Mildronat®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Mildronat® (Mildronat®)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

5 ml roztworu (1 ampułka) zawiera 500 mg meldonium dihydru;

10 ml roztworu (1 ampułka) zawiera 1000 mg meldonium dihydru;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, bezbarwny płyn.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeszkadza transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO), co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo wzrasta ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Hidrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są ponownie nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego wzrasta stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym centralnym (UNC).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica piersiowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej w CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca w wyniku CNS i odnotowano jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku sprawdzono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca I–III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zostało zakwalifikowanych do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na UNC.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi w mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Preparat wykazuje stymulujące działanie na UNC – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi w mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi w mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego działaniu zależnym od dawki, pozytywnie wpływającym na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces odzyskiwania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia rekonwalescencyjną jakość życia (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażeń, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podawaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwy efekt kumulacji meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko z krwi rozprowadza się do tkanek o wysokiej powinności sercowej. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalenie nerkowe. Po pojedynczym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg, początkowy okres półwylęgu meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres półwylęgu wynosi 15,34 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową reabsorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto oraz denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci poniżej 18. roku życia, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu wspomagającym następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność organizmu, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldronid i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldronid można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwko dławicy (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa), glikozydami nasierdziowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również łączenie z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwarytmicznymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldronid może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-adrenoblokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniorozkurczowe działające obwodowo.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldronidu u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza obserwowano poprawę składu kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldronidu w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldronid pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldronidu w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldronid skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldronidu. Z kolei stosowanie przed leczeniem meldronidem alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 0,1 mg/kg całkowicie blokuje działanie przeciwdrgawkowe meldronidu.

Przedawkowanie meldronidu może nasilać kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldronidu, może nasilać kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldronid wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldronid ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

W przypadku występowania u pacjentów zaburzeń funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia i/lub chorób nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające do oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/ płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Do wstrzykiwań dożylnych. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

• Dorośli *

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, podaje się jednorazowo lub podzielić na dwa przyjęcia. Czas leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w roku.

• Pacjenci w podeszłym wieku *

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldoniu.

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek *

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby *

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

• Dzieci *

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

*** Przedawkowanie. ***

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

5 lat.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml lub 10 ml w ampułce z bezbarwnego szkła, klasy I hydroliotycznej, z linią lub kropką złamania.

5 ampułek w blistrze (podkładce) z folii poliwinylochlorkowej.

Ampułki 5 ml – 2 lub 4 blistry (podkładki) umieszczone w pudełku z tektury.

Ampułki 10 ml – 1 lub 2 blistry (podkładki) umieszczone w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Producent odpowiedzialny za wprowadzenie serii do obrotu, w tym za kontrolę serii/testowanie.

AT „Grindex”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Wnioskodawca.

AT „Grindex”.

Adres siedziby wnioskodawcy.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.