Metotreksat Ebewe

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Metotreksat Ebewe METHOTREXAT "EBEWE"

SkÅ ad:

substancja czynna: metotreksat;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg metotreksatu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobiÄ kukurydzianÄ ; celulozÄ mikrokrysztaÅ czynÄ ; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; stearynian magnezu.

PostaÄ leku. Tabletki.

GÅ wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne:

Metotreksat „Ebewe” 2,5 mg: tabletki o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, spÅ askie, Å wietÅ oÅ zóÅ te, dopuszczalne sÄ Å wÄ cki od Å wietÅ oÅ zóÅ tego do pomaraÅ czowego lub Å wÄ cki biaÅ wawe;

Metotreksat „Ebewe” 5 mg: tabletki okrÄ gÅ e, dwuwypukÅ e, Å wietÅ oÅ zóÅ te z rowkiem do Å ciecia z jednej strony, dopuszczalne sÄ Å wÄ cki od Å wietÅ oÅ zóÅ tego do pomaraÅ czowego lub Å wÄ cki biaÅ wawe;

Metotreksat „Ebewe” 10 mg: tabletki w ksztaÅ cie kapsuÅ kowatym, dwuwypukÅ e, Å wietÅ oÅ zóÅ te z rowkiem do Å ciecia z jednej strony, dopuszczalne sÄ Å wÄ cki od Å wietÅ oÅ zóÅ tego do pomaraÅ czowego lub Å wÄ cki biaÅ wawe.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Immunosupresanty, inne immunosupresanty. Kod ATC: L04A X03.

Å rodki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego.

Kod ATC: L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat – pochodna kwasu foliowego, należy do środków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Działa w fazie S cyklu komórkowego i konkurencyjnie hamuje enzym dihydrofoloreduktazę, zapobiegając w ten sposób redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, niezbędnego do syntezy DNA i replikacji komórek. Tkanki o aktywnej proliferacji, takie jak nowotwory złośliwe, szpik kostny, komórki płodowe, błona śluzowa jamy ustnej i jelita, komórki pęcherza moczowego, są zazwyczaj bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Ponieważ proliferacja tkanki nowotworowej jest szybsza niż tkanki prawidłowej, metotreksat może zaburzać jej rozwój, nie powodując nieodwracalnych uszkodzeń tkanek zdrowych.

Mechanizm działania metotreksatu w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest znany, możliwe, że wpływa on na funkcje układu odpornościowego. Wymagane są dalsze badania nad działaniem metotreksatu na układ odpornościowy w kontekście reumatoidalnego patogenezu immunologicznego.

W przypadku łuszczycy szybkość replikacji komórek nabłonkowych skóry jest znacznie wyższa niż normalnie. Różnica w szybkości proliferacji stanowi podstawę do stosowania metotreksatu w celu kontrolowania procesu łuszczycowego.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu Metotreksat Ebewe szybko jest wchłaniany. Po przyjęciu dawki 2 × 2,5 mg maksymalna stężenie metotreksatu w osoczu osiągane jest po 0,83 godziny i wynosi średnio 170 ng/ml.

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza krwi. Po rozprowadzeniu metotreksat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminatów, które mogą być przechowywane przez tygodnie i miesiące. Po stosowaniu w niskich dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu. Okres półtrwania eliminacji metotreksatu waha się od 3 do 17 godzin i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozdziału (wypotem do opłucnej, wodobrzuszem) okres półtrwania metotreksatu może być nawet do 4 razy dłuższy.

Około 10% podanej dawki jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat.

Metotreksat jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki (przez filtrację w kłębuszkach i aktywną sekrecję w kanalikach bliższych).

Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalanych z żółcią. Obserwuje się wyraźną enteroheparyczną recyrkulację metotreksatu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie metotreksatu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przeciwrzutne. Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, u których wskazane jest leczenie modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutnymi (DMARD).

Leczenie łuszczycy. Ciężkie i uogólnione postacie łuszczycy pospolitej, szczególnie typu plackowatego, u dorosłych, gdy nie skutkuje tradycyjna terapia, np. fototerapia, terapia PUVA lub stosowanie retinoidów.

Jako lek cytotoksyczny. Leczenie wspomagające ostrej białaczki limfoblastycznej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki preparatu.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV).
• Stomatyt, owrzodzenia jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Choroby wątroby związane z przewlekłym nadużywaniem alkoholu oraz istotne zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 85,5 µmol/l).
• Niewydolność wątroby.
• Zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyraźna anemia).
• Niedobór odporności.
• Nadużywanie alkoholu.
• W przeszłości występujące zaburzenia krwi.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Szczepienie żywymi szczepionkami w trakcie leczenia metotreksatem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Alkohol, leki hepatotoksyczne i hematorytoksyczne

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych. Należy unikać spożycia alkoholu podczas leczenia metotreksatem. U pacjentów leczonych metotreksatem, którzy przyjmują inne leki hepatotoksyczne i hematorytoksyczne (np. leflunomid, metamizol), należy zachować szczególną ostrożność. Stosowanie dodatkowych leków hematorytoksycznych zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich hematorytoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilić działanie hematorytoksyczne metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami, np. acytretynem lub etretynatem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

Podczas terapii skojarzonej metotreksatem i leflunomidem częstotliwość występowania pancytopenii i efektów hepatotoksycznych wzrasta.

Antybiotyki doustne

Antybiotyki do stosowania doustnego (w szczególności tetracykliny, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki nie wchłaniane) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub zahamowanie metabolizmu bakteryjnego.

Antybiotyki

Takie antybiotyki jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyn w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi i nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. moczopędne pętlowe) oraz pirazole (fenylobutazon) mogą spowalniać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi i nasilenia toksyczności hematologicznej. Ryzyko efektów toksycznych wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu w małych dawkach i NSAID lub salicylanów. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu NSAID i metotreksatu w ciągu 24 godzin po podaniu leku, gdy poziom metotreksatu we krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększenie toksyczności leku.

Badania na zwierzętach wykazały, że NSAID, w tym kwas salicylowy, powodują obniżenie sekrecji kanalikowej metotreksatu i tym samym nasilają jego efekty toksyczne. Jednak podczas badań klinicznych, w których NSAID i kwas salicylowy stosowano jako leki wspomagające w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Wymienione leki można kontynuować stosowanie w ramach kompleksowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów równolegle z metotreksatem, ale wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID i metotreksatu, ponieważ przy ich jednoczesnym stosowaniu zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak nagłe ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, a nawet pojedyncze przypadki śmiertelne.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny

Przy leczeniu wspomagającym lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych.

Leki powodujące niedobór folianów

Przy leczeniu wspomagającym lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetoprymem/sulfametoksazolem) toksyczność metotreksatu może się nasilać. Szczególna ostrożność jest również wymagana przy leczeniu pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie. Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie leków zawierających kwas foliowy lub witaminy może zaburzyć działanie metotreksatu.

Inne leki przeciwrzutne

Przy skojarzonym stosowaniu z innymi lekami przeciwrzutnymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatioprzyminą, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj nie nasila się.

Sulfasalazyna

Chociaż przy skojarzonym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może się nasilać w wyniku zahamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych), jednak podczas kilku badań klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

Inhibitory pompy protonowej

Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol lub pantoprazol) możliwa jest ich wzajemna interakcja. Omeprazol może obniżać klirens nerkowy metotreksatu, a pantoprazol może hamować wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, co w jednym przypadku wiązało się z wystąpieniem mięśniobólów i drżenia.

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a flukloksacyliną (wówczas zmniejsza się pole pod krzywą farmakokinetyczną dla metotreksatu), lekami przeciwpadaczkowymi (obniża się stężenie metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłuża się okres półtrwania 5-fluorouracylu). Po zastosowaniu metotreksatu razem z oksacyliną i omeprazolem w pojedynczych przypadkach obserwowano znaczny wzrost stężenia metotreksatu w surowicy krwi. Zgłaszano interakcję między leflunomidem a metotreksatem (z rozwojem marskości wątroby, infekcjami mięśniowo-szkieletowymi i obniżeniem liczby płytek krwi). Należy ostrożnie stosować metotreksat w kombinacji z immunomodylatorami podczas przeprowadzania zabiegów ortopedycznych, gdy podatność na infekcje wzrasta. Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie poprzez spowolnienie metabolizmu merkaptopuryny.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i teofiliny może zmniejszyć klirens teofiliny. Należy zapewnić regularne oznaczanie stężenia teofiliny w osoczu krwi.

Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z procesu wiązania z albuminą osocza, co prowadzi do wzrostu jego biodostępności (pośrednie zwiększenie dawki).

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na metaboliczną transformację kwasu foliowego, co prowadzi do nieprzewidywalnego silnego zahamowania funkcji szpiku kostnego, stomatytu. Aby zmniejszyć intensywność takich zjawisk, konieczne jest podanie folinianu wapnia.

Kolestyramina może nasilić pozanerkowe wydalanie metotreksatu, zakłócając obieg enterohepaticzny. Przy przeprowadzaniu radioterapii w czasie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytostatykami klirens metotreksatu może się zmniejszać.

Zespoły witaminowe i doustne leki żelazne zawierające kwas foliowy mogą zmieniać reakcję organizmu na terapię metotreksatem.

Napoje zawierające kofeinę i teofylinę

Należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofylinę (kawa, chłodne napoje zawierające kofeinę, czarna herbata) podczas leczenia metotreksatem, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez interakcję metotreksatu i metyksantyny z receptorami adenozynowymi.

Cytarabina

Przypadki ciężkich zaburzeń neurologicznych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, obserwowano głównie u dzieci i nastolatków podczas leczenia metotreksatem w kombinacji z cytarabiną.

Podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem L-asparaginaza blokuje jego działanie.

W pojedynczych przypadkach kortykosteroidy powodowały uogólnione opryszczki u pacjentów z opryszczką poszczepioną lub neuropatią postherpetyczną oraz przy jednoczesnym przyjmowaniu metotreksatu.

Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć stężenie merkaptopuryny w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez spowolnienie jej metabolizmu.

W związku z tym jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.

Pirymetamina lub ko-trimoksazol stosowane w kombinacji z metotreksatem mogą powodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego zahamowania reduktazy kwasu dihydrofoliowego pod wpływem tych substancji i metotreksatu (o interakcjach między sulfonamidami a metotreksatem patrz wyżej).

Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują retinoidy, np. etretynat, oraz metotreksat, powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego zwiększonego poziomu toksyczności wątrobowej.

Cyprofloksacyna

Obniża sekrecję kanalikową; należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku razem z metotreksatem.

Amiodaron powodował powstawanie owrzodzeń skóry u pacjentów przyjmujących metotreksat w leczeniu łuszczycy.

U niektórych pacjentów z łuszczycą, którzy otrzymali leczenie metotreksatem w kombinacji z terapią PUVA, zgłaszano raka skóry.

Cholestyramina może zwiększyć wydalanie nienierkiowe metotreksatu, przerywając obieg wątrobowo-jelitowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu masy erytrocytarnej i metotreksatu z powodu zwiększenia jego toksycznego działania w wyniku długotrwałych wysokich stężeń metotreksatu w surowicy krwi.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do wzrostu/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Poziomy metotreksatu i lewetyracetamu powinny być dokładnie monitorowane u pacjentów otrzymujących wspomagające leczenie oboma tymi lekami.

Zahamowanie szpiku kostnego i obniżenie poziomu folianów zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia toksyczności.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanych onkologów, dermatologów lub reumatologów, posiadających doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych oraz zapoznanych z możliwymi ryzykami związanymi z zastosowaniem metotreksatu.

Metotreksat należy przyjmować raz w tygodniu. W receptie należy wskazać dzień przyjęcia. Pacjenta należy poinformować o konieczności przestrzegania dawkowania — 1 raz w tygodniu.

Toxyczność

Podczas terapii metotreksatem konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego i działań niepożądanych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach oraz zalecanych środkach ostrożności.

Jednak przyjmowanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie z zahamowaniem szpiku kostnego.

Przestanie przyjmowania metotreksatu nie zawsze prowadzi do pełnej regresji działań niepożądanych.

Koniecznym warunkiem leczenia metotreksatem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

U pacjentów z patologicznym gromadzeniem płynu w przestrzeniach ciała („trzeci obszar”), takim jak wylew brzuszny lub wylew opłucnowy, okres półtrwania metotreksatu we krwi jest dłuższy i może prowadzić do wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności.

Jeśli to możliwe, gromadzenie się płynu należy usunąć za pomocą punkcji przed rozpoczęciem terapii metotreksatem.

Krew i układ chłonny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

Pierwszymi objawami tych zagrożonych życiem powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne osłabienie, krwawienie z nosa oraz krwawienie do skóry.

Podczas leczenia chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko ciężkiego zahamowania szpiku.

W szczególności u starszych pacjentów podczas długotrwałego stosowania obserwowano anemię makroblastyczną.

Metotreksatu nie należy stosować w przypadku wystąpienia wrzodów żołądka lub dwunastnicy lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po terapii lekami nasilającymi działanie mielotoksyczne oraz po napromieniowaniu, w tym szpiku kostnego, rezerwa szpiku kostnego jest zmniejszona. W takiej sytuacji terapia metotreksatem może prowadzić do zwiększonej wrażliwości szpiku kostnego i zahamowania jego funkcji hematopoezy. W przypadku długotrwałej terapii z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest wykonanie biopsji szpiku kostnego.

W połączeniu z radioterapią metotreksat może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Podczas radioterapii w okresie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości.

Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny, który może objawiać się m.in. zaburzeniami zachowania, lokalnymi objawami czuciowo-ruchowymi (w tym tymczasową ślepotą) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna nie została ustalona.

Ciężkie, niepożądane reakcje neurologiczne, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody udaru, obserwowano głównie u dzieci i młodzieży otrzymujących metotreksat w połączeniu z cytarabiną.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i metotreksatu. Opisywano poważne powikłania, w tym przypadki śmiertelne, takie jak ciężkie i nieprzewidywalne zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, szczególnie po podaniu wysokich dawek metotreksatu.

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie starannie należy monitorować poziom enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (np. leflunomidem).

Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby oraz przewlekłe, potencjalnie śmiertelne uszkodzenie wątroby (fibroza, marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwowano trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Zazwyczaj są one przejściowe i bezobjawowe i nie są wczesnymi objawami dalszej choroby wątroby.

Przewlekła toksyczność zazwyczaj pojawia się po długotrwałym stosowaniu (zazwyczaj po dwóch latach lub dłużej) i po przyjęciu całkowitej skumulowanej dawki nie mniejszej niż 1,5 g. Badania przeprowadzone u pacjentów z łuszczycą wykazały korelację między hepatotoksycznością a całkowitą skumulowaną dawką, co powoduje, że toksyczność zwiększa się w wyniku nadużywania alkoholu, otyłości, cukrzycy i wieku starszym. Biopsja wątroby wykonana po długotrwałym leczeniu metotreksatem często wykazuje zmiany histologiczne. Opisywano również przypadki fibrozy i marskości wątroby.

Stosowanie metotreksatu może powodować reaktywację zapalenia wątroby typu B lub nasilenie zapalenia wątroby typu C, które w niektórych przypadkach były śmiertelne. Opisywano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B już po zakończeniu terapii metotreksatem. Dlatego pacjentom z przebytym zapaleniem wątroby typu B lub C należy przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne, aby określić celowość terapii metotreksatem.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (np. opryszczką półpaszczyca, gruźlicą) z powodu ich możliwego aktywowania.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach może rozwinąć się marskość wątroby bez wcześniejszego wzrostu poziomu transaminaz.

Funkcja nerek

Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać ze wzrostem niektórych parametrów laboratoryjnych (poziom kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych.

Stan, który prowadzi do odwodnienia, taki jak wymioty, biegunka, stomatyt, może zwiększyć toksyczność ze względu na podwyższony poziom substancji czynnej. W takich przypadkach należy przeprowadzić leczenie wspomagające, a leczenie metotreksatem należy wstrzymać do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego stomatytu lub biegunki, hematemesis, wypróżnień czarnego koloru lub domieszek krwi w stolcu, terapię należy wstrzymać, ponieważ może dojść do zapalenia jelita krwotocznego i przypadków śmiertelnych w wyniku przebicia jelita.

Układ nerwowy

Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów, którzy otrzymywali powtarzane leczenie metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem folinianu wapnia bez wcześniejszej radioterapii czaszki. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów przyjmujących metotreksat doustnie.

Funkcja płuc

Podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji płuc konieczna jest szczególna ostrożność.

Powikłania płucne, wylew opłucnowy, alweolity, zapalenie płuc z takimi objawami jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, ogólne niedowagodzenie, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia oraz stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie niebezpieczne i możliwe śmiertelne uszkodzenie. Biopsje płuc wykazały różne wyniki (np. obrzęk międzyzawiłkowy, infiltraty monocytarne lub granulomę z martwicą). W przypadku podejrzenia tych powikłań leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić dokładne badanie, aby wykluczyć infekcje, nowotwory itp. Choroby płuc wywołane metotreksatem mogą pojawiać się ostrych w dowolnym czasie podczas terapii; nie zawsze są one całkowicie odwracalne i obserwowano je przy dawce 7,5 mg/tydzień.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe zapalenie śródmiąższowe płuc, często związane z eozynofilią krwi, i opisywano przypadki śmiertelne. Objawy zwykle obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel), ból w klatce piersiowej i gorączkę; należy je monitorować u pacjentów podczas każdej kolejnej wizyty u lekarza.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i doradzić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia trwałego kaszlu lub duszności.

Ponadto, podczas przyjmowania metotreksatu opisywano krwawienie do pęcherzyków płucnych w przypadku wskazań reumatologicznych i pokrewnych. To zjawisko może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki szybkich badań w przypadku podejrzenia krwawienia do pęcherzyków płucnych w celu potwierdzenia rozpoznania.

Infekcje oportunistyczne, w tym Pneumocystis carinii, mogą występować podczas przyjmowania metotreksatu i mogą być śmiertelne. Jeśli u pacjenta występują objawy płucne, należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Opisywano rozwój ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka (zespół Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Fotosensybilizacja

U niektórych pacjentów stosujących metotreksat obserwowano fotosensybilizację, która objawiała się reakcją podobną do oparzenia słonecznego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieni UV, jeśli nie ma wskazań medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przed słońcem, aby zapobiec oddziaływaniu intensywnego światła słonecznego.

Dermatyt i oparzenia słoneczne spowodowane promieniowaniem mogą się powtarzać podczas stosowania metotreksatu (tzw. reakcje pamięci).

Uszkodzenia łuszczycowe mogą nasilać się pod wpływem promieniowania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu.

Układ odpornościowy

Leki przeciwnowotworowe mogą zwiększać ryzyko infekcji po szczepieniach szczepionkami żywymi. Leki przeciwnowotworowe mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (metod testów immunologicznych stosowanych do zbierania danych o reakcjach odpornościowych). Szczepienia przeprowadzane podczas leczenia metotreksatem mogą być nieskuteczne. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia metotreksatem pacjentów z postępującymi infekcjami. Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołami niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto metotreksat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z infekcjami wywołanymi ospą wietrzycą i opryszczką półpaszczyca.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami metotreksat, podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, może wywołać zespół lizy nowotworu. Przeprowadzenie odpowiedniego leczenia wspomagającego może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć nasilenie tych powikłań.

U pacjentów przyjmujących metotreksat w niskich dawkach może rozwijać się złośliwe przerosty chłoniaków; w takich przypadkach leczenie metotreksatem należy przerwać. W przypadku braku samoistnej regresji chłoniaka należy rozpocząć terapię lekami cytotoksycznymi.

Dodatki kwasu folinowego

Niedobór kwasu folinowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu.

Przyjmowanie kwasu folinowego lub kwasu folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie, wzrost aktywności enzymów wątrobowych).

Przed przyjęciem leków zawierających kwas folinowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób powyżej 50 roku życia.

Metotreksat należy przepisywać z dużą ostrożnością (jeśli jest to absolutnie konieczne) pacjentom z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu).

Plodność i funkcja rozrodcza

Plodność

Opisywano, że metotreksat może negatywnie wpływać na funkcję rozrodczą, powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie. Dlatego lekarz powinien poinformować pacjentów w wieku rozrodczym o wszystkich możliwych ryzykach związanych z przyjmowaniem leku.

Teratogenność – ryzyko toksyczności rozrodczej

Metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie u ludzi. Dlatego lekarz powinien poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronieniach i wadach wrodzonych. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy potwierdzić brak ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem.

Zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnego i potencjalnie nieodwracalnego zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Zalecane badania i środki ostrożności

Stan pacjentów przyjmujących metotreksat należy dokładnie monitorować w celu szybkiego wykrycia działań toksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed kontynuacją terapii po przerwie należy wykonać morfologię krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych ((ALP, AST, ALP)), bilirubiny, albuminy surowicy krwi i wskaźników funkcji nerek, a także rentgenologiczne badanie klatki piersiowej. W przypadku wskazań klinicznych należy przepisać badania w celu wykluczenia gruźlicy i zapalenia wątroby (A, B, C).

W zależności od dawki lub zastosowanego protokołu terapii należy przeprowadzać regularne badania poziomu metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu. Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej pozwala znacznie zmniejszyć toksyczność i potencjalną śmiertelność podczas leczenia metotreksatem. Pacjenci z wylewem opłucnowym, wylewem otrzewnowym, obturacją przewodu pokarmowego, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię cisplatyną, odwodnieniem, obniżonym pH moczu lub pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek mają zwiększone ryzyko zwiększenia lub powolnego obniżania poziomów metotreksatu. Stan tych pacjentów należy dokładnie monitorować.

U niektórych pacjentów może również występować opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ możliwe jest jego zwiększenie, co może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności.

Podczas terapii (przez pierwsze 6 miesięcy – co najmniej raz na miesiąc, później – co najmniej raz na 3 miesiące) należy przeprowadzać następujące badania:

Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej.

Badanie krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi (codziennie lub co tydzień).

Nawet przy stosowaniu w zwykłych dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle spowodować zahamowanie układu krwiotwórczego. W przypadku istotnego spadku liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i przepisać leczenie wspomagające objawowe. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach i objawach świadczących o rozwoju infekcji. W przypadku terapii wspomagającej lekami hematotoksycznymi (np. leflunomidem) należy dokładnie monitorować liczbę leukocytów i płytek krwi we krwi.

Badania funkcji wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na wykrycie oznak uszkodzenia wątroby. Leczenie metotreksatem nie należy rozpoczynać ani należy je wstrzymać w przypadku jakichkolwiek odchyleń wyników badań funkcji wątroby lub biopsji wątroby.

Zazwyczaj wskaźniki normalizują się w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie może być kontynuowane na decyzję lekarza.

Badania funkcji wątroby. Należy przeprowadzić dodatkowe badania, aby określić, czy można za pomocą badań wątrobowych z serii biochemicznych analiz krwi lub poprzez oznaczenie poziomu propeptydu kolagenu typu III wykryć hepatotoksyczność z wystarczającą dokładnością. Takie badanie pozwoli na różnicowanie pacjentów bez żadnych czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności takich, którzy nadużywali alkoholu przed rozpoczęciem leczenia; u których stwierdza się trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; którzy mają chorobę wątroby w wywiadzie lub rodzinny wywiad chorób wątroby dziedzicznych; którzy chorują na cukrzycę, otyłość; którzy mieli wcześniej kontakt z lekami hepatotoksycznymi lub substancjami chemicznymi, poddawali się długotrwałemu leczeniu metotreksatem lub otrzymali go w dawce skumulowanej 1,5 g lub więcej.

Kontrola enzymów wątrobowych w surowicy krwi.

Opisywano przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz (do 2-3 razy wyższe niż górna granica normy) u 13-20% pacjentów. Takie podwyższenie zazwyczaj nie wymaga zmiany schematu dawkowania. Jednak trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub spadek poziomu albuminy w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

W przypadku długotrwałego podwyższenia poziomów enzymów wątrobowych może być konieczne zmniejszenie dawki metotreksatu lub jego odstawienie. W każdym przypadku u pacjentów z długotrwałym zaburzeniem funkcji wątroby należy przerwać przyjmowanie metotreksatu. Badania określające aktywność enzymów nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć rozwoju uszkodzenia wątroby, które można wykryć środkami morfologicznymi, tj. nawet przy normalnych poziomach transaminaz, istniejący fibrozę można wykryć tylko na podstawie analizy histologicznej, a rzadziej istniejącą marskość wątroby. W przypadku długotrwałego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub dodatkowych przerw w cyklach terapii.

Badania funkcji nerek i badania moczu. Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie z moczem, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może występować podwyższone stężenie metotreksatu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. u starszych pacjentów). Zaleca się kontrolować poziomy kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu, aby wykryć wszelkie możliwe zaburzenia wydalania metotreksatu na wczesnym etapie. Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii wspomagającej lekami, które zmniejszają wydalanie metotreksatu, działają niekorzystnie na nerki (np. NLPZ) lub na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może również nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Zaleca się przeprowadzenie procedur alkalinizacji moczu i zwiększenia diurezy.

Jeśli występują objawy zaburzeń funkcji nerek (np. wyraźne niepożądane efekty poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy określić klirens kreatyniny. Jeśli poziomy kreatyniny wzrastają, dawkę należy zmniejszyć. Przy poziomach kreatyniny surowicy powyżej 2 mg/dl nie należy prowadzić terapii metotreksatem. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (np. u starszych pacjentów) należy często przeprowadzać badania kliniczne. Dotyczy to szczególnie przyjmowania dodatkowych leków, które negatywnie wpływają na eliminację metotreksatu, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą prowadzić do zaburzeń krwiotworzenia.

W przypadku istnienia takich czynników ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek, w tym lekkie zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie jest zalecane.

Ważne jest sprawdzenie potencjalnie podwyższonych poziomów substancji czynnej w ciągu 48 godzin po przyjęciu leku, w przeciwnym razie może wystąpić nieodwracalne toksyczne działanie metotreksatu.

Badania układu oddechowego. Możliwy jest rozwój ostrego lub przewlekłego zapalenia śródmiąższowego płuc, które często towarzyszy eozynofilia we krwi, opisywano również przypadki śmiertelne. Do typowych objawów, które należy sprawdzać podczas każdej kontroli, należą duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) i podwyższenie temperatury ciała. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i ostrzec o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u nich trwałego kaszlu lub duszności. U pacjentów z objawami uszkodzenia płuc należy przerwać stosowanie metotreksatu i przeprowadzić dokładne badanie (w tym badanie fluoroskopowe) w celu wykluczenia możliwości infekcji. W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej metotreksatem należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami bez przywracania terapii metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczenia metotreksatem. Zapalenie płuc może wystąpić na tle jakichkolwiek dawek.

Ostre lub przewlekłe zapalenie śródmiąższowe płuc, które często towarzyszy eozynofilia i wylewowi opłucnowemu, może wystąpić na każdym etapie terapii, w tym przy przyjmowaniu niskich dawek. Taki stan nie zawsze jest całkowicie odwracalny. Opisywano również przypadki śmiertelne. Pacjenci powinni być w pełni poinformowani o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i powinni natychmiast zgłaszać się do lekarza w przypadku trwałego kaszlu lub trudności w oddychaniu.

Ponadto opisywano krwawienie do pęcherzyków płucnych przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych. To krwawienie może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwawienia do pęcherzyków płucnych należy przeprowadzić szybkie badanie w celu potwierdzenia rozpoznania.

Potencjalnie śmiertelne infekcje oportunistyczne, w szczególności zapalenie płuc Pneumocystis-carinii, mogą występować na tle leczenia metotreksatem. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc Pneumocystis-carinii.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. Szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia pacjentów z nieaktywnymi przewlekłymi infekcjami (takimi jak opryszczka półpaszczyca, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) z powodu ich możliwego aktywowania. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Biopsja wątroby

Korzyść z przeprowadzenia biopsji wątroby w celu kontroli hepatotoksyczności w wskazaniach reumatologicznych i dermatologicznych nie jest potwierdzona.

Przy długotrwałym leczeniu metotreksatem najcięższych form łuszczycy, w tym zapalenia stawów łuszczycowego, należy przeprowadzić biopsję wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności. Jest to konieczne, ponieważ fibroza lub marskość wątroby występuje nawet wtedy, gdy wyniki badań funkcji wątroby są w normie. Te zmiany można często wykryć tylko podczas biopsji.

Pacjenci bez czynników ryzyka. Według obecnej wiedzy medycznej nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby do osiągnięcia dawki skumulowanej 1,0-1,5 g.

Pacjenci z czynnikami ryzyka. Czynniki ryzyka obejmują przede wszystkim: nadużywanie alkoholu w wywiadzie; trwałe zwiększenie liczby enzymów wątrobowych; hepatopatię w wywiadzie, w tym przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C; dziedziczną hepatopatię w wywiadzie rodzinnym oraz po drugiej linii (z możliwie niższą znaczącością): cukrzycę; otyłość; leczenie lekami hepatotoksycznymi lub chemioterapeutykami.

Biopsja wątroby

Ponieważ niewielki odsetek pacjentów kończy leczenie z różnych powodów w ciągu 2-4 miesięcy, pierwszą biopsję można przeprowadzić po pierwszej fazie. Biopsję należy przeprowadzić, gdy przewidziane jest długotrwałe leczenie. Powtarzane biopsje wątroby zaleca się po osiągnięciu dawki skumulowanej 1,0-1,5 g.

Nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby w następujących przypadkach: u starszych pacjentów; u pacjentów z chorobami ostrymi; u pacjentów, u których przeciwwskazane jest przeprowadzenie biopsji wątroby (takich jak zaburzenia czynności serca, zmiany parametrów krzepnięcia krwi); u pacjentów z krótkim przewidywanym okresem życia.

Jeśli wynik biopsji wątroby wskazuje tylko nieznaczne zmiany (I, II, IIIa według skali Rowina), terapię metotreksatem można kontynuować przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjentów. Przyjmowanie metotreksatu należy przerwać pacjentom, u których stwierdza się podwyższone wskaźniki badań wątrobowych, którzy odmawiają biopsji wątroby lub u których dane biopsji wątroby potwierdzają umiarkowane lub ciężkie zmiany (IIIb lub IV według skali Rowina).

Przy umiarkowanej fibrozie lub marskości wątroby przyjmowanie metotreksatu należy przerwać; przy łagodnej formie fibrozy zaleca się przeprowadzenie powtórnej biopsji za 6 miesięcy. Mniej poważne wyniki przed rozpoczęciem terapii, a mianowicie zmiana zawartości kwasów tłuszczowych lub nieznaczne zapalenie wrot bramki wątroby, są stosunkowo częste. Pomimo że te nieznaczne zmiany zazwyczaj nie są przeciwwskazaniem do rozpoczęcia terapii metotreksatem lub jej przerwania, lek należy stosować z ostrożnością.

Opisywano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów onkologicznych, a ich wystąpienie nie może być wykluczone u pacjentów leczonych z powodów nieonkologicznych.

Biegunka i wrzodziejący stomatyt mogą być objawami działania toksycznego i wymagają przerwania leczenia ze względu na ryzyko rozwoju zapalenia jelita krwotocznego i przypadków śmiertelnych w wyniku przebicia jelita.

Preparaty witaminowe i inne produkty zawierające kwas folinowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Stosowanie u dzieci poniżej 3 roku życia nie jest zalecane ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.

Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest nawrót dermatytu wywołanego napromieniowaniem i oparzeń słonecznych (remisja działań niepożądanych). Podczas napromieniowania UV przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu mogą nasilać się objawy łuszczycy.

W przypadku ostrego białaczki limfoblastycznej metotreksat może powodować ból w okolicy nadbrzusza z lewej strony (zapalenie torebki śledziony spowodowane rozpadem komórek białaczkowych).

Tabletki Metotreksat „Ebewe” zawierają laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością podczas leczenia pacjentów z zahamowaniem szpiku kostnego, zaburzeniami funkcji nerek, wrzodem żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wrzodziejącym stomatytem, biegunką, złym stanem ogólnym, a także podczas leczenia małych dzieci i osób starszych.

W przypadku wylewu opłucnowego lub wylewu otrzewnowego należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapii metotreksatem nie należy przepisywać.

Stan, który prowadzi do odwodnienia organizmu, taki jak wymioty, biegunka, stomatyt, może zwiększyć toksyczność metotreksatu ze względu na podwyższony poziom leku w organizmie. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie metotreksatu do ustąpienia objawów.

Z szczególną ostrożnością należy przyjmować metotreksat u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i zaburzeniami funkcji płuc.

Opisywano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby na tle terapii z zastosowaniem metotreksatu bez wcześniejszego zwiększenia aktywności transaminaz.

Ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka (zespół Lyella), opisywano nawet po jednorazowym lub długotrwałym przyjmowaniu metotreksatu.

Terapię ochronną folinianem wapnia (terapię ratunkową) należy przeprowadzać po terapii metotreksatem, rozpoczynając od dawki 100 mg/m² powierzchni ciała. W zależności od dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji należy podawać różne dawki folinianu wapnia w celu ochrony normalnych komórek przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Odpowiednią terapię ratunkową folinianem wapnia należy rozpocząć w ciągu 42-48 godzin po podaniu metotreksatu. Dlatego stężenie metotreksatu należy kontrolować po 24, 48 i 72 godzinach i kontynuować kontrolę w razie potrzeby w celu określenia czasu trwania terapii ratunkowej folinianem wapnia.

A przy leczeniu łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego należy kontrolować stężenie metotreksatu w ciągu dwóch pierwszych tygodni – raz w tygodniu, w ciągu następnego miesiąca – co dwa tygodnie, następnie – w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu.

Stosowanie u pacjentów starszych

Podczas leczenia pacjentów starszych konieczna jest szczególna ostrożność. Należy regularnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów starszych nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów starszych (w wieku powyżej 55 lat) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. dla leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu

Opisywano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu (PML) u pacjentów stosujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne skutki. Należy to wziąć pod uwagę podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po każdym przerwaniu antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację w zakresie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie ma danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu małych dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) na organizm ojca. Dane są niewystarczające do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po oddziaływaniu wyższych dawek na organizm ojca.

Jako środek ostrożności, aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia lub przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w I trymestrze ciąży. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, opisywano śmierć płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwoju twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest potężnym teratogenem dla człowieka. W przypadku oddziaływania w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko samoistnych poronień, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

• Samoistne poronienia zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień), w porównaniu do 22,5% u pacjentek, które stosowały inne leki.
• Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg na tydzień) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg na tydzień w okresie ciąży, ale oczekuje się wyższego poziomu samoistnych poronień i wad wrodzonych.

Po przerwaniu stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem opisywano normalne ciąże.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki i może powodować toksyczny wpływ na niemowlęta karmione piersią, metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Jeśli stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii.

Funkcja rozrodcza

Ponieważ metotreksat jest substancją genotoksyczną, wszystkim kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii.

Mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Metotreksat negatywnie wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może prowadzić do zaburzeń płodności. Opisywano, że metotreksat może wywołać oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę u ludzi podczas i przez pewien czas po leczeniu. W większości przypadków te objawy były odwracalne po zakończeniu terapii.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Metotreksat wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych maszyn. Podczas leczenia metotreksatem mogą występować takie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego jak zmęczenie, zamieszanie świadomości, senność; zdolność prowadzenia pojazdów i maszyn może być zaburzona w pojedynczych przypadkach. Te zaburzenia objawiają się w większym stopniu w połączeniu z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Metotreksat Ebewe powinno odbywać się pod nadzorem lekarza onkologa, dermatologa lub reumatologa, a także terapeuty. Lekarz powinien mieć doświadczenie w leczeniu metotreksatanem i znać ryzyka związane z taką terapią. Choroby reumatoidalne i choroby skórne

Ważne ostrzeżenia dotyczące dawkowania metotreksatanu:

W leczeniu chorób reumatoidalnych lub chorób skórnych metotreksatan należy stosować tylko raz w tygodniu. Nieprawidłowe dawkowanie może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych lub nawet do skutku śmiertelnego.

Lekarstwo należy przyjmować 1 raz w tygodniu.

Lekarz wystawiający receptę powinien wskazać na niej dzień przyjmowania leku. Pacjentów należy poinformować, że metotreksatan należy stosować tylko raz w tygodniu. Zaleca się ustalenie stałego dnia tygodnia jako dnia podawania metotreksatanu.

Metotreksat Ebewe należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Dawki w reumatoidalnym zapaleniu stawów i w łuszczycy

Łuszczycy. Zalecana dawka początkowa dla dorosłych wynosi 7,5 mg 1 raz w tygodniu; alternatywnie zaplanowaną dawkę tygodniową można podzielić na trzy dawki i przyjąć w ciągu 24 godzin (w odstępach 12-godzinnych).

Reumatoidalne zapalenie stawów. Dawka początkowa dla dorosłych wynosi 7,5 mg 1 raz w tygodniu doustnie. Zazwyczaj efekt terapeutyczny osiąga się w ciągu 6 tygodni, z dalszym poprawianiem się stanu pacjenta w ciągu kolejnych 12 tygodni lub dłużej. W przypadku braku efektu terapeutycznego i braku oznak toksyczności po 6–8 tygodniach leczenia, dawkę tygodniową leku można stopniowo zwiększać o 2,5 mg. Dawkę doustną można podzielić na trzy przyjęcia z 12-godzinnymi odstępami raz w tygodniu. Tygodniowe doustne przyjmowanie leku składa się zazwyczaj z 2–3 dawek podzielonych, przyjmowanych w odstępach około 12 godzin, a w pozostałe dni tygodnia następuje przerwa w przyjmowaniu leku (na przykład metotreksatan przyjmuje się rano w poniedziałek, wieczorem w poniedziałek, rano we wtorek, a następnie przerwa w przyjmowaniu metotreksatanu do następnego tygodnia).

Dawkę tygodniową można również przyjąć jednorazowo na czczo. Jedzenie należy spożywać po przyjęciu leku.

Zwykła optymalna dawka mieści się w zakresie od 7,5 do 15 mg i nie powinna przekraczać 20 mg na tydzień. Podawanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień wiąże się ze znacznym wzrostem wpływu toksycznego, szczególnie z zahamowaniem funkcji szpiku kostnego. W przypadku nieskuteczności dawki doustnej należy przejść na stosowanie parenteralne. Metotreksatan podaje się domięśniowo lub podskórnie. Tę drogę podania zaleca się pacjentom, u których występuje niewystarczająca absorpcja doustnej formy metotreksatanu lub u których występuje słaba tolerancja doustnej formy.

Zalecane jest dodatkowe uzupełnianie kwasu foliowego w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu, z wyłączeniem dnia podania metotreksatanu.

Zazwyczaj efekt terapeutyczny pojawia się po 4–8 tygodniach terapii.

W przypadku braku efektu terapeutycznego po 8 tygodniach leczenia przy maksymalnej dawce, należy przerwać przyjmowanie metotreksatanu. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego dawkę utrzymującą leku należy zmniejszyć do najniższego możliwego poziomu. Optymalna długość leczenia metotreksatanem nie została jeszcze ustalona, jednak wstępne dane wskazują na utrzymanie początkowego efektu przez co najmniej 2 lata przy stosowaniu dawek utrzymujących. Po zakończeniu leczenia lekiem objawy choroby mogą powrócić po 3–6 tygodniach.

Jako lek cytotoksyczny.

Metotreksatan można stosować doustnie w dawkach do 30 mg/m²; wyższe dawki należy podawać parenteralnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Metotreksat Ebewe należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Dawki należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Metotreksat Ebewe należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli jest to absolutnie konieczne) u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksatu nie wolno stosować przy stężeniu bilirubiny > 85,5 µmol/l.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym

Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Ponadto należy dokładnie obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności.

Pacjenci z obecnością trzeciego przestrzeni cieczy w organizmie (wysięk opłucnowy, wodobrzusze):

U pacjentów z obecnością trzeciej przestrzeni cieczy w organizmie okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, co może wymagać zmniejszenia dawki lub w niektórych przypadkach przerwania podawania metotreksatu.

Sposób stosowania:

Doustnie.

Tabletki należy połykać nie żując, popijając odpowiednią ilością płynu (wodą, a nie produktami mlecznymi).

Lekarz decyduje o całkowitym czasie trwania leczenia.

Dzieci.

Preparat można stosować dzieciom z ostrym białaczką limfoblastyczną (jako terapię wspierającą). Nie zaleca się stosowania dzieciom poniżej 3. roku życia, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa preparatu w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Doświadczenia pozarejestracyjne wskazują, że przypadki przedawkowania metotreksatu odnotowano zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym lub domięśniowym.

Zgłaszano przypadki przedawkowania w wyniku przypadkowego podania w ciągu jednego dnia dawki tygodniowej metotreksatu, czasem zakończone śmiercią. Najczęstsze objawy są głównie związane z supresją układu krwiotwórczego. Objawy obejmują leukopenię, trombocytopenię, anemię, pancytopenię, neutropenię, zahamowanie szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, stomatytę, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, nudności, wymioty, powstawanie owrzodzeń oraz krwawienia w przewodzie pokarmowym. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie występowały.

Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną. Zgłaszano również przypadki przedawkowania, czasem zakończone śmiercią, w wyniku błędnego doustnego przyjmowania metotreksatu codziennie zamiast raz w tygodniu. Objawy obserwowane w takich przypadkach dotyczyły głównie reakcji hematologicznych lub przewodu pokarmowego.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Konkretnym antydotum metotreksatu jest folynian wapnia. Neutralizuje on toksyczne działania metotreksatu.

W przypadku przypadkowego przedawkowania folynian wapnia należy podać dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub przekraczającej dawkę metotreksatu nie później niż w ciągu 1 godziny od podania metotreksatu. Następnie należy podać kilka dawek folynianu wapnia, aż do chwili, gdy stężenie metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 10–7 mol. W przypadku spadku liczby leukocytów po przyjmowaniu niskich dawek metotreksatu, np. 6–12 mg, należy jak najszybciej rozpocząć terapię folynianem wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie wielokrotnie podawać preparat (minimum 4 razy) w takich samych dawkach w odstępach 3–6 godzin. W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczna nawadnianie organizmu oraz alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zwykły hemodializ i dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Efektywny klirens metotreksatu umożliwia intensywne przerywane hemodializy z użyciem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, postaciami poliartrosy dziecięcego zapalenia stawów idiopatycznego, zapaleniem stawów psoriacyjnym lub łuszczycą podawanie kwasu foliowego lub folinianu może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy ze strony przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie poziomu witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u dorosłych powyżej 50. roku życia.

Niepożądane działania.

Częstość i nasilenie niepożądanych działań zależy od dawki, sposobu podania oraz długości trwania leczenia lekiem Metotreksat Ebewe. Ponieważ ciężkie niepożądane działania mogą wystąpić nawet przy niskiej dawce i na każdym etapie terapii, wymagana jest staranna kontrola ze strony lekarza.

Większość niepożądanych działań jest odwracalna, jeśli są one wykryte we wczesnym stadium. Jednakże w bardzo rzadkich przypadkach niektóre z ciężkich niepożądanych działań wymienionych poniżej mogą prowadzić do nagłej śmierci.

W przypadku wystąpienia niepożądanych działań należy zmniejszyć dawkę, a jeśli to konieczne, w zależności od nasilenia i intensywności, lub przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz dział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem jest wznowione, należy kontynuować je z ostrożnością, pod warunkiem starannego ocenienia konieczności terapii oraz zwiększonej czujności wobec możliwego nawrotu działania toksycznego.

Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej są zazwyczaj dawko-limitującymi skutkami toksycznymi. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i długości stosowania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatu, leukopenia i trombocytopenia pojawiają się 5–13 dni po podaniu metotreksatu. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z niezaburzonymi mechanizmami wydalania.

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania to: trombocytopenia, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, anoreksja, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i niedowagę.

Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi objawami klinicznymi toksyczności.

Przy ocenie niepożądanych skutków ich częstość określa się następująco:

Bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥1/100, <1/10; rzadko: ≥1/1000, <1/100; pojedyncze: ≥1/10000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000; częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Często: odrzędziec; rzadko: infekcje oportunistyczne, które mogą mieć śmiertelny skutek; pojedyncze: sepsa (w tym śmiertelne przypadki); bardzo rzadko: zapalenie wątroby spowodowane wirusem opryszczki, kryptokokkoza, grzybica histoplazmoza, infekcje cytomegalowirusowe (w tym zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki, nokardioza, zapalenie płuc spowodowane przez pneumocystis jirovecii *; częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, nasilenie zapalenia wątroby typu C.

Dobroczynne, złośliwe i niemieszczące się w kategorii nowotwory (w tym cysty i polipy)

Rzadko: złośliwy chłoniak*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego*

Bardzo często: trombocytopenia, leukopenia; często: anemia, pancytopenia, supresja szpiku kostnego, agranulocytoza; pojedyncze: anemia megaloblastyczna; bardzo rzadko: anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chłoniakowatość (częściowo odwracalna) i zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne).

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, immunosupresja; bardzo rzadko: hipogamaglobulinemia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Rzadko: cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresja; pojedyncze: wahania nastroju, czasem bezsenność, przemijające zaburzenia percepcji.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy; często: senność, parestezje; rzadko: hemipareza, dezorientacja; pojedyncze: porażenie, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, leukoencefalopatia; bardzo rzadko: osłabienie mięśni i ból kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostry zapalenie opon mózgowych (paraliż, wymioty), zespół uszkodzenia nerwów czaszkowych; częstość nieznana: neurotoksyczność, arachnoidyt, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zaburzenia oka

Często: zapalenie spojówek; pojedyncze: zaburzenia widzenia (częściowo ciężkie), ciężki zator żyły siatkówki; bardzo rzadko: obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna produkcja łez, światłowstręt, przemijające ślepoty, utrata wzroku.

Zaburzenia serca

Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia z wylewem, tamponada osierdzia.

Zaburzenia układu naczyniowego

Rzadko: zapalenie naczyń, alergicze zapalenie naczyń; pojedyncze: hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zator tętniczy, zator tętnicy mózgu, zapalenie żył z zatorami, zator żył głębokich, zator żyły siatkówki).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i osierdzia*

Bardzo często: kaszel; często: powikłania płucne spowodowane przez zapalenie międzybłoniowe/ zapalenie płuc, które mogą mieć śmiertelny skutek (niezależnie od dawki lub długości leczenia metotreksatem); rzadko: włóknienie płuc, wylew do opłucnej; pojedyncze: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zator płucny; bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje podobne do astmy z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc; częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienia z nosa, krwawienie do pęcherzyków płucnych.

Zaburzenia przewodu pokarmowego*

Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu); rzadko: owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie trzustki; pojedyncze: enteropatia, zapalenie dziąseł, melena; bardzo rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego; częstość nieznana: nieinfekcyjny zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, zapalenie języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego*

Bardzo często: wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST), fosfatazy zasadowej i bilirubiny; rzadko: toksyczność wątroby, zmiany tłuszczowe wątroby, przewlekłe włóknienie wątroby i marskość wątroby, obniżenie albumin w surowicy; pojedyncze: ostre zapalenie wątroby; bardzo rzadko: ostry martwiczy zapalenie wątroby, ostre schorzenie wątroby, niewydolność wątroby (patrz również informacja dotycząca biopsji wątroby w dziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej*

Bardzo często: wypadanie włosów; często: wysypka, zaczerwienienie, świąd, owrzodzenia skóry; rzadko: ciężkie objawy toksyczne: wysypka opryszczkowa, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka (zespołu Lyella)*, pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzy, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, zaburzenia gojenia ran, reakcje nadwrażliwości na światło; pojedyncze: trądzik, plamki posocznicze, siniaki, wielopostaciowa czerwona tężczówka, zaczerwienienie skóry, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza; bardzo rzadko: furunkulosis, telangioktazja, ostre zapalenie skórnych okółków paznokciowych; częstość nieznana: reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zapalenie skóry, zapalenie gruczołów potowych.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: ból stawów, ból mięśni i osteoporoza; pojedyncze: złamania związane z obciążeniem; częstość nieznana: martwica kości, martwica żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych*

Bardzo często: obniżenie klirensu kreatyniny; rzadko: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem (z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, dyzuria, oliguria, anuria; pojedyncze: hiperurykemia, podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia; bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy

Rzadko: wady wrodzone u płodu; pojedyncze: poronienie; bardzo rzadko: śmierć płodu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: owrzodzenia i zapalenie pochwy; pojedyncze: przemijające oligospermia; bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, bezpłodność*, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, utrata libido, impotencja, wydzielanie z pochwy, ginekomastia; częstość nieznana: zaburzenia erekcji.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu podania

Bardzo często: osłabienie, niedowaga; rzadko: gorączka*; bardzo rzadko: dreszcze.

*Informacje o ciężkich niepożądanych działaniach patrz w dziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano ciężkie, postępujące osłabienie funkcji szpiku kostnego, agranulocytozę, anemię aplastyczną. Chłoniakowatość, zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia i neutropenia. Pierwszymi objawami poważnych, zagrażających życiu powikłań mogą być: podwyższenie temperatury, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne zmęczenie, krwawienia z nosa i krwawienia do skóry. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie metotreksatu w przypadku istotnego spadku liczby czerwonych krwinek.

Inne niepożądane działania: zawroty głowy, drgawki, leukopatia, patologiczne zmiany w testach czynności płuc, powikłania płucne spowodowane przez zapalenie międzybłoniowe, zapalenie płuc i przypadki śmiertelne (objawy mogą obejmować: złe samopoczucie, trudności oddechowe, przechodzące w duszność w spoczynku, ból w klatce piersiowej), przewlekłe obturacyjne choroby płuc, krwawienie z przewodu pokarmowego, podwyższenie bilirubiny, AST, ALT, fosfatazy zasadowej, krwiomocz, ciężkie toksyczne reakcje ze strony skóry, zaburzenia gojenia ran.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 2,5 mg: 10 tabletek w blisterze; 5 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki 5 mg: 10 tabletek w blisterze; 2 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki 10 mg: 10 tabletek w blisterze; 1 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG/EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

lub:

Salutas Pharma GmbH.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

lub:

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Germany.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.