Nityzyhon Difarma

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NITYZYHON DIFARMA (NITISINONE DIPHARMA)

Skład:

substancja czynna: nitizynon;

1 kapsułka twarda zawiera 2 mg, 5 mg lub 10 mg nitizynonu;

substancje pomocnicze: zawartość kapsułki – skrobia prażelatynizowana, kwas stearynowy; otoczka kapsułki – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171);

napis na kapsułce – lak szelakowy, glikol propylenowy, lak aluminiowy indygo karmin (E 132).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

kapsułki 2 mg: białe, nieprzezroczyste kapsułki (rozmiar 3, długość 15,9 mm) z ciemnoniebieskim oznaczeniem „logo firmy” na kapsle i „2” na korpusie kapsułki, zawierające wewnątrz biały lub prawie biały proszek;

kapsułki 5 mg: białe, nieprzezroczyste kapsułki (rozmiar 3, długość 15,9 mm) z ciemnoniebieskim oznaczeniem „logo firmy” na kapsle i „5” na korpusie kapsułki, zawierające wewnątrz biały lub prawie biały proszek;

kapsułki 10 mg: białe, nieprzezroczyste kapsułki (rozmiar 2, długość 18,0 mm) z ciemnoniebieskim oznaczeniem „logo firmy” na kapsle i „10” na korpusie kapsułki, zawierające wewnątrz biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu. Nitizynon.

Kod ATC A16AX04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Nityzyhon − konkurencyjny inhibitor 4-hydroksyfenylopirzwinianu dioksygenazy, drugiego enzymu szlaku metabolicznego tyrozyny. Poprzez hamowanie normalnego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptanurią, nityzyhon zapobiega gromadzeniu się toksycznych pochodnych produktów metabolizmu 4-hydroksyfenylopirzwinianu dioksygenazy.

Defekt biochemiczny w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 przejawia się niedoborem fumaryloacetoacetylohydrolazy, która jest enzymem końcowym katabolizmu tyrozyny. Nityzyhon zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów pośrednich metabolizmu – maleiloacetoacetylu oraz fumaryloacetoacetylu. Te pośrednie metabolity przekształcają się w toksyczne metabolity − sukcyloaceton oraz sukcyloacetoacetylan. Sukcyloaceton hamuje syntezę porfiryny, co prowadzi do gromadzenia się 5-aminolewulinianu.

Defektem biochemicznym w alkaptanurii jest niedobór homogentysynianu 1,2-dioxygenazy, trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzyhon zapobiega gromadzeniu się szkodliwego metabolitu – kwasu homogentysynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadziłby do ochronozy stawów i chrząstek, a tym samym do rozwoju objawów klinicznych choroby.

Skutki farmakodynamiczne

U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczenie nityzyhonem normalizuje metabolizm porfiryny oraz aktywność porfobilinogenosyntazy w erytrocytach i poziom 5-aminolewulinianu w moczu, a także zmniejsza wydalanie sulkcyloacetonu z moczem, zwiększa stężenie tyrozyny w osoczu krwi oraz zwiększa wydalanie kwasów fenolowych z moczem. Dane z badania klinicznego wykazały, że u ponad 90 % pacjentów poziom sulkcyloacetonu w moczu normalizował się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Jeżeli dawka nityzyhonu została odpowiednio dobrana, sulkcyloaceton w moczu lub osoczu krwi nie jest wykrywany.

U pacjentów z alkaptanurią leczenie nityzyhonem zmniejsza gromadzenie się HGA. Istniejące dane z badań klinicznych wskazują na 99,7 % zmniejszenie zawartości HGA w moczu oraz 98,8 % zmniejszenie stężenia HGA w surowicy krwi po leczeniu nityzyhonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi po 12 miesiącach leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Badanie kliniczne miało charakter otwarte i niekontrolowane. Częstotliwość przyjmowania w trakcie badania wynosiła dwa razy na dobę. Dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia po 2, 4 oraz 6 latach leczenia nityzyhonem przedstawiono w tabeli 1.

Badanie NTBC (n=250)

Tabela 1

Na podstawie retrospektywnego badania kontrolnego uzyskano dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia, przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2

Zauważono, że leczenie nitizynonem zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego karcinomu (HCC) w porównaniu z danymi retrospektywnymi dotyczącymi leczenia wyłącznie za pomocą specjalnej diety. Ponadto stwierdzono, że leczenie w wczesnych stadiach choroby prowadziło do dalszego zmniejszenia ryzyka rozwoju hepatocelularnego karcinomu.

W tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące prawdopodobieństwa braku HCC po 2, 4 i 6 latach leczenia nitizynonem u pacjentów w wieku 24 miesiące lub młodszych na początku leczenia, jak również u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy na początku leczenia:

Tabela 3

W trakcie międzynarodowego badania z udziałem pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1, leczonych wyłącznie za pomocą ograniczeń dietetycznych, stwierdzono, że HCJ został zdiagnozowany u 18 % pacjentów w wieku powyżej 2 lat.

Badanie profilu farmakokinetycznego, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania jednorazowego dobowego trybu podawania leku w porównaniu z podawaniem dwukrotnym w ciągu doby przeprowadzono w grupie 19 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic dotyczących działań niepożądanych ani innych parametrów bezpieczeństwa na końcu leczenia między grupami jednorazowego i dwukrotnego podawania leku. Na końcu okresu jednorazowego podawania leku u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności sukcyloacetopirynianu. Wyniki badania wskazują, że jednorazowe podawanie leku jest bezpieczne i skuteczne dla pacjentów wszystkich grup wiekowych. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w alkaptonurii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzyhonu raz dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią wykazano w randomizowanym, ślepych, kontrolowanym placebo, równoległym badaniu trwającym 48 miesięcy z udziałem 138 pacjentów (69 z nich otrzymywało nityzyhon). Głównym punktem końcowym była ocena wpływu na poziom HGA w moczu; po 12 miesiącach zaobserwowano zmniejszenie o 99,7 % po leczeniu nityzyhonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. Wykazano, że leczenie nityzyhonem wywiera statystycznie istotny pozytywny wpływ na kliniczną ocenę wskaźnika ciężkości alkaptonurii (cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię kości udowej oraz liczbę bolących odcinków kręgosłupa w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. cAKUSSI to złożona ocena obejmująca ocenę pigmentacji oczu i uszu, kamieni nerkowych i prostaty, zwężenia aorty, osteopenii, złamań kości, zerwań ścięgien/wiązadeł/mięśni, kifozy, skoliozy, wymiany stawów oraz innych objawów alkaptonurii. W ten sposób obniżenie poziomu HGA u pacjentów leczonych nityzyhonem prowadzi do zmniejszenia się procesu ochronotycznego i zmniejszenia się objawów klinicznych, wspierając spowolnienie postępu choroby.

Zgłaszano reakcje ze strony narządu wzroku, takie jak keratopatia i ból oczu, infekcje, bóle głowy oraz przyrost masy ciała, częściej występujące u pacjentów leczonych nityzyhonem niż u pacjentów nieleczonych. Keratopatia doprowadziła do tymczasowego lub trwałego zakończenia leczenia u 14 % pacjentów leczonych nityzyhonem, ale była odwracalna po odstawieniu nityzyhonu.

Brak danych dotyczących pacjentów powyżej 70 roku życia.

Farmakokinetyka.

Badania dotyczące absorpcji, rozkładu, metabolizmu i eliminacji nityzyhonu nie były prowadzone. U 10 zdrowych ochotników mężczyzn po podaniu pojedynczej dawki nityzyhonu w postaci kapsułek (1 mg/kg masy ciała) okres półtrwania nityzyhonu w osoczu wynosił 54 godziny (zakres od 39 do 86 godzin). Analiza populacyjna farmakokinetyki była przeprowadzana w grupie 207 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Otrzymano wartości klirensu i okresu półtrwania wynoszące odpowiednio 0,0956 l/kg masy ciała na dobę i 52,1 godziny.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka i enzymów cytochromu P450 wyrażonych w cDNA wykazały ograniczony metabolizm pośrednictwem CYP3A4.

Na podstawie danych z badań klinicznych wpływu 80 mg nityzyhonu w warunkach stacjonarnych nityzyhon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ substratu CYP2C9 – tolbutamidu, co wskazuje na umiarkowane hamowanie CYP2C9. Nityzyhon powodował około 30 % zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabe indukowanie CYP2E1. Nityzyhon nie hamuje CYP2D6, ponieważ nie wpływa na AUC∞ metoprololu. Wartości AUC∞ furosemidu zwiększyły się 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie OAT1/OAT3 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, że nityzyhon hamuje metabolizm pośrednictwem CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani że indukuje CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się, że nityzyhon hamuje transport pośrednictwem P-gp, BCRP lub OCT2. Oczekuje się, że stężenie nityzyhonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych nie hamuje transportu pośredniczonego przez OATP1B1, OATP1B3.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Nityzyhon wykazywał toksyczność embrionalno-płodową u myszy i królików przy podawaniu dawek klinicznie istotnych. U królików nityzyhon powodował indukcję zależnego od dawki występowania wad rozwojowych (hernia pępkowa i gastroszysz) począwszy od dawek 2,5-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka (2 mg/kg na dobę).

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy wykazały statystycznie istotne zmniejszenie przeżywalności i rozwoju potomstwa w okresie odstawienia od matek przy podawaniu dawek 125 i 25-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, z tendencją do negatywnego wpływu na przeżywalność potomstwa począwszy od dawki 5 mg/kg na dobę. U szczurów ekspozycja poprzez mleko matki prowadziła do zmniejszenia średniej masy ciała potomstwa oraz do uszkodzeń rogówki.

Zauważono niemutagenną, ale słabą aktywność klastogenną w badaniach in vitro. Brak dowodów na genotoksyczność in vivo (test mikrojądrowy na myszach i analiza naprawczego syntezy DNA w komórkach wątroby). W badaniu rakotwórczości trwającym 26 tygodni przeprowadzonym na transgenicznych myszach (TgrasH2) nityzyhon nie wykazał działania rakotwórczego.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Choroba zwyrodnieniowa typu 1 (HT-1)

Lek Nityzyhon Difarma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z potwierdzonym rozpoznaniem choroby zwyrodnieniowej typu 1 (HT-1) pod warunkiem przestrzegania diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę.

Alkaptonuria (AKU)

Lek Nityzyhon Difarma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią (AKU).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Kobietom przyjmującym nityzyhon nie powinny karmić piersią. (patrz punkty „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” oraz „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nityzyhon jest metabolizowany in vitro przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego przy współużywaniu nityzyhonu z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu może być konieczna korekta dawki.

Ze względu na dane z badań klinicznych wpływu 80 mg nityzyhonu w warunkach szpitalnych, nityzyhon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (zwiększenie AUC tolbutamidu 2,3-krotnie), dlatego leczenie nityzyhonem może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nityzyhon jest słabym induktorem CYP2E1 (zmniejszenie AUC chlorzoksazonu o 30%) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (zwiększenie AUC furosemidu 1,7-krotnie), natomiast nityzyhon nie hamuje CYP2D6 (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Specjalistycznych badań interakcji Nityzyhon Difarma z pożywieniem nie przeprowadzono. Jednakże w trakcie badań skuteczności i bezpieczeństwa nityzyhon przyjmowano podczas posiłku. Dlatego, jeśli na początku leczenia pacjent przyjmował Nityzyhon Difarma podczas jedzenia, zaleca się przestrzeganie tego trybu przez cały okres leczenia (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Kontrola poziomu tyrozyny we krwi

Zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia nityzyhonem oraz co najmniej raz w roku w trakcie leczenia. Pacjenci, u których w trakcie leczenia nityzyhonem pojawiają się zaburzenia wzroku, powinni być niezwłocznie skierowani na konsultację okulistyczną.

Tyrozynemia dziedziczna typu 1: należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega diety specjalnej oraz zmierzyć stężenie tyrozyny we krwi. Jeżeli stężenie tyrozyny we krwi przekracza 500 µmol/l, należy ograniczyć spożycie tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny we krwi poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania nityzyhonu, ponieważ zaburzenia metabolizmu mogą prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego pacjenta.

Alkaptonuria: u pacjentów, u których rozwijają się keratopatie, należy kontrolować poziom tyrozyny we krwi. Należy przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny we krwi poniżej 500 µmol/l. Ponadto leczenie nityzyhonem należy tymczasowo przerwać i wznowić po ustąpieniu objawów.

Kontrola stanu wątroby

Tyrozynemia dziedziczna typu 1: należy regularnie kontrolować funkcję wątroby poprzez oznaczanie testów wątrobowych oraz stosowanie metod wizualizacji wątroby. Zaleca się również kontrolowanie stężenia alfa-1-fetoproteiny we krwi. Wzrost stężenia alfa-1-fetoproteiny we krwi może być objawem niewystarczającego leczenia. W przypadku wzrostu stężenia alfa-1-fetoproteiny lub pojawienia się guzków w wątrobie należy wykonać badanie wątroby w kierunku nowotworów złośliwych.

Kontrola liczby trombocytów i leukocytów

Pacjentom z tyrozynemią dziedziczną typu 1 oraz alkaptonurią zaleca się regularne oznaczanie liczby trombocytów i leukocytów, ponieważ w trakcie badań klinicznych tyrozynemii dziedzicznej typu 1 odnotowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nityzyhon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W związku z tym leczenie nityzyhonem może prowadzić do wzrostu stężenia we krwi leków podawanych jednocześnie, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować pacjentów otrzymujących nityzyhon i jednocześnie leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, np. warfarynę i fenytoinę. Może być konieczna korekta dawki tych leków stosowanych jednocześnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania nityzyhonu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ nityzyhonu na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku Nityzyhon Difarma nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan zdrowia kobiety wymaga leczenia nityzyhonem. Nityzyhon przenika przez łożysko człowieka.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nityzyhon przenika do mleka matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ nityzyhonu na rozwój potomstwa związanego z wydzielaniem nityzyhonu do mleka samicy. Dlatego matkom otrzymującym leczenie nityzyhonem należy zaniechać karmienia piersią, ponieważ ryzyko dla dziecka nie może być wykluczone (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Plodność

Brak danych dotyczących szkodliwego wpływu nityzyhonu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Lek Nityzyhon Difarma wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Działania niepożądane ze strony oczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”) mogą wpływać na stan wzroku. W przypadku pogorszenia się wzroku pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami do ustąpienia tego działania niepożądanego.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Choryczna tyrozynemia typu 1:

Leczenie nitizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorączkową tyrozynemią typu 1.

Leczenie wszystkich genotypów choroby należy rozpocząć jak najszybciej, aby zwiększyć przeżycie ogólne i uniknąć powikłań, takich jak niewydolność wątroby, rak wątroby i choroby nerek. Podczas leczenia nitizynonem należy przestrzegać diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę, która powinna być towarzyszona monitorowaniem stężenia aminokwasów w osoczu krwi (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dawka początkowa w chorączkowej tyrozynemii typu 1

Zalecana początkowa dawka dzienna dla dzieci i dorosłych to 1 mg/kg masy ciała przy doustnym stosowaniu leku. Dawka nitizynonu powinna być dobierana indywidualnie.

Zaleca się przyjmowanie dawki raz dziennie. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie.

Korekta dawki w chorączkowej tyrozynemii typu 1

Podczas całego okresu leczenia należy monitorować stężenie sukcyloacetono w moczu, funkcję wątroby oraz stężenie alfa-fetoproteiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jeśli po miesiącu od rozpoczęcia przyjmowania nitizynonu wciąż wykrywa się sukcyloacetono w moczu, dawkę nitizynonu należy zwiększyć do 1,5 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka 2 mg/kg masy ciała na dobę może być stosowana po ocenie wszystkich wskaźników biochemicznych. Należy traktować tę dawkę jako maksymalną dla wszystkich pacjentów. Jeśli wyniki badań biochemicznych są satysfakcjonujące, dawkę należy dostosować zgodnie z masą ciała.

Podczas całego okresu leczenia należy również kontrolować wszystkie możliwe wskaźniki biochemiczne (stężenie sukcyloacetono w osoczu krwi, 5-aminolewulinianu w moczu (ALA), aktywność erytrocytarnej porfobilinogen syntezy (syntazy PBG)).

Alkaptonuria

Leczenie nitizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z alkaptonurią.

Zalecana dawka dla dorosłych chorych na alkaptonurię wynosi 10 mg jeden raz dziennie.

Osobne grupy populacyjne

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania leku Nityzyhon Difarma dla pacjentów w podeszłym wieku ani dla pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci

Chorączkowa tyrozynemia typu 1: zalecana dawka w miligramach na kilogram masy ciała jest taka sama dla dzieci i dorosłych.

Jednakże ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała < 20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie.

Alkaptonuria.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Nityzyhon Difarma u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) chorych na alkaptonurię nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Bezpośrednio przed przyjęciem kapsułkę można otworzyć, a jej zawartość zmieszać z niewielką ilością wody lub innego płynu zgodnego z zaleceniami diety, której przestrzega pacjent, aby uzyskać zawiesinę.

Zaleca się rozpoczynanie stosowania leku Nityzyhon Difarma wraz z posiłkiem, a następnie stale przestrzegać tego samego trybu przyjmowania leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Stosować dzieciom w chorączkowej tyrozynemii typu 1 zgodnie z dawkowaniem podanym w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci chorych na alkaptonurię nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przypadkowe przyjęcie nitizynonu przez osoby nie przestrzegające specjalnej diety ograniczającej spożycie tyrozyny i fenyloalaniny prowadzi do podwyższenia stężenia tyrozyny w organizmie. Podwyższone stężenia tyrozyny są związane z toksycznym działaniem na narządy wzroku, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie przyjmowania tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem powinno zmniejszyć toksyczny efekt związany z tym typem tyrozynemii. Brak informacji o specyficznym leczeniu przedawkowania.

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na mechanizm działania nitizynon powoduje podwyższenie stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów, którzy go przyjmują. W konsekwencji u pacjentów ze wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptanurią często występują powiązane ze wzrostem stężenia tyrozyny działania niepożądane ze strony oczu, takie jak zapalenie spojówek, mętnienie rogówki, zapalenie rogówki, fotofobia i ból oczu. U pacjentów ze wrodzoną tyrozynemią typu 1 działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Nieczęsto może występować egzfoliatywny zapalny stan skóry.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli

Poniższy wykaz działań niepożądanych, przedstawiony w tabeli 4 według klas narządów i układów według klasyfikacji MedDRA oraz kategorii częstości występowania, oparty jest na danych uzyskanych podczas badań klinicznych u pacjentów ze wrodzoną tyrozynemią typu 1 i alkaptanurią oraz w okresie posprzedażowym u pacjentów ze wrodzoną tyrozynemią typu 1.

Według częstości występowania działania niepożądane sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (dane nie pozwalają na oszacowanie częstości).

W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się ich nasilenia.

Tabela 4

1 Częstotliwość ustalona w badaniu klinicznym u pacjentów z alkaptonurią.

2 Podwyższenie poziomu tyrozyny związane jest z niepożądanymi reakcjami ze strony narządów wzroku. Pacjenci z alkaptonurią powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Leczenie nitizinonem prowadzi do podwyższenia poziomu tyrozyny.

Podwyższenie poziomu tyrozyny wiąże się z niepożądanymi reakcjami ze strony narządów wzroku, takimi jak mętnienie rogówki i uszkodzenia hiperkeratotyczne u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptonurią. Ograniczenie spożycia produktów zawierających tyrozynę i fenyloalaninę prawdopodobnie osłabi toksyczny wpływ tyrozynemii tego typu poprzez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych wrodzonej tyrozynemii typu 1 ciężka granulocytopenia występowała rzadko (< 0,5×10⁹/l) i nie była towarzyszone rozwojem infekcji. Niepożądane reakcje ze strony układu krwi i chłonnego podczas długotrwałego leczenia nitizinonem ustępowały.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa wrodzonej tyrozynemii typu 1 opiera się głównie na informacjach dotyczących stosowania leku u dzieci, ponieważ leczenie nitizinonem należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu diagnozy wrodzonej tyrozynemii typu 1. Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych i okresu pozarejestracyjnego wskazują na brak dowodów różnic w profilu bezpieczeństwa wśród różnych podgrup pacjentów w wieku dziecięcym lub różnic w porównaniu z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 60 kapsułek w butelce z polietylenu (HDPE) zamkniętej pokrywką zabezpieczoną przed dziećmi. Jedna butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Doppel Farmaceutici S.r.l. / Doppel Farmaceutici S.r.l.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Włochy / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy.

Wniosek składający.

Almeda Pharmaceuticals AG / Almeda Pharmaceuticals AG.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Dammstrasse 19, CH-6300, Zug, Szwajcaria / Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.