równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipochloremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernego działanie moczopędne.

Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub wyraźnej arytmi serca, szczególnie w połączeniu z glikozydami nasierdziowymi lub niektórymi lekami przeciwarytmicznymi.

Leczenie

W przypadku przedawkowania Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) leczenie jest objawowe i wspierające i zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia leku, oraz nasilenia objawów.

Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, można rozważyć przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego bezpośrednio lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza jej wchłanianie.

Klinicznie istotna hipotensja spowodowana przedawkowaniem Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) wymaga aktywnego wspierania układu sercowo-naczyniowego, w tym starannego monitorowania funkcji serca i płuc, umieszczenia pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Wazokonstryktor może być pomocny w przywróceniu tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Wapń glukonianowy dożylne może być pomocne w przywróceniu działania blokady kanałów wapniowych.

Stężenia elektrolitów surowicy i kreatyniny należy kontrolować często. Jeśli wystąpi hipotensja, pacjent powinien znajdować się w pozycji leżącej i otrzymywać terapię zastępczą roztworami soli.

Ze względu na to, że amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa może nie być skuteczna.

Nie ustalono stopnia eliminacji olmesartanu i hydrochlorothiazidu za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) zostało zbadane w badaniach klinicznych z udziałem 7826 pacjentów, którzy przyjmowali ołmészartan medoksyomil w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotyazidem.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i badań bezpieczeństwa po rejestracji, jak również reakcje uboczne zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli 1 dla leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10), a także dla jego pojedynczych składników – ołmészartanu medoksyomilu, amlodypiny i hydrochlorotyazydu – na podstawie znanych charakterystyk bezpieczeństwa poszczególnych składników.

Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi podczas leczenia lekiem Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) są obrzęk obwodowy, ból głowy i zawroty głowy.

Do oznaczenia częstości występowania reakcji ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Reakcje uboczne występujące podczas stosowania leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10) oraz jego poszczególnych składników

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, której rozwój w czasie był związany z przyjmowaniem blokerów receptorów angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Naczerniakowe nowotwory skóry

Wyniki badań farmakoepidemiologicznych wykazały zwiększone ryzyko naczerniakowych nowotworów skóry związanym ze skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Efekty uboczne, o których donoszono w badaniach klinicznych lub które znane są z doświadczenia pogwarancyjnego stosowania stałej kombinacji olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, ale o których nie donoszono przy stosowaniu Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10), monoterapii olmesartanem medoksomilem lub monoterapii amlodypiną, albo które były donoszone częściej przy podwójnej kombinacji, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Efekty uboczne występujące podczas stosowania kombinacji olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

Wskazane w tabeli 3 działania niepożądane dotyczą badań klinicznych oraz stosowania po wyjściu na rynek stałych dawek olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu i nie dotyczą stosowania leku Olmesar Na 40/12.5/5 (Olmesar Na 40/12.5/10), monoterapii olmesartanem medoxomilem lub hydrochlorothiazidem, ani nie wskazują na wyższą częstość działań niepożądanych przy stosowaniu kombinacji dwóch składników.

Tabela 3

Działania niepożądane występujące podczas stosowania kombinacji olmesartanu medoxomilu i hydrochlorothiazidu

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze, po 3 lub 9 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh – 174101, Indie.