Mildronate®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO MILDROnATE® (MILDRONATE®)

Composizione:

principio attivo: meldonium;

5 ml di soluzione (1 fiala) contengono meldonio diidrato 500 mg;

10 ml di soluzione (1 fiala) contengono meldonio diidrato 1000 mg;

eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un forte detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno cellulare viene ottimizzato; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Quando la concentrazione di mildronato diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia della mildronato sia l'aumento della tolleranza cellulare al carico (con il variare della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La mildronato, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la mildronato, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (compresa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari; un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In un numero relativamente elevato di studi clinici è stata analizzata la funzione della mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico dovuto alla MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e di Tomsk è stata verificata l'efficacia della mildronato nello scompenso cardiaco di classe funzionale I–III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con mildronato, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso cardiaco di classe funzionale II, sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti tradizionali per lo scompenso cardiaco.

Effetto sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stato dimostrato l'effetto antipossico della mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che la mildronato è efficace nel trattamento combinato delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinandone la reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi chirurgici sul cervello, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La mildronato esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'iniezione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5 ± 3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di dosi di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo della mildronato nel plasma sanguigno.

Distribuzione

La mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti dal flusso ematico con alta affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo condotti su animali sperimentali è stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'espulsione della mildronato e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita iniziale di eliminazione della mildronato è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimildronato) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronato, della GBB e della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di mildronato a dosi superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della mildronato nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca).

Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a ridurre le alterazioni cardiache indotte dall'azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l'uso precedente al trattamento con meldonio di un alfa2-bloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso del meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

In caso di alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato e/o patologie renali in anamnesi, durante il trattamento con il medicinale occorre adottare cautela (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nell'ambito del trattamento dell'infarto miocardico acuto e della cardiopatia ischemica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Per via endovenosa. L'uso del medicamento non richiede una preparazione speciale prima dell'infusione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicamento nella prima metà della giornata.

Adulti

Il dosaggio è di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa, somministrati in un'unica dose o suddivisi in due somministrazioni. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma farmaceutica per uso orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicamento viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicamento è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza secondo MedDRA: frequenti (≥ 1/100 a < 1/10), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità.

5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml o 10 ml in fiala di vetro incolore, classe I idrolitica, con linea o punto di rottura.

5 fiale in una confezione blister (placca) in pellicola di policloruro di vinile.

Fiale da 5 ml – 2 o 4 confezioni blister (placche) inserite in un astuccio di cartone.

Fiale da 10 ml – 1 o 2 confezioni blister (placche) inserite in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto, compreso il controllo del lotto/test.

AS «Grindeks».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

AS «Grindeks».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057, Lettonia.