Metotrexato "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METOTREXATO "EBEWE" METHOTREXAT "EBEWE"

Composizione:

Principio attivo: metotrexato;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg di metotrexato;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Metotrexato «Ebewe» 2,5 mg: compresse rotonde piatte con bordi smussati, di colore giallo chiaro, sono ammesse inclusioni da giallo a arancione o inclusioni biancastre;

Metotrexato «Ebewe» 5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo chiaro con un solco di divisione su un lato, sono ammesse inclusioni da giallo a arancione o inclusioni biancastre;

Metotrexato «Ebewe» 10 mg: compresse biconvesse a forma di capsula di colore giallo chiaro con un solco di divisione su un lato, sono ammesse inclusioni da giallo a arancione o inclusioni biancastre.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori, altri immunosoppressori. Codice ATC: L04A X03.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC: L01B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Metotrexato è un derivato dell'acido folico appartenente alla classe degli agenti citotossici antifolati. Agisce durante la fase S del ciclo cellulare e inibisce in modo competitivo l'enzima diidrofolato reduttasi, impedendo così la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, necessario per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare. I tessuti con elevata proliferazione, come i tumori maligni, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, nonché le cellule della vescica urinaria, sono generalmente più sensibili al metotrexato. Poiché la proliferazione dei tessuti maligni è più rapida rispetto a quella dei tessuti sani, il metotrexato può interferire con lo sviluppo di questi ultimi senza causare danni irreversibili ai tessuti normali.

Il meccanismo d'azione del metotrexato nell'artrite reumatoide non è completamente noto; probabilmente agisce influenzando le funzioni immunitarie. Sono necessari ulteriori studi sull'azione del metotrexato sul sistema immunitario in relazione all'immunopatogenesi reumatoide.

Nel caso del psoriasi, la velocità di replicazione delle cellule epiteliali cutanee è significativamente più elevata rispetto alla norma. Questa differenza nella velocità di proliferazione giustifica l'uso del metotrexato per il controllo del processo psoriasico.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, Metotrexato "Ebewe" viene rapidamente assorbito. Dopo l'assunzione di una dose di 2 × 2,5 mg, la concentrazione massima plasmatica di metotrexato viene raggiunta in media dopo 0,83 ore e corrisponde a circa 170 ng/ml.

Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine plasmatiche. Dopo la distribuzione, il farmaco si accumula principalmente nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che possono permanere per settimane o mesi. Quando somministrato a basse dosi, una quantità minima di metotrexato penetra nel liquido cerebrospinale. Il periodo terminale di emivita di eliminazione del metotrexato varia da 3 a 17 ore, con un valore medio di 6-7 ore. In pazienti con una terza camera di distribuzione (es. versamento pleurico, ascite), l'emivita di eliminazione del metotrexato può essere fino a 4 volte maggiore.

Circa il 10% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato. Il principale metabolita del metotrexato è il 7-idrossimetotrexato.

Il metotrexato viene principalmente escreto in forma invariata attraverso i reni (mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nei tubuli prossimali).

Circa il 5-20% del metotrexato e l'1-5% del 7-idrossimetotrexato vengono eliminati con la bile. È presente una marcata ricircolazione enterogastrica del metotrexato.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del metotrexato avviene in modo significativamente più lento. Non è noto se un'alterazione della funzionalità epatica influisca sull'eliminazione del metotrexato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia antireumatica. Artrite reumatoide in forma attiva in pazienti adulti per i quali è indicato il trattamento con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Trattamento del psoriasi. Forme gravi ed estese di psoriasi vulgaris, specialmente di tipo a placche, in pazienti adulti in cui la terapia tradizionale, ad esempio fototerapia, terapia PUVA e retinoidi, si è dimostrata inefficace.

Come agente citostatico. Terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metotrexato o ad altri componenti del medicinale.
• Infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o HIV).
• Stomatite, ulcere della cavità orale o del tratto gastrointestinale.
• Malattie epatiche associate all'abuso cronico di alcol e gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina > 85,5 µmol/l).
• Insufficienza epatica.
• Alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min).
• Alterazioni ematiche preesistenti (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Immunodeficienza.
• Abuso di alcol.
• Anamnesi di alterazioni ematiche.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Alcol, farmaci epatotossici ed ematotossici

Il rischio di effetti epatotossici del metotrexato aumenta con l'assunzione regolare di alcol o con l'uso concomitante di altri farmaci epatotossici. È necessario evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con metotrexato. È richiesta particolare cautela nei pazienti in trattamento con metotrexato che assumono altri farmaci epato- ed ematotossici (ad esempio leflunomide, metamizolo). L'uso concomitante di ulteriori agenti ematotossici aumenta la probabilità di gravi reazioni avverse ematotossiche al metotrexato. L'assunzione contemporanea di metamizolo e metotrexato può potenziare l'effetto ematotossico del metotrexato, specialmente in pazienti anziani. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di questi farmaci.

La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, ad esempio acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità.

Nella terapia combinata con metotrexato e leflunomide, la frequenza di pancitopenia ed effetti epatotossici aumenta.

Antibiotici orali

Gli antibiotici per somministrazione orale (in particolare tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a spettro ampio non assorbiti) possono influenzare la circolazione enteropatica inibendo la flora intestinale o il metabolismo batterico.

Antibiotici

Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina in singoli casi possono ridurre il clearance renale del metotrexato, aumentandone così la concentrazione nel siero e potenziando la sua tossicità ematica e gastrointestinale.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Probenecid, acidi organici deboli (ad esempio diuretici dell'ansa) e pirazoli (fenilbutazone) possono rallentare l'eliminazione del metotrexato, aumentandone la concentrazione nel siero e potenziando la tossicità ematologica. Il rischio di effetti tossici aumenta anche con l'uso concomitante di metotrexato in basse dosi e FANS o salicilati. Si deve prestare cautela nell'assunzione di FANS e metotrexato entro 24 ore dall'assunzione del medicinale, quando il livello di metotrexato nel plasma può aumentare e causare un incremento della tossicità.

Studi sugli animali hanno mostrato che i FANS, compresa l'acido salicilico, riducono la secrezione tubulare del metotrexato e ne potenziano gli effetti tossici. Tuttavia, negli studi clinici in cui FANS e acido salicilico sono stati usati come terapia concomitante per il trattamento di pazienti con artrite reumatoide, non è stato osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tali farmaci possono continuare a essere utilizzati come parte della terapia combinata per l'artrite reumatoide insieme al metotrexato, ma solo sotto stretto controllo medico.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS e metotrexato, poiché sono stati riportati effetti avversi gravi come soppressione acuta e grave del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, e in singoli casi anche decessi.

Farmaci con effetto negativo sul midollo osseo

Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti avversi sul midollo osseo (ad esempio sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve considerare la possibilità di alterazioni ematologiche più marcate.

Farmaci che causano carenza di folati

Nella terapia concomitante con farmaci che causano carenza di folati (ad esempio sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo), l'effetto tossico del metotrexato può essere potenziato. È necessaria particolare cautela anche nei pazienti con carenza preesistente di acido folico. D'altro canto, l'assunzione concomitante di preparati contenenti acido folico o vitamine può interferire con l'effetto del metotrexato.

Altri farmaci antireumatici

Nell'uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) l'effetto tossico del metotrexato di solito non aumenta.

Sulfasalazina

Sebbene l'uso combinato con sulfasalazina possa potenziare l'effetto del metotrexato a causa dell'inibizione della sintesi di acido folico da parte della sulfasalazina (con conseguente aumento della frequenza di effetti avversi), tale interazione è stata osservata solo in singoli casi negli studi clinici.

Inibitori della pompa protonica

Nell'uso concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo o pantoprazolo) è possibile un'interazione. L'omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato, mentre il pantoprazolo può inibire l'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con un caso riportato di mialgia e tremore.

È necessario considerare l'interazione farmacocinetica tra metotrexato e flucloxacillina (con riduzione dell'area sotto la curva farmacocinetica per il metotrexato), anticonvulsivanti (riduzione della concentrazione ematica di metotrexato) e 5-fluorouracile (aumento della semivita del 5-fluorouracile). Dopo somministrazione di metotrexato insieme a oxacillina e omeprazolo, in singoli casi è stata osservata una marcata elevazione della concentrazione di metotrexato nel siero. Sono stati riportati casi di interazione tra leflunomide e metotrexato (con sviluppo di cirrosi epatica, infezioni muscolo-scheletriche e riduzione del numero di piastrine). È necessario usare con cautela il metotrexato in combinazione con immunomodulatori durante interventi ortopedici, quando la vulnerabilità alle infezioni aumenta. L'uso concomitante di mercaptopurina e metotrexato può aumentare la biodisponibilità della mercaptopurina, probabilmente per rallentamento del suo metabolismo.

L'uso concomitante di metotrexato e teofillina può ridurre il clearance della teofillina. Si deve garantire un monitoraggio regolare dei livelli di teofillina nel plasma.

Salicilati, fenilbutazone, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, derivati dell'amidopirina, sulfamidici e acido para-aminobenzoico sostituiscono il metotrexato nel legame con l'albumina plasmatica, aumentandone così la biodisponibilità (aumento indiretto della dose).

Gli anestetici a base di ossido di azoto possono potenziare l'effetto del metotrexato sul metabolismo dell'acido folico, con conseguente soppressione imprevedibile e grave della funzione del midollo osseo e stomatite. Per ridurre l'intensità di tali effetti è necessaria la somministrazione di folinato di calcio.

Cholestiramina può potenziare l'eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con la circolazione enteropatica. Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, è possibile un aumento del rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Nell'uso concomitante con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Complessi vitaminici e preparati orali di ferro contenenti acido folico possono alterare la risposta dell'organismo al trattamento con metotrexato.

Bevande contenenti caffeina e teofillina

Si deve evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite fredde contenenti caffeina, tè nero) durante il trattamento con metotrexato, poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia del metotrexato a causa dell'interazione tra metotrexato e metixantina sui recettori dell'adenosina.

Citarabina

Sono stati riportati casi di gravi disturbi neurotossici, dal mal di testa alla paralisi, fino a episodi simili a ictus, soprattutto in bambini e adolescenti in trattamento con metotrexato in combinazione con citarabina.

Durante l'uso concomitante con metotrexato, L-asparaginasi inibisce l'azione di quest'ultimo.

In singoli casi, i corticosteroidi hanno causato herpes zoster generalizzato in pazienti con herpes zoster o nevralgia post-erpetica e in concomitanza con metotrexato.

L'uso concomitante di mercaptopurina e metotrexato può aumentare la concentrazione di mercaptopurina nel plasma, probabilmente per rallentamento del suo metabolismo.

Pertanto, l'uso concomitante può richiedere un aggiustamento della dose.

Pirimetamina o co-trimoxazolo, usati in combinazione con metotrexato, possono causare pancitopenia, probabilmente per ulteriore inibizione della diidrofolato reduttasi dovuta all'effetto combinato di queste sostanze e del metotrexato (per interazioni tra sulfamidici e metotrexato, vedere sopra).

I pazienti che assumono contemporaneamente retinoidi, ad esempio etretinato, e metotrexato devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare precocemente segni di possibile aumento della tossicità epatica.

Ciprofloxacina

Riduce la secrezione tubulare; si deve prestare cautela nell'uso di questo medicinale insieme al metotrexato.

L'amiodarone ha causato formazione di ulcere cutanee in pazienti in trattamento con metotrexato per psoriasi.

In alcuni pazienti con psoriasi trattati con metotrexato in combinazione con terapia PUVA, è stato riportato cancro della pelle.

La colestiramina può aumentare l'eliminazione extrarenale del metotrexato, interrompendo la circolazione epatointestinale.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di massa eritrocitaria e metotrexato a causa dell'aumento del suo effetto tossico dovuto a concentrazioni ematiche elevate e prolungate di metotrexato.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotrexato riduce il clearance del metotrexato, portando a un aumento o prolungamento della concentrazione di questo farmaco nel sangue a livelli potenzialmente tossici. I livelli di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con questi due farmaci.

Sono state osservate soppressione del midollo osseo e riduzione dei livelli di folati con l'uso concomitante di triamterene e metotrexato.

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l'escrezione del metotrexato, con conseguente potenziale aumento della tossicità.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di medici oncologi, dermatologi o reumatologi qualificati, esperti nell'uso di agenti chemioterapici e informati sui possibili rischi derivanti dall'uso del metotrexato.

Il metotrexato deve essere assunto una volta alla settimana. La ricetta deve indicare il giorno specifico di assunzione. Il paziente deve essere informato dell'importanza di seguire rigorosamente l'assunzione del farmaco una volta alla settimana.

Tossicità

Durante la terapia con metotrexato è necessario un attento monitoraggio dei pazienti al fine di rilevare tempestivamente segni di possibili effetti tossici ed effetti indesiderati. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente sui possibili complicanze e sulle misure precauzionali raccomandate.

Tuttavia, l'assunzione di dosi superiori a 20 mg/settimana può essere associata a un aumento significativo della tossicità, in particolare della soppressione del midollo osseo.

L'interruzione dell'assunzione di metotrexato non porta sempre alla completa regressione degli effetti indesiderati.

Una condizione obbligatoria per il trattamento con metotrexato è la determinazione dei livelli di metotrexato nel siero ematico.

Nei pazienti con accumulo patologico di liquidi nelle cavità corporee («terzo spazio»), come ascite ed effusioni pleuriche, il tempo di dimezzamento del metotrexato nel plasma sanguigno è più lungo e può portare a tossicità inaspettata.

Ove possibile, l'accumulo di liquidi deve essere rimosso mediante puntura prima dell'inizio della terapia con metotrexato.

Sangue e sistema linfatico

Il metotrexato può inibire l'ematopoiesi, causando anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia.

I primi segni di queste complicanze potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, grave affaticamento, epistassi ed emorragie cutanee.

Nel trattamento di malattie neoplastiche, la terapia con metotrexato deve essere proseguita solo se il beneficio atteso supera il rischio di grave mielosoppressione.

In particolare, con l'uso prolungato in pazienti anziani è stata osservata anemia megaloblastica.

Il metotrexato non deve essere utilizzato in caso di ulcere gastriche o colite ulcerosa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo terapie con farmaci che potenziano la tossicità mielotossica, nonché dopo radioterapia, compresa quella al midollo osseo, la riserva del midollo osseo si riduce. In questo contesto, la terapia con metotrexato può portare a una maggiore sensibilità del midollo osseo e all'inibizione della sua funzione ematopoietica. Nella terapia prolungata con metotrexato è necessaria una biopsia del midollo osseo.

L'uso contemporaneo di metotrexato con radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Durante la terapia con metotrexato ad alte dosi è stato osservato un sindrome neurologico acuto transitorio, che può manifestarsi, tra l'altro, con anomalie comportamentali, sintomi sensoriali e motori localizzati (inclusa cecità temporanea) e anomalie dei riflessi. La causa esatta non è stata stabilita.

Sono stati riportati casi di gravi effetti neurologici indesiderati, dal mal di testa alla paralisi, al coma e ad episodi di ictus, soprattutto in bambini e adolescenti che assumevano metotrexato in combinazione con citarabina.

Particolare cautela è necessaria nell'assunzione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei e metotrexato. Sono stati riportati gravi effetti collaterali correlati, inclusi casi letali, come grave e imprevedibile soppressione della funzione del midollo osseo, anemia aplastica e tossicità gastrointestinale, specialmente dopo somministrazione di alte dosi di metotrexato.

Funzione epatica

Poiché il metotrexato ha un'azione tossica sul fegato, durante il trattamento non si devono prescrivere altri farmaci epatotossici senza una chiara necessità. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente il consumo di alcol. È particolarmente importante monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (ad esempio leflunomide).

Il metotrexato può causare epatite acuta e tossicità epatica cronica potenzialmente letale (fibrosi, cirrosi), ma di solito solo dopo un uso prolungato. Spesso si osserva un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici. Tali aumenti sono generalmente transitori e asintomatici e non sono necessariamente premonitori di malattie epatiche successive.

La tossicità cronica si manifesta di solito dopo un periodo prolungato di trattamento (di norma dopo due anni o più) e dopo un dosaggio cumulativo totale non inferiore a 1,5 g. Studi su pazienti con psoriasi hanno dimostrato una correlazione tra epatotossicità e dose cumulativa totale, con un aumento della tossicità dovuto all'abuso di alcol, obesità, diabete ed età avanzata. Biopsie epatiche eseguite dopo un trattamento prolungato con metotrexato mostrano spesso alterazioni istologiche. Sono stati inoltre riportati casi di fibrosi e cirrosi.

L'uso di metotrexato può causare riattivazione dell'epatite B o peggioramento dell'epatite C, in alcuni casi con esito letale. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B anche dopo l'interruzione della terapia con metotrexato. Pertanto, nei pazienti con epatite B o C pregressa è necessario effettuare esami clinici e di laboratorio per determinare l'idoneità alla terapia con metotrexato.

Particolare cautela è necessaria nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi) a causa del rischio di attivazione.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché durante il trattamento con metotrexato, in singoli casi, può svilupparsi cirrosi epatica senza aumento temporaneo dei livelli di transaminasi.

Funzione renale

A causa del ritardo nell'eliminazione del metotrexato, il trattamento di pazienti con alterata funzionalità renale deve essere effettuato con particolare cautela e a dosi ridotte (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Durante il trattamento con metotrexato, la funzione renale può peggiorare con un aumento di determinati parametri di laboratorio (livelli di creatinina, urea e acido urico nel siero), che può portare a insufficienza renale acuta con oliguria/anuria. Ciò è probabilmente dovuto alla precipitazione di metotrexato e dei suoi metaboliti nei tubuli renali.

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea e stomatite, possono aumentare la tossicità a causa di un aumento della concentrazione della sostanza attiva. In questi casi, si deve effettuare una terapia di supporto e la terapia con metotrexato deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi.

Alterazioni del tratto gastrointestinale

In caso di stomatite ulcerosa o diarrea, ematemesi, evacuazioni di colore nero o sangue nelle feci, la terapia deve essere interrotta, poiché potrebbe verificarsi enterite emorragica e casi letali dovuti a perforazione intestinale.

Sistema nervoso

La leucoencefalopatia cronica è stata osservata anche in pazienti sottoposti a trattamento ripetuto con metotrexato ad alte dosi con calcio folinato, senza radioterapia cranica precedente. Sono stati inoltre riportati casi di leucoencefalopatia in pazienti che assumevano metotrexato per via orale.

Funzione polmonare

Nel trattamento di pazienti con alterata funzionalità polmonare è necessaria particolare cautela.

Complicanze polmonari, effusione pleurica, alveolite o pneumonite con sintomi come tosse secca non produttiva, febbre, malessere generale, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia e infiltrati radiografici o polmonite non specifica, che si verificano durante il trattamento con metotrexato, possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e forse letale. Le biopsie polmonari hanno mostrato risultati vari (ad esempio, edema interstiziale, infiltrati monocellulari o granuloma necrotizzante). In caso di sospetto di tali complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuato un esame accurato per escludere infezioni, tumori, ecc. Le malattie polmonari indotte da metotrexato possono insorgere acutamente in qualsiasi momento durante la terapia; non sono sempre completamente reversibili e sono state osservate anche con dosi di 7,5 mg/settimana.

Può verificarsi pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia ematica, e sono stati riportati esiti letali. I sintomi includono generalmente dispnea, tosse (soprattutto tosse secca non produttiva), dolore toracico e febbre; questi sintomi devono essere monitorati nei pazienti a ogni visita successiva.

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea.

Inoltre, durante l'assunzione di metotrexato sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare in indicazioni reumatologiche e correlate. Questo fenomeno può essere anche associato a vasculite e altre patologie concomitanti. Si devono considerare esami diagnostici rapidi in caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare per confermare la diagnosi.

Infezioni opportuniste, inclusa la pneumocistosi, possono verificarsi durante l'assunzione di metotrexato e possono essere letali. Se un paziente presenta sintomi polmonari, si deve considerare la possibilità di pneumocistosi.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati sviluppi di reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dopo un singolo o prolungato uso di metotrexato.

Fotosensibilizzazione

In alcuni pazienti che hanno assunto metotrexato è stata osservata fotosensibilizzazione, manifestatasi come reazione simile a una scottatura solare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve evitare l'esposizione a luce solare intensa o raggi UV, salvo che per motivi medici. I pazienti devono utilizzare adeguate protezioni solari per prevenire l'esposizione a luce solare intensa.

Dermatiti e scottature solari indotte da radiazione possono ripresentarsi durante l'assunzione di metotrexato (cosiddette reazioni di memoria).

Le lesioni psoriasiche possono peggiorare sotto l'effetto delle radiazioni UV durante l'uso contemporaneo di metotrexato.

Sistema immunitario

I citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo vaccinazioni con vaccini vivi. I citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo vaccinazione antinfluenzale. Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con metotrexato possono essere inefficaci. Durante il trattamento con metotrexato non si devono effettuare vaccinazioni con vaccini vivi.

Particolare cautela è necessaria nel trattamento con metotrexato di pazienti con infezioni in corso. Il metotrexato è controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza, evidenti o confermate da test di laboratorio. Inoltre, il metotrexato deve essere usato con cautela in pazienti con infezioni da varicella o herpes zoster.

Neoplasie

In pazienti con tumori ad alta crescita, il metotrexato, come altri agenti citostatici, può causare la sindrome da lisi tumorale. L'adozione di una terapia di supporto adeguata può prevenire o ridurre la manifestazione di tali complicanze.

In pazienti che assumono metotrexato a basse dosi può svilupparsi linfoma maligno; in tali casi il trattamento con metotrexato deve essere interrotto. In assenza di regressione spontanea del linfoma, si deve iniziare una terapia con agenti citotossici.

Integrazione di acido folico

La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato.

L'assunzione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, stomatite, alopecia e aumento dell'attività degli enzimi epatici).

Prima di assumere farmaci contenenti acido folico, si raccomanda di verificare il livello di vitamina B12, poiché l'uso di folati può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente in persone oltre i 50 anni.

Il metotrexato deve essere prescritto con grande cautela (se strettamente necessario) a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (esistenti o anamnestici, specialmente dovute all'abuso di alcol).

Fertilità e funzione riproduttiva

Fertilità

È stato riportato che il metotrexato può influire negativamente sulla funzione riproduttiva, causando oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante il trattamento e per un breve periodo dopo la sua interruzione. Inoltre, il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite. Pertanto, il medico deve informare i pazienti in età fertile di tutti i possibili rischi legati all'assunzione del farmaco.

Teratogenicità – rischio di tossicità riproduttiva

Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e malformazioni congenite nell'uomo. Pertanto, il medico deve informare le donne in età fertile dell'eventuale impatto sulla funzione riproduttiva, sugli aborti e sui difetti congeniti. Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato, si deve confermare l'assenza di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento di pazienti di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Poiché il metotrexato può causare gravi e potenzialmente irreversibili alterazioni della spermatogenesi, gli uomini dovrebbero considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Raccomandazioni per esami e misure precauzionali

Lo stato dei pazienti che assumono metotrexato deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente effetti tossici.

Prima dell'inizio del trattamento con metotrexato o durante la ripresa della terapia dopo una pausa si devono eseguire analisi del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP), bilirubina, albumina sierica e parametri di funzionalità renale, nonché una radiografia del torace. Se clinicamente indicato, si devono effettuare esami per escludere tubercolosi ed epatite (A, B, C).

A seconda della dose o del protocollo terapeutico utilizzato, si devono effettuare controlli regolari dei livelli di metotrexato nel siero ematico, specialmente durante e dopo terapie ad alte dosi di metotrexato. L'aggiustamento della dose di metotrexato e la terapia protettiva consentono di ridurre significativamente la tossicità e la potenziale mortalità legata al trattamento con metotrexato. I pazienti con effusione pleurica, ascite, ostruzione del tratto gastrointestinale, terapia precedente con cisplatino, disidratazione, riduzione del pH urinario o alterata funzionalità renale hanno un rischio aumentato di aumenti o riduzione lenta dei livelli di metotrexato. Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato.

In alcuni pazienti può verificarsi anche un'eliminazione ritardata di metotrexato senza le cause sopra indicate. Entro 48 ore dall'assunzione del farmaco è importante verificare la concentrazione di metotrexato, poiché un aumento potrebbe portare a tossicità irreversibile.

Durante la terapia (nei primi 6 mesi almeno una volta al mese, successivamente almeno una volta ogni 3 mesi) si devono effettuare i seguenti esami:

Esame della cavità orale e della gola per rilevare alterazioni delle mucose.

Analisi del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine (quotidiana o settimanale).

Anche con dosi terapeutiche normali, il metotrexato può improvvisamente causare soppressione del sistema emopoietico. In caso di marcata riduzione del numero di leucociti o piastrine, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e si deve iniziare una terapia di supporto sintomatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno o sintomo di infezione. Nella terapia concomitante con farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide) è necessario monitorare attentamente il numero di leucociti e piastrine nel sangue.

Esame della funzionalità epatica. Si deve prestare particolare attenzione al rilevamento di segni di danno epatico. Il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato o deve essere sospeso in caso di qualsiasi alterazione dei test di funzionalità epatica o della biopsia epatica.

Generalmente i valori si normalizzano entro due settimane, dopo di che il trattamento può essere ripreso su decisione del medico.

Test di funzionalità epatica. È necessario effettuare esami aggiuntivi per stabilire se, mediante test epatici della serie degli esami biochimici del sangue o mediante determinazione del livello del propeptide del collagene di tipo III, sia possibile rilevare l'epatotossicità con sufficiente accuratezza. Tale analisi permetterà di differenziare i pazienti senza fattori di rischio da quelli con fattori di rischio, in particolare quelli che hanno abusato di alcol prima dell'inizio del trattamento; quelli con aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici; quelli con malattia epatica anamnestica o storia familiare di malattie epatiche ereditarie; quelli con diabete, obesità; quelli precedentemente esposti a farmaci epatotossici o sostanze chimiche; quelli sottoposti a trattamento prolungato con metotrexato o che hanno ricevuto una dose cumulativa totale di 1,5 g o più.

Controllo degli enzimi epatici nel siero ematico.

È stato riportato un aumento transitorio dei livelli di transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) nel 13-20% dei pazienti. Tale aumento generalmente non richiede modifiche alla terapia. Tuttavia, un aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione del livello di albumina nel siero ematico possono indicare una grave epatotossicità.

In caso di aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di metotrexato o la sua sospensione. In ogni caso, nei pazienti con alterazione persistente della funzionalità epatica, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta. I test per la determinazione dell'attività degli enzimi non permettono di prevedere in modo affidabile lo sviluppo di lesioni epatiche rilevabili con mezzi morfologici, cioè anche con livelli normali di transaminasi, la fibrosi può essere rilevata solo mediante analisi istologica, o più raramente la cirrosi epatica. In caso di aumento persistente dei livelli degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o di inserire pause aggiuntive nei cicli di trattamento.

Test di funzionalità renale ed esame delle urine. Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente con le urine, nei pazienti con alterata funzionalità renale può verificarsi un aumento della concentrazione di metotrexato nel sangue, con conseguenti gravi effetti indesiderati. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti con possibile alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani). Si raccomanda di controllare i livelli di creatinina, urea ed elettroliti al 2° e 3° giorno per rilevare precocemente eventuali alterazioni dell'eliminazione del metotrexato. Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con farmaci che riducono l'escrezione di metotrexato, hanno effetti nefrotossici (ad esempio FANS) o effetti ematotossici. La disidratazione può anche potenziare la tossicità del metotrexato. Si raccomanda di effettuare procedure di alcalinizzazione urinaria e aumento della diuresi.

Se sono presenti segni di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, effetti indesiderati gravi della terapia precedente con metotrexato o ostruzione delle vie urinarie), si deve determinare la clearance della creatinina. Se i livelli di creatinina aumentano, la dose deve essere ridotta. Con livelli di creatinina sierica superiori a 2 mg/dl non si deve effettuare la terapia con metotrexato. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani) si devono effettuare controlli medici frequenti. Ciò vale soprattutto per l'assunzione di farmaci aggiuntivi che influiscono negativamente sull'eliminazione del metotrexato, causano danno renale (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei) o possono portare a disturbi ematopoietici.

In presenza di tali fattori di rischio, come alterazione della funzionalità renale, compresa una lieve alterazione, non si raccomanda l'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei.

È importante verificare eventuali aumenti dei livelli della sostanza attiva entro 48 ore dall'assunzione del farmaco, altrimenti potrebbe verificarsi una tossicità irreversibile del metotrexato.

Esame del sistema respiratorio. È possibile lo sviluppo di pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia ematica, e sono stati riportati casi letali. I sintomi tipici, la cui presenza deve essere verificata a ogni visita di controllo, includono dispnea, tosse (soprattutto tosse secca non produttiva) e aumento della temperatura corporea. I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o dispnea. Nei pazienti con sintomi di coinvolgimento polmonare, l'uso di metotrexato deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame accurato (incluso esame fluoroscopico) per escludere infezioni. In caso di sospetto di malattia polmonare indotta da metotrexato, si deve iniziare un trattamento con corticosteroidi senza riprendere la terapia con metotrexato. I sintomi polmonari richiedono una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. La pneumonite può insorgere con qualsiasi dose.

Pneumonia interstiziale acuta o cronica, spesso associata ad eosinofilia e versamento pleurico, può verificarsi in qualsiasi fase della terapia, anche con basse dosi. Tale condizione non è sempre completamente reversibile. Sono stati inoltre riportati casi letali. I pazienti devono essere pienamente informati del rischio di sviluppare pneumonite e devono consultare immediatamente il medico in caso di tosse persistente o difficoltà respiratorie.

Inoltre, sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare durante l'uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e correlate. Questa emorragia può essere anche associata a vasculite e altre patologie concomitanti. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare un esame rapido per confermare la diagnosi.

Infezioni opportuniste potenzialmente letali, in particolare pneumocistosi, possono verificarsi durante il trattamento con metotrexato. Se un paziente presenta sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibilità di pneumocistosi.

Poiché il metotrexato influisce sul sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. Particolare cautela è necessaria nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa del rischio di attivazione. Durante il trattamento con metotrexato non si devono effettuare vaccinazioni con vaccini vivi.

Biopsia epatica

Il beneficio della biopsia epatica per il monitoraggio dell'epatotossicità in indicazioni reumatologiche e dermatologiche non è stato dimostrato.

Nel trattamento prolungato con metotrexato delle forme più gravi di psoriasi, compreso l'artrite psoriasica, la biopsia epatica deve essere effettuata a causa del rischio di epatotossicità. Ciò è necessario poiché la fibrosi o la cirrosi possono essere presenti anche se i risultati dei test di funzionalità epatica sono nella norma. Tali lesioni spesso possono essere rilevate solo mediante biopsia.

Pazienti senza fattori di rischio. Secondo le attuali conoscenze mediche, non è necessaria la biopsia epatica fino al raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g.

Pazienti con fattori di rischio. I fattori di rischio includono principalmente: abuso di alcol anamnestico; aumento persistente degli enzimi epatici; epatopatia anamnestica, inclusa epatite cronica B o C; epatopatia ereditaria in anamnesi familiare; e in secondo luogo (con possibile significatività inferiore): diabete; obesità; trattamento con farmaci epatotossici o chemioterapici.

Biopsia epatica

Poiché una percentuale non trascurabile di pazienti interrompe il trattamento per vari motivi entro 2-4 mesi, la prima biopsia può essere effettuata dopo la prima fase. La biopsia deve essere effettuata quando è previsto un trattamento prolungato. Biopsie epatiche ripetute sono raccomandate dopo il raggiungimento di una dose cumulativa di 1,0-1,5 g.

La biopsia epatica non è necessaria nei seguenti casi: pazienti anziani; pazienti con malattie acute; pazienti nei quali la biopsia epatica è controindicata (come alterazioni della funzione cardiaca, alterazioni dei parametri di coagulazione); pazienti con aspettativa di vita breve.

Se il risultato della biopsia epatica indica solo lievi alterazioni (I, II, IIIa secondo la scala di Roenigk), la terapia con metotrexato può essere continuata con un attento monitoraggio dello stato del paziente. L'assunzione di metotrexato deve essere interrotta nei pazienti con aumentati livelli di test epatici, nei pazienti che rifiutano la biopsia epatica o in quelli nei quali i dati della biopsia epatica confermano alterazioni moderate o gravi (IIIb o IV secondo la scala di Roenigk).

In caso di fibrosi moderata o cirrosi, l'assunzione di metotrexato deve essere interrotta; in caso di fibrosi lieve, si raccomanda una biopsia ripetuta dopo 6 mesi. Risultati meno gravi all'inizio del trattamento, come alterazioni del contenuto di acidi grassi o lieve infiammazione del dotto portale, sono relativamente comuni. Nonostante tali lievi alterazioni generalmente non siano controindicazioni all'inizio o all'interruzione della terapia con metotrexato, il farmaco deve essere usato con cautela.

Sono stati riportati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia nell'uso di metotrexato in pazienti oncologici, e il loro sviluppo non può essere escluso in pazienti trattati per indicazioni non oncologiche.

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere segni di tossicità e richiedono l'interruzione del trattamento a causa del rischio di enterite emorragica e casi letali dovuti a perforazione intestinale.

Integratori vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

L'uso in bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso del farmaco in questa categoria di pazienti.

Durante il trattamento con metotrexato è possibile la riattivazione di dermatiti indotte da radiazioni e scottature solari (remissione di effetti collaterali). Durante l'esposizione a UV con uso contemporaneo di metotrexato possono peggiorare le manifestazioni di psoriasi.

Nel caso di leucemia linfoblastica acuta, il metotrexato può causare dolore nell'area epigastrica a sinistra (infiammazione della capsula della milza dovuta alla lisi delle cellule leucemiche).

Le compresse di Metotrexato "Ebewe" contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Il metotrexato deve essere usato con grande cautela nel trattamento di pazienti con mielosoppressione, alterazioni della funzionalità renale, ulcera peptica, colite ulcerosa, stomatite ulcerosa, diarrea, cattivo stato generale, nonché nel trattamento di bambini piccoli e persone anziane.

In caso di effusione pleurica o ascite, si deve effettuare un drenaggio prima dell'inizio del trattamento con metotrexato. Se ciò non è possibile, non si deve prescrivere la terapia con metotrexato.

Condizioni che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare la tossicità del metotrexato a causa dell'aumento del livello del farmaco nell'organismo. In questi casi, si deve interrompere l'assunzione di metotrexato fino alla scomparsa dei sintomi.

Si deve assumere metotrexato con particolare cautela in caso di diabete mellito insulino-dipendente e alterazioni della funzionalità polmonare.

Sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica durante la terapia con metotrexato senza aumento precedente dell'attività delle transaminasi.

Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sono state osservate in singoli casi anche dopo un singolo o prolungato uso di metotrexato.

La terapia protettiva con calcio folinato (terapia di emergenza) deve essere effettuata dopo la terapia con metotrexato, a partire da una dose di 100 mg/m² di superficie corporea. A seconda della dose di metotrexato e della durata dell'infusione, devono essere somministrate diverse dosi di calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La terapia di emergenza adeguata con calcio folinato deve essere iniziata entro 42-48 ore dall'assunzione di metotrexato. Pertanto, la concentrazione di metotrexato deve essere controllata a 24, 48 e 72 ore e il controllo deve essere proseguito se necessario per determinare la durata del periodo di terapia di emergenza con calcio folinato.

Nel trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica, il controllo della concentrazione di metotrexato deve essere effettuato durante le prime due settimane – una volta alla settimana, durante il mese successivo – ogni due settimane, poi – a seconda del numero di leucociti e della stabilità dello stato del paziente, almeno una volta al mese.

Uso in pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti anziani è necessaria particolare cautela. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente segni di tossicità. La farmacologia clinica del metotrexato in pazienti anziani non è completamente studiata. La dose di metotrexato deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale ed epatica. La dose deve essere ridotta a causa dell'età avanzata. Per i pazienti anziani (di età superiore ai 55 anni) sono stati sviluppati protocolli parzialmente modificati, ad esempio per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) in pazienti che assumevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La LMP può avere esiti fatali. Ciò deve essere considerato nella diagnosi differenziale in pazienti con immunodeficienza nei quali si osservano peggioramento o comparsa di nuovi sintomi neurologici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione in donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. È necessario utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto e si deve escludere la gravidanza con metodi adeguati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati se clinicamente necessario (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione). Le donne in età fertile devono ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sul contenuto di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana) nel padre. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre.

Come misura precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento o per 3 mesi dopo l'interruzione dell'uso di metotrexato.

Gravidanza

L'uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato. Se una paziente dovesse comunque rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine della terapia, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Devono inoltre essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel I trimestre di gravidanza. È stata osservata un'azione teratogena del metotrexato, sono stati riportati aborti spontanei, aborti e/o anomalie congenite (ad esempio, malformazioni del cranio facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno per l'uomo. L'esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne in gravidanza che assumevano basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana), contro il 22,5% delle pazienti che assumevano altri farmaci.
• Gravi difetti congeniti si sono verificati nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto basse dosi di metotrexato (inferiori a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, contro circa il 4% dei neonati vivi le cui madri avevano assunto altri farmaci.

Dati insufficienti sono disponibili sull'uso durante la gravidanza di metotrexato a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma si prevede un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite.

Dopo l'interruzione dell'uso di metotrexato prima del concepimento sono stati riportati gravidanze normali.

Allattamento

Poiché il metotrexato viene escreto nel latte materno e può causare effetti tossici nei neonati allattati, il metotrexato è controindicato durante l'allattamento. Se l'uso del farmaco durante l'allattamento è necessario, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Funzione riproduttiva

Poiché il metotrexato è una sostanza genotossica, a tutte le donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell'inizio della terapia.

Gli uomini dovrebbero considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Il metotrexato ha effetti negativi sulla spermatogenesi e sull'ovogenesi e può portare a alterazioni della fertilità. È stato riportato che il metotrexato può provocare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea negli esseri umani durante e per un certo periodo dopo il trattamento. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi erano reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il metotrexato ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. Durante il trattamento con metotrexato possono verificarsi effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale come affaticamento, confusione mentale, sonnolenza; la capacità di guidare macchine e macchinari può essere compromessa in singoli casi. Questi disturbi si manifestano maggiormente in combinazione con l'alcol.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con Metotrexato "Ebewe" deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo, dermatologo o reumatologo, nonché di un medico internista. Il medico deve avere esperienza nel trattamento con metotrexato e deve conoscere i rischi associati a questa terapia. Malattie reumatologiche e dermatologiche

Avvertenze importanti riguardo al dosaggio del metotrexato:

Per il trattamento delle malattie reumatologiche o delle malattie della pelle, il metotrexato deve essere somministrato una sola volta alla settimana. Un dosaggio errato può causare effetti indesiderati gravi o addirittura il decesso.

Il farmaco deve essere assunto una volta alla settimana.

Il medico che prescrive il farmaco deve indicare chiaramente sul ricettario il giorno di assunzione. I pazienti devono essere informati che il metotrexato deve essere assunto una sola volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno di somministrazione del metotrexato.

Metotrexato "Ebewe" deve essere assunto 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

Dosi nel trattamento dell'artrite reumatoide e della psoriasi

Psoriasi. La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 7,5 mg una volta alla settimana; in alternativa, la dose settimanale pianificata può essere suddivisa in tre somministrazioni da assumere entro 24 ore (con intervallo di 12 ore).

Artrite reumatoide. La dose iniziale per gli adulti è di 7,5 mg una volta alla settimana per via orale. Generalmente, l'effetto terapeutico si manifesta entro 6 settimane, con ulteriore miglioramento dello stato del paziente nelle successive 12 settimane o più. In assenza di effetto terapeutico e in assenza di segni di tossicità dopo 6-8 settimane di trattamento, la dose settimanale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg. La dose orale può essere suddivisa in tre assunzioni con intervalli di 12 ore, una volta alla settimana. L'assunzione orale settimanale consiste generalmente in 2-3 dosi frazionate, assunte a intervalli di circa 12 ore, con sospensione del farmaco negli altri giorni della settimana (ad esempio, metotrexato assunto lunedì mattina, lunedì sera, martedì mattina, quindi sospensione fino alla settimana successiva).

La dose settimanale può anche essere assunta in un’unica somministrazione a digiuno. Il cibo può essere assunto dopo l’assunzione del farmaco.

La dose ottimale abituale si colloca tra 7,5 e 15 mg e non deve superare i 20 mg a settimana. L’uso di dosi superiori a 20 mg/settimana è associato a un significativo aumento dell’effetto tossico, in particolare con soppressione della funzione del midollo osseo. In caso di inefficacia della dose orale, si deve passare alla somministrazione parenterale. Il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Questa via di somministrazione è raccomandata per i pazienti con scarsa assorbimento della forma orale di metotrexato o con scarsa tollerabilità della forma orale.

È indicato un supplemento aggiuntivo di acido folico 5 mg due volte alla settimana, escludendo il giorno di somministrazione del metotrexato.

L’effetto terapeutico si manifesta di solito dopo 4-8 settimane di trattamento.

In assenza di effetto terapeutico dopo 8 settimane di trattamento con la dose massima, la somministrazione di metotrexato deve essere interrotta. Una volta raggiunto l’effetto terapeutico, la dose di mantenimento deve essere ridotta al livello più basso possibile. La durata ottimale del trattamento con metotrexato non è attualmente definita, ma dati preliminari indicano che l’effetto iniziale può essere mantenuto per almeno 2 anni con dosi di mantenimento. Dopo l’interruzione del trattamento, i sintomi della malattia possono ricomparire entro 3-6 settimane.

Come agente citostatico.

Il metotrexato può essere somministrato per via orale in dosi fino a 30 mg/m²; dosi superiori devono essere somministrate per via parenterale.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzione renale

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Le dosi devono essere aggiustate in base al clearance della creatinina.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Metotrexato "Ebewe" deve essere somministrato con grande cautela (solo se strettamente necessario) a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (attuali o anamnestiche, specialmente se causate da abuso di alcol). Metotrexato non deve essere utilizzato in caso di livelli di bilirubina > 85,5 µmol/l.

Trattamento di pazienti anziani

Poiché con l'età peggiorano la funzionalità epatica e renale e si riducono le riserve di folati, può essere opportuno ridurre la dose nei pazienti anziani. Inoltre, è necessario monitorare attentamente tali pazienti al fine di rilevare precocemente segni di tossicità.

Pazienti con spazio extracellulare di terzo tipo (versamento pleurico, ascite):

Poiché nei pazienti con spazio extracellulare di terzo tipo il tempo di dimezzamento del metotrexato può essere fino a 4 volte più lungo rispetto alla norma, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.

Modalità di somministrazione:

Per uso orale.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da un'adeguata quantità di liquido (acqua, non prodotti lattiero-caseari).

Il medico decide sulla durata complessiva del trattamento.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta (come terapia di mantenimento). Non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni, poiché non sono disponibili sufficienti dati sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale in tale gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

L'esperienza post-commercializzazione con metotrexato indica che casi di sovradosaggio si sono verificati sia dopo somministrazione orale che endovenosa o intramuscolare.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio dovuti all'errata somministrazione della dose settimanale di metotrexato in un singolo giorno, talvolta con esito fatale. I sintomi più comuni sono principalmente legati all'inibizione del sistema emopoietico. I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione del midollo osseo, infiammazione delle mucose, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale. In alcuni pazienti non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a setticemia, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica. Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio, talvolta con esito fatale, dovuti all'errata assunzione orale giornaliera di metotrexato anziché una volta alla settimana. I sintomi osservati in tali casi riguardavano prevalentemente reazioni ematologiche o gastrointestinali.

Trattamento in caso di sovradosaggio. L'antidoto specifico per il metotrexato è il folinato di calcio. Esso neutralizza gli effetti tossici collaterali del metotrexato.

In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dal momento dell'assunzione di metotrexato. Successivamente devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio fino a quando la concentrazione di metotrexato nel siero non scende al di sotto di 10–7 mol. In caso di riduzione dei livelli di leucociti dopo assunzione di basse dosi di metotrexato, ad esempio 6-12 mg, la terapia con folinato di calcio per via endovenosa o intramuscolare deve essere iniziata il più rapidamente possibile, seguita da somministrazioni ripetute del farmaco (almeno 4 volte) alle stesse dosi, con intervalli di 3-6 ore. In caso di sovradosaggio significativo, può essere necessaria idratazione e alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'usuale emodialisi e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un'emodialisi intensiva intermittente con dializzatori ad alta permeabilità («high-flux») consente un'efficace eliminazione del metotrexato.

Nei pazienti con artrite reumatoide, forme poliarticolari di artrite idiopatica giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, la somministrazione di acido folico o acido folinico può ridurre la tossicità del metotrexato (sintomi gastrointestinali, infiammazione della mucosa orale, perdita di capelli e aumento dei livelli degli enzimi epatici), vedere paragrafo 4.5. Prima della somministrazione di prodotti contenenti acido folico si raccomanda di monitorare il livello di vitamina B12, poiché l'acido folico può mascherare una carenza di vitamina B12, specialmente negli adulti di età superiore a 50 anni.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla durata del trattamento con il medicinale Metotrexato "Ebewe". Poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basse dosi e in qualsiasi fase della terapia, è necessario un attento monitoraggio da parte del medico.

La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni degli effetti indesiderati gravi descritti di seguito possono portare a esiti letali improvvisi.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose, se necessario, in base alla gravità e all'intensità, oppure interrompere la terapia e adottare le misure opportune (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve essere proseguito con cautela, previa valutazione accurata della necessità terapeutica e con maggiore vigilanza riguardo alla possibile ricomparsa di effetti tossici.

La mielosoppressione e l'infiammazione della mucosa sono generalmente gli effetti tossici limitanti la dose. La loro gravità dipende dalla dose, dalla via e dalla durata di somministrazione del metotrexato. L'infiammazione della mucosa si manifesta circa 3-7 giorni dopo la somministrazione del metotrexato, mentre la leucopenia e la trombocitopenia si verificano tra 5 e 13 giorni dopo. La mielosoppressione e l'infiammazione della mucosa regrediscono generalmente entro 14 giorni nei pazienti con meccanismi di eliminazione intatti.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati includono trombocitopenia, leucopenia, cefalea, capogiri, tosse, anoressia, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, riduzione del clearance della creatinina, affaticamento e malessere.

Le ulcere della mucosa orale sono generalmente i primi segni clinici di tossicità.

Nella valutazione degli effetti indesiderati, la frequenza è definita come segue:

Molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10000, <1/1000; molto raro: <1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: herpes zoster; non comune: infezioni opportunistiche, che possono avere esiti letali; raro: sepsi (inclusi esiti letali); molto raro: epatite da virus dell'herpes simplex, criptococcosi, istoplasmosi, infezioni da citomegalovirus (inclusa pneumonite), infezione generalizzata da virus dell'herpes simplex, nocardiosi, pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii *; frequenza non nota: pneumonite, riattivazione dell'epatite B, peggioramento dell'epatite C.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Non comune: linfoma maligno*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico e linfatico*

Molto comune: trombocitopenia, leucopenia; comune: anemia, pancitopenia, depressione del midollo osseo, agranulocitosi; raro: anemia megaloblastica; molto raro: anemia aplastica, eosinofilia, neutropenia, linfoadenopatia (parzialmente reversibile) e disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche fino allo shock anafilattico, immunosoppressione; molto raro: ipogammaglobulinemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: diabete mellito.

Disturbi psichici

Non comune: depressione; raro: instabilità dell'umore, occasionalmente insonnia, alterazioni transitorie della percezione.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, capogiri; comune: sonnolenza, parestesie; non comune: emiparesi, confusione mentale; raro: paralisi, disturbi del linguaggio, inclusi disartria e afasia, leucoencefalopatia; molto raro: affaticamento muscolare e dolore agli arti, alterazioni del gusto (gusto metallico), meningite asettica acuta (paralisi, vomito), sindrome da coinvolgimento del nervo cranico; frequenza non nota: neurotossicità, aracnoidite, paraplegia, stordimento, atassia, demenza, aumento della pressione del liquido cerebrospinale.

Disturbi della vista

Comune: congiuntivite; raro: disturbi visivi (in alcuni casi gravi), trombosi grave della vena della retina; molto raro: edema periorbitale, blefarite, lacrimazione, fotofobia, cecità transitoria, perdita della vista.

Disturbi cardiaci

Molto raro: pericardite, pericardite essudativa, tamponamento della cavità pericardica.

Disturbi del sistema vascolare

Non comune: vasculite, vasculite allergica; raro: ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, trombosi dei vasi cerebrali, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico*

Molto comune: tosse; comune: complicanze polmonari dovute a alveolite interstiziale/pneumopatia, che possono avere esiti letali (indipendentemente dalla dose o dalla durata del trattamento con metotrexato); non comune: fibrosi polmonare, versamento pleurico; raro: faringite, arresto respiratorio, embolia polmonare; molto raro: malattia polmonare ostruttiva interstiziale cronica, reazioni simili all'asma con tosse, dispnea e alterazioni patologiche nei test di funzionalità polmonare; frequenza non nota: dolore toracico, ipossia, epistassi, emorragia alveolare polmonare.

Disturbi del sistema gastrointestinale*

Molto comune: perdita di appetito, diarrea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato), dolore addominale, nausea, vomito, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo la somministrazione del metotrexato); non comune: ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, pancreatite; raro: enterite, gengivite, melena; molto raro: ematemesis; frequenza non nota: peritonite non infettiva, megacolon tossico, perforazione del colon, glossite.

Disturbi del sistema epatobiliare*

Molto comune: aumento dell'attività degli enzimi epatici (ALT, AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina; non comune: epatotossicità, steatosi epatica, fibrosi epatica cronica e cirrosi epatica, riduzione dell'albumina sierica; raro: epatite acuta; molto raro: necrosi epatica acuta, malattia epatica acuta, insufficienza epatica (vedere anche le informazioni sulla biopsia epatica nel paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo*

Molto comune: alopecia; comune: esantema, eritema, prurito, ulcere cutanee; non comune: manifestazioni tossiche gravi: eruzione cutanea erpetica, sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)*, orticaria, iperpigmentazione cutanea, nodulosi, erosioni dolorose del psoriasi, ritardo nella guarigione delle ferite, reazioni di fotosensibilità; raro: acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee, iperpigmentazione delle unghie, onicolisi; molto raro: furuncolosi, teleangectasie, paronichia acuta; frequenza non nota: reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), dermatite, idrosadenite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia e osteoporosi; raro: frattura da stress; frequenza non nota: osteonecrosi, osteonecrosi della mandibola (secondaria a disturbi linfoproliferativi).

Disturbi renali e delle vie urinarie*

Molto comune: riduzione del clearance della creatinina; non comune: nefropatia, insufficienza renale, cistite ulcerosa (con ematuria), alterazioni della minzione, disuria, oliguria, anuria; raro: iperuricemia, aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero, azotemia; molto raro: ematuria, proteinuria.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Non comune: malformazioni congenite nel feto; raro: aborto; molto raro: morte fetale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non comune: ulcere e infiammazioni vaginali; raro: oligospermia transitoria; molto raro: alterazioni dell'ovogenesi/spermatogenesi*, infertilità*, alterazioni del ciclo mestruale, perdita di libido, impotenza, secrezione vaginale, ginecomastia; frequenza non nota: disfunzione erettile.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: affaticamento, malessere; non comune: febbre*; molto raro: brividi.

*Per informazioni sugli effetti indesiderati gravi, vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

In casi isolati sono stati riportati gravi casi di soppressione progressiva della funzione del midollo osseo, agranulocitosi, anemia aplastica. Linfoadenopatia, disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili), eosinofilia e neutropenia. I primi segni di complicanze potenzialmente letali possono essere: aumento della temperatura corporea, dolore alla gola, ulcere della mucosa orale, sintomi simil-influenzali, forte affaticamento, epistassi e emorragie cutanee. Il metotrexato deve essere interrotto immediatamente in caso di significativa riduzione del numero di eritrociti.

Altri effetti indesiderati: vertigini, convulsioni, leucopatia, alterazioni patologiche nei test di funzionalità polmonare, complicanze polmonari dovute a alveolite interstiziale, pneumonite e casi letali (i sintomi possono includere: malessere generale, difficoltà respiratorie che progrediscono fino alla dispnea a riposo, dolore toracico), malattie polmonari ostruttive croniche, ematemesis, aumento della bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina, ematuria, gravi reazioni tossiche cutanee, ritardo nella guarigione delle ferite.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 2,5 mg: 10 compresse in blister; 5 o 10 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 5 mg: 10 compresse in blister; 2 o 5 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in blister; 1 o 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG / EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

oppure:

Salutas Pharma GmbH.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria / Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germania / Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Oppure:

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Germania / Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germania / Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.